Рассеянный склероз (РС) — хроническое демиелинизирующее аутоиммунное заболевание, которое поражает людей молодого трудоспособного возраста, и при отсутствии адекватного лечения быстро приводит к тяжелой инвалидизации [1]. Пациенты, страдающие РС, имеют более низкое качество жизни, чем люди, не имеющие этого заболевания.

Известно о существенной корреляции между ранним началом лечения РС и степенью инвалидизации пациентов [2]. Своевременное вмешательство в прогрессирование этого заболевания, предотвращение и замедление повреждения тканей головного и спинного мозга имеют решающее значение для максимального поддержания уровня жизни пациентов [3—6].

Для оценки эффективности лечения используются комбинированные критерии NEDA (отсутствие доказательств активности заболевания). Широко используемый набор критериев NEDA-3 включает в себя отсутствие клинических рецидивов, прогрессирования инвалидности и отсутствие МРТ-активности [7]. В дальнейшем набор NEDA-3 был дополнен еще одним критерием — отсутствием прогрессирования атрофии головного мозга (NEDA-4) [8]. В последнее время была предложена возможная оценка NEDA-5, включающая параметры NEDA-4 и уровень сывороточных нейрофиламентов (NF), который отражает повреждение аксонов [9, 10].

Прогрессирование РС обусловливает степень разрушения нервной ткани, одним из показателей нейродегенерации может служить наличие NF в биологических материалах пациентов [11,12]. NF — это промежуточные филаменты, являющиеся цитоскелетными белками аксонов, нейронов и синапсов. В структуру NF входят несколько субъединиц: α-интернексин, периферин, а также три цепи NF, которые различаются по своей молекулярной массе, — легкая (NFL), средняя (NFM) и тяжелая (NFH). Легкая цепь NF наряду с α-интернексином или периферином являются центральной частью NF, а потому их первостепенной задачей является формирование структуры и формы аксонов [13]. В свою очередь тяжелая цепь NF учувствует в радиальном росте и стабилизирует структуру нервных волокон [14]. При повреждении аксонов NF высвобождаются из структуры нервного отростка и попадают в кровь и цереброспинальную жидкость (ЦСЖ).

Изучение NF имеет большую актуальность, так как этот сывороточный маркер может указать на активность и прогрессирование РС, а также иметь прогностическое значение в течении заболевания [15, 16]. По данным литературы, уровень сывороточных NF коррелирует с прогрессированием заболевания по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (англ.: Expanded Disability Status Scale, EDSS) и нарастающей утратой способности к самообслуживанию, что может также послужить прогностическим признаком течения РС [17—21]. Методами для обнаружения NF в сыворотке крови являются Simoa и ELISA. Метод Simoa — это сверхчувствительный цифровой иммуноферментный анализ для количественного определения белковых биомаркеров, он считается более дорогим, но и более чувствительным по сравнению с другим высокочувствительным иммуноферментным анализом ELISA. В последних исследованиях было обнаружено, что два этих метода исследования являются эффективными для обнаружения NFL в сыворотке крови, в то время как для определения NFH более чувствительным методом является метод Simoa [22].

Также NF показывают удовлетворительную корреляцию между значениями показателя, как в ЦСЖ, так и в сыворотке крови. Именно поэтому сывороточные NF могут быть использованы в качестве доступного анализа эффективности терапии, так как в отличие от исследования ЦСЖ данный метод является более простым и удобным в использовании [23]. В настоящее время существует множество исследований, отражающих связь между концентрацией NF в сыворотке крови и эффективностью лекарственной терапии, направленной на лечение РС. Таким образом, уровень NF можно рассматривать как маркер ответа на терапию [24—28].

Также одним из направлений терапии у пациентов с РС является реабилитация, однако в литературных источниках нет достоверной информации об изменении уровня NF как показателя эффективности реабилитационных мероприятий. Поэтому в своем исследовании мы провели анализ уровня NF у пациентов до и после прохождения курса интенсивной реабилитации.

Цель исследования — оценка влияния интенсивной реабилитации на уровень NF в сыворотке крови и функциональные показатели у пациентов с РС.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 39 пациентов с РС в возрасте от 25 до 64 лет (17 мужчин, 22 женщины). Распределение по типам течения заболевания было следующим: ремиттирующий РС (РРС, n=11), вторично-прогрессирующий РС (ВПРС, n=17) и первично-прогрессирующий РС (ППРС, n=11). Из общей выборки 9 пациентов получали терапию препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС), первой линии, а 30 — ПИТРС второй линии.

Критерии включения: возраст от 18 до 65 лет включительно на момент подписания информированного согласия; достоверный диагноз РС в соответствии с критериями Мак-Дональда 2017 г.; формы течения заболевания: РРС, ВПРС, ППРС; общий балл по шкале EDSS 3,5 — 6,5 включительно; способность адекватно отвечать на вопросы анкет и опросников; отсутствие суицидальных идей и суицидального поведения в течение 6 мес. до начала исследования; информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения: обострение РС в течение 30 дней до подписания информированного согласия; другие заболевания, которые могут повлиять на оценку выраженности симптомов основного заболевании: маскировать, усиливать, изменять симптомы основного заболевания; любые острые и хронические инфекции в стадии обострения, а также другие хронические заболевания, которые на момент подписания информированного согласия, по мнению врача-исследователя, могут оказать негативное влияние на безопасность пациента при использовании исследуемой терапии; наличие признаков клинически значимой депрессии (количество баллов более 15 по шкале Бека на момент скринингового обследования); неспособность пациента, по мнению исследователя, соблюдать процедуры протокола.

