Рассеянный склероз (РС) - хроническое воспалительно-демиелинизирующее заболевание ЦНС, признанное одной из наиболее частых причин инвалидности у лиц молодого возраста. В большинстве случаев РС проявляется повторными обострениями (атаками) с усилением признаков очагового поражения ЦНС с последующей ремиссией. Хотя связь между повторяющимися обострениями и скоростью накопления неврологического дефекта не доказана [13], неврологи и пациенты всегда стремятся к максимально быстрому купированию обострений.

Стандарты лечения обострений РС предусматривают применение кортикостероидов (КС) в качестве терапии «первой линии». КС обладают противовоспалительным, противоотечным, мембраностабилизирующим действием (в том числе на гематоэнцефалический барьер), приводящим к уменьшению инфильтрации воспалительных клеток в ЦНС [9]. Наиболее быстрое и надежное купирование обострений РС обеспечивается применением КС - метилпреднизолона или дексаметазона. Однако КС способны вызывать ряд нежелательных эффектов, таких как возбуждение, бессонница, остеопороз, синдром Кушинга, кожная гнойничковая сыпь, повышение артериального давления, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а в редких случаях - опасное для жизни желудочное кровотечение [8].

Кроме того, по нашим данным, купирование обострения РС вследствие применения КС происходит лишь примерно в 85% случаев. В 15% наблюдается рефрактерность к КС с отсутствием значимого положительного эффекта от лечения, а изредка даже ухудшение состояния, что требует проведения эскалации терапии обострения с применением плазмафереза, относящегося к терапии «второй линии», или иммуносупрессантов, которые рассматриваются обычно как терапия «третьей линии». Ввиду побочных эффектов и негарантированной эффективности при невыраженных симптомах обострения пациенты иногда (примерно в 20% случаев) отказываются от купирования обострений РС с применением КС. В единичных публикациях последних лет [10] обсуждается вопрос о том, что в некоторых случаях (например, при легком обострении, не сопровождающемся существенным изменением неврологического статуса) разумно не назначать КС с целью уменьшить вероятность возникновения побочных эффектов такого лечения.

Различные виды метаболической, сосудорасширяющей и антиоксидантной терапии многие десятилетия эмпирически применяются практическими врачами при лечении обострений РС в комплексной терапии совместно с КС или самостоятельно, однако какое-либо научное обоснование такого лечения отсутствует. Недостаточно изучена также роль нейропротективной и антиоксидантной терапии в купировании обострений РС. В Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург) традиционно при РС в большинстве случаев применяется так называемый антиоксидантный коктейль (АК), который позволяет значительно повысить общую эффективность лечения [5]. Тем не менее, несмотря на многолетний положительный опыт использования АК, недостатком его признана многокомпонентность (более 7 составляющих), снижающая в некоторых случаях переносимость такой терапии, - примерно у 33% пациентов наблюдаются те или иные побочные эффекты.

По этой причине интерес вызывает синтезированный отечественными фармакологами комплексный препарат цитофлавин, включающий в свой состав янтарную кислоту, рибоксин, рибофлавин, никотинамид. Благодаря своим компонентам, препарат воздействует на большинство звеньев цикла Кребса, тем самым улучшая энергетику клетки, оказывает антигипоксическое и антиоксидантное действие, активизирует внутриклеточный синтез белка и нуклеиновых кислот, ферментативные процессы, способствует утилизации глюкозы, синтезу и внутриклеточному накоплению АТФ и других макроэргов [1, 4].

Существующий недостаток информации послужил причиной проведения исследования, целью которого явилось изучение возможности проводить лечение обострений РС без назначения КС, а также, в случае отсутствия такой возможности, определить совместимость КС с метаболической и антиоксидантной терапией. В задачи исследования вошла также оценка эффективности и безопасности курса цитофлавина на фоне базовой терапии тренталом и витаминами группы В у больных с рецидивирующе-ремиттирующим РС в стадии обострения в сравнении с базовой терапией.

Обследованы 94 пациента с установленным диагнозом РС, проходившие лечение в Санкт-Петербургском и Московском центрах.

Критериями включения пациентов в исследование были: установленный диагноз РС согласно критериям МакДональда [цит. по 11, 12]; рецидивирующе-ремиттирующий и вторично-прогрессирующий тип течения заболевания; возраст от 18 до 55 лет; стадия обострения, длящаяся не более 21 дня; инвалидизация по шкале EDSS [7] в стадии обострения от 2 до 7 баллов; анамнестическая оценка по EDSS за 1 мес до обострения (ремиссия) от 0 до 6 баллов; пациенты в течение 2 нед до включения в исследование не должны были получать антиоксиданты и нейропротекторы (мексидол, церебролизин, кортексин, актовегин, солкосерил, альфа-липоевую кислоту и др.), в течение 4 нед не получать КС; в течение 8 нед - плазмаферез.

