Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.
Оценка влияния высокоэффективных препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза на прогрессирование заболевания при помощи диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии с трактографией
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2025;125(7‑2): 73‑78
Прочитано: 1152 раза
Как цитировать:
Рассеянный склероз (РС) — заболевание, характеризующееся воспалительной демиелинизацией и аксональной дегенерацией, которое в основном поражает молодых людей. В некоторых очагах демиелинизации поврежденный миелин впоследствии подвергается частичному восстановлению, в то время как другие очаги трансформируются в очаги хронической демиелинизации. В настоящее время лечение РС включает купирование обострений, замедление прогрессирования заболевания и симптоматическую терапию [1, 2]. Диффузионная тензорная визуализация (англ.: Diffusion Tensor Imaging, DTI) — метод, чувствительный к движению молекул воды in vivo, который является полезным инструментом для обнаружения патологических процессов в головном и спинном мозге у пациентов с РС. Количественные метрики DTI, такие как средняя диффузионная способность (англ.: Mean Diffusivity, MD) и фракционная анизотропия (англ.: Fractional Anisotropy, FA) широко используются в качестве индекса оценки при РС. На сегодняшний день было опубликовано более 300 статей по применению DTI при РС [3, 4].
Основным преимуществом DTI является то, что кортикоспинальный тракт может быть оценен с помощью вышеупомянутых параметров DTI (FA, MD, длина и объем волокон) и их конфигурационного анализа. В результате последовательные изображения нервных трактов могут быть использованы для оценки механизмов их восстановления или продолжающегося разрушения. Так, значительное количество исследований на основе DTI сообщило о механизмах восстановления речи при различных патологиях мозга, включая инсульт, черепно-мозговую травму и опухоли [5, 6].
Значение FA, которое является наиболее широко используемым параметром, указывает на состояние организации белого вещества, отражая степень направленности и целостности его микроструктур [7]. Значение FA может увеличиваться при повышенной организации проводящих путей (например, восстановление поврежденных нервных волокон), либо уменьшаться при дезинтеграции трактов (например, РС) [8]. MD предполагает величину диффузии воды, которая может увеличиваться при некоторых патологических состояниях, включая аксональное повреждение [9]. Напротив, количество волокон нервного тракта, которое является мерой количества вокселей, содержащихся в нем, указывает на количество нейронных волокон внутри него. Кроме того, анализ данных предоставляет информацию о целостности и конфигурации нервного тракта и может использоваться в качестве биомаркера для обозначения состояния нервного тракта [10].
Таким образом, механизмы восстановления проводящих путей могут быть определены на основе изменений параметров DTI. Несмотря на то что метод DTI является высоконадежным [11], следует учитывать некоторые его ограничения. DTI может неправильно воссоздавать нервные тракты в областях чрезмерно сложных и пересекающихся волокон, которые могут препятствовать полной реконструкции реальной волоконной архитектуры [12, 13]. Поэтому точный анализ нервных путей на DTI требует наличия опытных специалистов [14].
Цель исследования — изучить влияние высокоэффективных ПИТРС (окрелизумаб и кладрибин) на течение рассеянного склероза при помощи диффузионно-взвешенной МРТ с трактографией.
Из общего числа больных, получающих высокоэффективные ПИТРС, случайным образом были отобраны и разделены на 2 группы в зависимости от получаемой терапии (окрелизумаб или кладрибин) 23 пациента. В исследуемую группу вошло 9 мужчин и 14 женщин в возрасте от 20 до 57 лет, с продолжительностью РС от 1 до 14 лет. Диагноз высокоактивного ремиттирующего РС (ВАРС) был установлен у 17 пациентов, быстропрогрессирующего РС (БПРС) — у трех, вторично-прогрессирующего РС с активностью (ВПРС) — у трех. Пациенты были разделены на две группы в зависимости от назначенного лечения: 1-я группа состояла из 12 пациентов, принимавших кладрибин, вторая — из 11 пациентов, получавших окрелизумаб. Терапия осуществлялась в соответствии с инструкциями по применению данных препаратов. Также в группу контроля вошло 5 здоровых для определения условных норм показателей DTI.