Пациенты были рандомизированы в 2 группы: больные группы 1 (n=53) получали цитофлавин и базисную терапию (трентал и витамины группы В); больные группы 2 (n=41) - только базисную терапию. Через 5 дней лечения на основании его результатов каждая из этих групп снова была разделена на 2 подгруппы: больные подгруппы 1А (n=22) продолжали получать цитофлавин и базисную терапию ввиду наличия отчетливого положительного эффекта от лечения; больным подгруппы 1Б (n=31) в дополнение к цитофлавину и базисной терапии ввиду отсутствия очевидного клинического эффекта были назначены КС в режиме пульс-терапии в течение 3-5 дней; больные подгруппы 2А (n=14) продолжали получать базисную терапию ввиду наличия значимого положительного эффекта; больным подгруппы 2Б (n=27) в дополнение к базисной терапии ввиду ее недостаточной эффективности назначались КС в режиме пульс-терапии в течение 3-5 дней.

Цитофлавин в подгруппах 1А и 1Б вводили внутривенно капельно по 20 мл на 400 мл 5% глюкозы 1 раз в сутки на фоне базисной терапии в течение 10 дней, затем применяли таблетированную форму препарата - по 2 таблетки 2 раза в день в течение 25 дней. Базисная терапия для пациентов всех групп включала: внутривенные капельные инфузии 5 мл трентала на 200 мл физиологического раствора 1 раз в сутки в течение 10 дней с переходом затем на таблетки трентала 400 мг по 1 таблетке 2 раза в день в течение 25 дней. Витамины группы В (пентовит) пациенты принимали по 1 таблетке 3 раза в день с 1-го по 35-й дни лечения. Метипред назначали в подгруппах 1Б и 2Б внутривенно капельно по 1000 мг на 200 мл физиологического раствора в течение 3-5 дней.

Во время курса инфузий пациенты ежедневно осматривались лечащим врачом с отметкой в индивидуальной карте всех изменений в состоянии. Если в течение первых 5 дней инфузий в состоянии больных не отмечалось улучшения, принималось решение либо о продолжении лечения, либо о добавлении КС-терапии. Во время таблетированного курса исследователь минимум 1 раз в неделю по телефону контактировал с каждым пациентом. В процессе исследования всем больным проводили: клинический и неврологический осмотры с оценкой по шкалам EDSS и FS [7] (на 1-й, 7-й и 40-й дни терапии), осмотр офтальмологом с определением остроты и полей зрения (на 1-й и 40-й дни); клинический и биохимический анализы крови (на 1-й и 40-й дни); исследование когнитивных функций (опросник когнитивных неудач, тест повторения цифр, тест MMSE) и уровня нарушения жизнедеятельности (интернациональный опросник качества жизни при РС - ИОКЖ, на 1-й и 40-й дни).

У части пациентов (n=33) на 1-й и 40-й дни лечения оценивали состояние иммунной системы: спонтанную пролиферацию лимфоцитов, пролиферацию лимфоцитов в ответ на стимуляцию фитогемагглютинином и PWM-антигеном (митогеном Лаконоса), реакцию бласттрансформации лимфоцитов в ответ на основной белок миелина (ОБМ) разных концентраций, содержание антител IgG и IgM к ОБМ. У этой же группы пациентов в сыворотке крови определяли содержание продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), реагирующих с тиобарбитуровой кислотой, базальный уровень и уровень после активации двухвалентным железом карбонильных групп белков (СО-групп), продуктов их свободнорадикальной модификации [2, 3], концентрацию малонового диальдегида и диеновых конъюгатов ненасыщенных жирных кислот по методу И.Д. Стальной и Т.Г. Гаришвили [6], активность глутатионпероксидазы по убыли НАДФН₂ в ходе кинетической реакции разложения перекиси водорода по изменению оптической плотности за 5 мин при длине волны 340 нм [14].

Статистический анализ данных выполняли с использованием стандартного пакета программ Statistica 6.0 for Windows. Критический уровень достоверности нулевой гипотезы принимали при p<0,05.

В группе больных, которым в дополнение к базисной терапии назначался цитофлавин, почти половина пациентов - 41,5% (22 человека) - не нуждались в назначении КС по сравнению с группой, получавшей только базисную терапию, в которой не нуждались в назначении КС лишь 34% (14 больных) (p<0,001).

В целом в результате лечения обострение купировалось у большинства пациентов: у 83 из 94 (88,3%) больных наблюдались частичный регресс симптомов заболевания и снижение степени тяжести по шкале EDSS. У 11 пациентов регресса симптомов, несмотря на проведенное лечение, отмечено не было. Все эти пациенты относились к подгруппе 2Б и получали базисную терапию и КС (без цитофлавина) (рис. 1).