Для оценки степени поражения пирамидного тракта и эффективности лечения всем пациентам проводилась динамическая МРТ головного мозга с трактографией: перед началом терапии (базовая) и через год после начала лечения. Анализ полученных данных DTI проводился с помощью программы DTI FiberTrak. Области интереса (ROI) для полуавтоматического построения пирамидных путей определялись симметрично справа и слева: ROI (1) — в проекции задней ножки внутренней капсулы, ROI (2) — на уровне олив с той же стороны. Автоматическое измерение количественных показателей (объем тракта (V), длина тракта в исследуемой области (L), фракционная анизотропия (FA), средний коэффициент диффузии (англ.: Apparent Diffusion Coefficient, ADC) выполнялось с помощью программного обеспечения DTI FiberTrak. Для статистической обработки данных использовался программный комплекс StatPlus Pro версии 7.6.5.0. Числовые показатели представлены как среднее арифметическое и стандартное отклонение (M±SD), а категориальные ранговые переменные — как медиана с указанием первого и третьего квартилей (Me [Q1, Q3]). В связи с небольшим объемом выборок проверка на нормальность распределения проводилась с использованием теста Шапиро—Уилка. При сравнении данных двух независимых групп применялся U-критерий Манна—Уитни, а для сопоставления показателей в двух связанных выборках — критерий Вилкоксона. Для анализа таблиц сопряженности (четырехпольных и многопольных) использовался критерий χ2.
В табл. 1 представлены демографические данные пациентов, которым проводилась динамическая DTI, согласно которым средний возраст пациентов 1 и 2 групп статистически значимо не отличался, при этом 14 пациентов были молодого, 9 — среднего возраста. Несмотря на преобладание мужчин во 2-й группе, статистически значимых различий в половом составе не выявлено. Средняя продолжительность заболевания у пациентов обеих групп существенно не отличалась, хотя в 1 группе были 3 пациента с БПРС и длительностью заболевания до 1 года, что указывает на несколько более агрессивное течение РС у пациентов 1 группы.
Таблица 1. Демографические показатели обследованных больных
| Показатель | Общая группа, n=23 | 1-я группа, n=12 | 2-я группа, n=11 |
| Возраст, лет, Min—Max, M±SD | 20—57 37,1±11,5 | 22—57 35,4±12,5 | 20—54 39±10,7 p1—2=0,524 |
| Пол, М/Ж, n/n | 9/14 | 3/9 | 6/5 χ2=2,03, p1—2=0,147 |
| Длительность заболевания, лет, Min—Max, M±SD | 1—14, 7,4±3,9 | 1—14 7,2±4,5 | 3—13 7,6±3,3 p1—2=0,737 |
| Тип течения РС, БПРС/ВАРС/ВПРС | 3/17/3 | 3/7/2 | 0/10/1 χ2=3,83, p1—2=0,148 |
| ПИТРС на предшествующем этапе | Abs-3, ИФН-13, ТФН-5, ГА-1, мS1Р-1 | Abs-3, ИФН-5, ТФН-3, ГА-1 | ИФН-8, ТФН-2, мS1Р-1 |
Примечание. p1—2 — уровень значимости различий между показателями пациентов 1 и 2 группы. Abs — отсутствие ПИТРС, ИФН — высокодозный интерферон-бета 1а или 1б, ТФН — терифлуномид, ГА — глатирамера ацетат, мS1Р — модулятор S1Р рецепторов.
До начала проведения исследования только у трех пациентов с БПРС, возраст которых от 22 до 25 лет, отсутствовала предшествующая терапия ПИТРС. 13 пациентов проходили лечение высокодозными интерферонами бета-1a и бета-1b, 5 получали терифлуномид, 1 — глатирамера ацетат, и 1 — мS1Р рецепторов в рамках клинического исследования. У 5 пациентов была зафиксирована смена терапии из-за недостаточной эффективности предыдущего ПИТРС.
За год, предшествовавший началу терапии ПИТРС второй линии (табл. 2), среднее число обострений (СЧО) составило 1,04±0,64. У 19 (82,6%) пациентов наблюдалось появление новых очагов на МРТ, а у 12 (52,2%) были обнаружены активные очаги с накоплением гадолиния. Оценка по шкале NEDA-3 составила 2,48±0,9 (Me [Q1; Q3] — 3,0 [2,0; 3,0]) балла. Анализ состояния пациентов, включенных в 1 и 2 группы, согласно критериям NEDA, изначально не выявил статистически значимых различий как в показателях активности нейровоспаления, так и в степени инвалидизации.
Таблица 2. Показатели среднего числа обострений, оценки по EDSS и критериев NEDA-3 у пациентов с РС в зависимости от проводимой терапии
| Показатель | 1 группа, n=12 | 2 группа, n=11 | ||
| До исследования | 1 год | До исследования | 1 год | |
| Среднее число обострений в течение года, случаев, M±SD | 1,25±0,62 p=0,005 pA=0,082 | 0,08±0,29 pB=0,197 | 0,82±0,6 p=0,011 | 0 |
| Оценка по EDSS, баллов, Me [Q1; Q3] | 2,25 [1,5; 3,0] p=0,138 pA=0,354 | 1,75 [1,5; 2,625] pB=0,217 | 2,0 [1,5; 5,5] p=0,109 | 2,0 [1,5; 4,0] |
| Наличие обострений в течение года, n/% | 11/91,7% p=0,005 pA=0,292 | 1/8,3% pB=0,197 | 8/72,7% p=0,011 | 0 |
| Появление новых очагов на МРТ, n/% | 10/83,3% p=0,011 pA=0,384 | 2/16,7% pB=0,445 | 9/81,8% p=0,018 | 2/18,2% |
| Нарастание оценки EDSS, n/% | 10/83,3% p=0,008 pA=0,5 | 1/8,3% pB=0,197 | 9/81,8% p=0,008 | 0 |
| NEDA-3, баллов, M±SD, Me [Q1; Q3] | 2,58±0,79 3,0 [2,75; 3,0] p=0,003 pA=0,429 | 0,33±0,89 0 [0; 0] pB=0,5 | 2,36±1,03 3,0 [2,0; 3,0] p=0,005 | 0,18±0,41 0 [0; 0] |
Примечание. p– показатель статистической значимости различий до и после 12 мес. терапии, pA — показатель статистической значимости различий 1-й и 2-й групп до начала лечения, pB — показатель статистической значимости различий 1-й и 2-й групп после 1 года терапии.
По истечении года с момента начала лечения обострение, подтвержденное клинически, было зафиксирован лишь у одной пациентки. Среднее количество очагов поражения, определяемое с помощью МРТ, составило 0,04±0,21. Новые очаги на МРТ были обнаружены у 4 (17,4%) пациентов, а наличие активных очагов наблюдалось у 3 (13%) пациентов. Оценка по шкале NEDA-3 составила 0,26±0,69 балла.
При сопоставлении результатов обследования пациентов 1 и 2 групп по критериям NEDA-3, в обеих группах было выявлено статистически значимое уменьшение признаков нейровоспаления. Степень инвалидизации, оцениваемая по шкале EDSS, статистически значимо не изменилась, однако отмечено ее снижение у 4 пациентов в 1 группе и у 3 пациентов — во 2. Следовательно, обе группы пациентов продемонстрировали сопоставимые положительные результаты после года терапии препаратами ПИТРС второй линии. В связи с этим не представляется возможным однозначно утверждать о превосходстве какого-либо одного из используемых препаратов.
В табл. 3 приведены данные DTI с трактографией пациентов 1 группы.
Таблица 3. Показатели диффузионно-тензорного исследования пирамидного тракта у пациентов 1 группы, M±SD
| Показатель | МРТ1, n=12 | МРТ2, n=12 | Контроль, n=5 |
| Объем пирамидного тракта (V), мм3 | 6925±2823 p=0,808 | 6651±1963 | 7251±1025 p1—K=0,226 p2—K=0,349 |
| Фракционная анизотропия (FA) | 0,517±0,023 p=0,796 | 0,519±0,032 | 0,524±0,007 p1—K=0,086 p2—K=0,067 |
| Измеряемый коэффициент диффузии (ADC), 10–3 мм2/с | 0,824±0,035 p=0,954 | 0,82±0,037 | 0,807±0,02 p1—K=0,111 p2—K=0,043 |
| Длина пирамидного тракта (L), мм | 122,5±15,6 p=0,37 | 124,0±10,2 | 133,5±7,1 p1—K<0,003 p2—K<0,003 |
Примечание. Здесь и в табл. 4: МРТ1 — показатели ДТИ до начала терапии, МРТ2 — показатели ДТИ через 12 мес. после начала терапии, p — показатель статистической значимости различий до и после 12 мес. терапии, p1—K — показатель статистической значимости различий между данными до начала терапии и контрольной группы, p2—K — показатель статистической значимости различий между данными спустя 12 мес. терапии и контрольной группы.
Информация о показателях пациентов 2 группы представлена в табл. 4.