В процессе исследования установлено, что в группе, в которой наряду с базисной и КС-терапией применялся цитофлавин, степень инвалидизации по шкале EDSS в процессе купирования обострения снижалась примерно на 0,17 балла больше по сравнению с группой, в которой цитофлавин не использовался. У пациентов подгруппы 1А, получавших в качестве терапии, купирующей обострение, цитофлавин, трентал и витамины группы В, наблюдалось снижение степени тяжести РС по EDSS в среднем на 1,09 балла; в подгруппе 2А (у получавших трентал и витамины группы В) средний балл EDSS снизился на 1,14; в подгруппе 1Б (у получавших цитофлавин, трентал, витамины группы В совместно с пульс-терапией КС) - на 0,84 балла; в подгруппе 2Б (у получавших трентал и витамины группы В совместно с пульс-терапией КС) - на 0,46 балла.

Применение базисной терапии совместно с КС имело самую низкую эффективность. Это, вероятно, обусловлено тем, что КС применялись только в случае невозможности купировать обострение базисной терапией (тренталом и витаминами группы В). Парадоксально невысокая эффективность терапии КС в данном исследовании, возможно, также обусловлена применением в нескольких случаях изначально низких доз КС (1000 мг однократно в 1-е сутки терапии).

Таким образом, применение цитофлавина повышает эффективность как негормональной, так и гормональной терапии обострений РС, вероятно, за счет антиоксидантного и метаболического эффектов. Более полное купирование обострения в случае добавления к терапии цитофлавина, возможно, обусловлено также нейропротективным действием препарата. Очевидно, применение КС целесообразно в несколько бо льших дозах, чем являющихся общепринятыми (3000-5000 мг на курс лечения).

При оценке возникновения частоты повторных обострений в ближайший период (в срок от 2 до 4 мес) после купирования основного обострения отмечено несколько большее их количество при применении базисной терапии с цитофлавином без КС (n=6) по сравнению с пациентами, получавшими совместно с базисной терапией и цитофлавином КС (n=2), что можно расценивать с позиций недостаточности противовоспалительного эффекта базисной терапии и цитофлавина без КС. Рецидив обострений при лечении цитофлавином без КС вызвал в 4 случаях из 6 необходимость применения гормонов в более поздние сроки от начала лечения, чем предписано протоколом, но в течение месячного периода. Раннее применение КС на фоне базисной терапии обострения давало более стойкий положительный эффект в отношении риска рецидива обострения в последующие 2-4 мес.

При исследовании динамики изменения биохимических и иммунологических показателей установлено, что при добавлении цитофлавина к базисной терапии среди всех, иногда разнонаправленных эффектов, наиболее значимыми, хотя и статистически недостоверными ввиду малого числа пациентов в группах, представляются снижение содержания продуктов ПОЛ, некоторое снижение уровня антител к ОБМ (табл. 1),

При анализе влияния различных схем лечения обострения РС на когнитивные функции установлено, что терапия с применением цитофлавина оказывает незначительное позитивное воздействие на результаты выполнения психологических тестов (табл. 2).

Нежелательные эффекты лечения встречались редко и относились к категории легких. Часто было затруднительно разделить побочные эффекты, обусловленные базисной терапией, включающей трентал и витамины группы В, и побочные эффекты цитофлавина. Тем не менее в 5 случаях из 15 при применении цитофлавина совместно с базисной терапией наблюдались кратковременное покраснение кожных покровов лица и шеи (4 случая); генерализованная гиперемия и мелкая сыпь кожи лица, шеи и туловища в течение 3-4 дней (1); преходящее чувство першения в горле, головокружение и общая слабость (1), что составило 33,3% от наблюдаемой подгруппы больных или 9,4% от всех пациентов.

Таким образом, применение цитофлавина в комплексе с базисной и КС-терапией в процессе купирования обострения РС вызывает более значительный регресс неврологического дефицита, что обусловлено, вероятно, нейропротективным эффектом препарата. Назначение цитофлавина усиливает эффективность базисной (трентал и витамины группы В) терапии, что уменьшает необходимость в назначении КС при купировании обострений РС с 41,5% (только базисная терапия) до 34%. Частота повторных обострений в ближайший период после купирования основного обострения без КС была выше, вероятно, вследствие недостаточности противовоспалительного эффекта базисной терапии и цитофлавина. Отсутствие положительного ответа на терапию было отмечено только в подгруппе пациентов, получавших КС без цитофлавина, что может быть обусловлено тем, что КС добавлялись к лечению наиболее тяжелых больных и лишь при неэффективности базисной терапии. Однако даже при тяжелых обострениях в группе больных, получавших цитофлавин, эффективность терапии была выше, отсутствовали пациенты без клинического эффекта лечения. Переносимость различных схем терапии была удовлетворительной.