Таблица 4. Показатели диффузионно-тензорного исследования пирамидного тракта у 2 группы, M±SD
| Показатель | МРТ1, n=11 | МРТ2, n=11 | Контроль, n=5 |
| Объем пирамидного тракта (V), мм3 | 7255±2084 p=0,709 | 6858±2133 | 7251±1025 p1—K=0,619 p2—K=0,048 |
| Фракционная анизотропия (FA) | 0,505±0,025 p=0,271 | 0,501±0,026 | 0,524±0,007 p1—K<0,001 p2—K<0,001 |
| Измеряемый коэффициент диффузии (ADC), 10–3 мм2/с | 0,837±0,062 p<0,001 | 0,893±0,091 | 0,807±0,02 p1—K=0,107 p2—K<0,001 |
| Длина пирамидного тракта (L), мм | 117±14,7 p=0,237 | 122±14,5 | 133,5±7,1 p1—K<0,001 p2—K=0,003 |
Проведенное исследование позволило оценить влияние высокоэффективных препаратов (кладрибина и окрелизумаба) на течение РС с использованием DTI МРТ с трактографией. Полученные данные демонстрируют различия в динамике нейродегенеративных процессов между группами пациентов, получавших разные виды терапии. У пациентов, получавших кладрибин, не было выявлено статистически значимых изменений в объеме пирамидного тракта, показателей FA и ADC после года терапии. Однако сохранялось уменьшение длины пирамидного тракта по сравнению с контрольной группой, что может указывать на уже имеющиеся структурные изменения. Отсутствие значимой отрицательной динамики и сохранение стабильности других параметров позволяют предположить, что кладрибин способствует замедлению нейродегенеративных процессов. Это согласуется с его известным механизмом действия, направленным на модуляцию иммунного ответа и снижение активности заболевания [15].
В группе окрелизумаба зафиксировано статистически значимое увеличение ADC, что может свидетельствовать о прогрессировании нейродегенерации, несмотря на контроль воспалительной активности. При этом другие параметры (FA, объем и длина тракта) остались без существенных изменений. Важно отметить, что исходные нарушения пирамидной функции у этих пациентов были более выраженными, что могло повлиять на результаты. Увеличение ADC может отражать аксональное повреждение или демиелинизацию, что требует дальнейшего изучения. W.Y. Aung и соавт. [16] показали, что увеличение ADC часто коррелирует с повреждением аксонов, что может объяснить отрицательную динамику в нашей группе окрелизумаба.
В обеих группах было зарегистрировано снижение активности заболевания по критериям NEDA-3, что подтверждает эффективность обоих препаратов в контроле воспалительного компонента РС. Однако различия в динамике параметров DTI подчеркивают важность комбинированной оценки как клинических, так и нейровизуализационных данных. Например, стабилизация по шкале EDSS при увеличении ADC у пациентов на окрелизумабе указывает на необходимость более длительного наблюдения для оценки долгосрочного влияния терапии на нейродегенерацию.
Небольшой размер выборки и короткий период наблюдения (1 год) могут ограничивать интерпретацию результатов. Отметим, что исходные различия между группами (например, более тяжелые нарушения у пациентов на окрелизумабе) могли повлиять на итоговые данные. Для подтверждения выводов требуются более масштабные и длительные исследования.
Результаты исследования подчеркивают, что кладрибин и окрелизумаб оказывают различное влияние на структурную целостность пирамидного тракта при РС. Кладрибин демонстрирует потенциал в замедлении нейродегенерации, тогда как окрелизумаб, несмотря на контроль воспаления, может быть ассоциирован с прогрессированием аксонального повреждения. Это указывает на необходимость персонифицированного подхода к выбору терапии с учетом как клинических, так и нейровизуализационных маркеров заболевания.
Таким образом, терапия обеими препаратами обеспечила снижение активности заболевания по критериям NEDA-3, что подтверждает их эффективность в подавлении воспалительного компонента РС. Однако стабилизация по шкале EDSS при увеличении ADC в группе окрелизумаба показала, что клинические шкалы могут недостаточно объективно отражать субклиническое прогрессирование нейродегенерации. В группе пациентов, получавших кладрибин отмечена стабильность параметров DTI (FA, ADC, объем тракта), что свидетельствует в пользу его способности замедлять нейродегенеративные процессы при РС. Сохранение уменьшенной длины пирамидного тракта может отражать уже имеющиеся структурные изменения, но отсутствие отрицательной динамики подтверждает нейропротективный потенциал. В группе пациентов, получавших окрелизумаб, несмотря на эффективный контроль воспаления, отмечено увеличение ADC, что может указывать на прогрессирование аксонального повреждения или демиелинизации. Это требует дальнейшего изучения, особенно у пациентов с исходно более тяжелыми нарушениями.
Полученные результаты подчеркивают важность комбинированной оценки клинических и нейровизуализационных маркеров (параметры DTI) при выборе терапии, и обосновывают необходимость индивидуального подхода к терапии, учитывающего не только клиническую активность заболевания, но и динамику микроструктурных изменений в головном мозге.
Дальнейшие исследования помогут уточнить долгосрочные эффекты этих препаратов и их роль в предотвращении инвалидизации.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Литература / References:
Подтверждение e-mail
На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.
Подтверждение e-mail
Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.