Перед началом реабилитации все участники прошли комплексное обследование, включавшее оценку двигательных функций: шкала EDSS (англ.: Expanded Disability Status Scale), шкала Берга (оценка равновесия), тест 5 приседаний (5 STS), и тест 6-минутной ходьбы (6 MWT); когнитивных функций: Монреальская шкала когнитивных функций (англ.: Montreal Cognitive Assessment, MoCA), тест символьно-цифрового кодирования (англ.: Symbol Digit Modalities Test, SDMT), шкала депрессии Бека; качества жизни: опросник MSQOL-54 (физический (PH) и психический (MH) компоненты).

У пациентов провели забор венозной крови для определения уровня NF (NFL и NFH) в сыворотке крови. Концентрацию NF измеряли методом иммуноферментного анализа (ELISA, набор VIDITEST), что позволило количественно оценить биомаркеры в образцах крови.

Интенсивная реабилитация состояла из двух этапов: стационарный этап: 10-дневный курс в «КИМ» (г. Березовский) с акцентом на восстановление двигательных функций; телереабилитация: 8-дневная программа под дистанционным контролем инструктора ЛФК, включавшая упражнения для увеличения мышечной силы, занятия для развития координации, дыхательную гимнастику, мимическую гимнастику. Проводили постреабилитационную оценку функций и результатов лабораторных анализов. После завершения программы у пациентов повторно оценили двигательные и когнитивные функции с использованием тех же шкал и тестов, а также провели повторный анализ уровня NF в сыворотке крови.

Статистический анализ данных проводили с использованием программного обеспечения SPSS Statistics 21. Описание признаков, имеющих нормальное распределение, представлено в виде M±SD, где M — среднее арифметическое, SD — стандартное отклонение; для признаков с распределением, отличным от нормального, результаты представлены в виде Me [Q₁; Q₃], где Me — медиана, Q₁ и Q₃ — первый и третий квартили. Оценку распределения количественных данных проводили критерием Шапиро—Уилка. Для обработки данных в зависимости от распределения признака использовали t-критерии Стьюдента для зависимых групп или критерий Вилкоксона. Значимыми различия считали при двухстороннем уровне p<0,05.

Результаты

В ходе анализа уровня сывороточных NF до и после прохождения реабилитации 9,51 [3,20; 15,40] и 9,43 [3,10; 14,80] пг/мл было определено, что статистически значимая разница отсутствует (p=0,686).

Однако после проведения реабилитации прослеживалось улучшение показателей когнитивных функций по данным опросника Бека (10,44 и 8,36, p=0,006), MoCA-теста (26,62 и 27,36, p=0,001), теста SDMT (41,89 и 46,69, p<0,001), качества жизни MSQOL-54 (MH), результаты представлены в табл. 1.

Таблица 1. Динамика когнитивных показателей до и после реабилитации у пациентов с РС, баллы, Me [Q₁; Q₃]

Примечание. MoCA — Монреальская шкала когнитивных функций, SDMT — тест символьно-цифрового кодирования, MSQOL-54 (MH) (физический (PH) — опросник качества жизни больных РС, психический компонент.

Таблица 2. Динамика двигательных функций до и после реабилитации у пациентов с РС, баллы, M±SD

Примечание. EDSS — расширенная шкала оценки степени инвалидизации, 5STS — тест 5 приседаний, 6MWT — тест 6-минутной ходьбы.

Значимые различия также прослеживалась между первой и второй оценкой двигательных функций, а именно улучшение координаторной функции согласно шкале равновесия Берга (38,03 и 41,51, p=0,003 балла), уменьшения среднего балла EDSS по функции мозжечка (2,41 и 2,31, p=0,046), также уменьшение общего балла по шкале EDSS (4,92 и 4,73, p=0,005), а также улучшение выполнения тестов 5STS (14,66 и 13,02 балла, p=0,032) и 6MWT (266,56 и 298,76 балла, p<0,001).

После анализа полученных результатов было выявлено уменьшение общего балла по шкале EDSS, улучшение двигательной, координаторной и когнитивной функций, качества жизни, а также значимая корреляция между уровнями NF и баллом по шкале EDSS, 5STS и опросником Бека. Разделив пациентов по типам течения РС, на группы РРС и ППРС/ВПРС уровень NF уменьшился в обеих группах с 7,445 до 7,368 и с 10,094 до 9,67 пг/мл соответственно. В зависимости от того, ПИТРС какой линии получает пациент — 1-й или 2-й — уровень NF в первой группе повысился с 6,719 до 7,573, а во второй группе снизился с 10,884 до 10,066 пг/мл.

Обсуждение

Исследование показывает, что в результате проведения курса интенсивной реабилитации повышаются показатели по шкале Берга, по тестам 5STS и 6MWT, отмечается уменьшение общего балла по шкале EDSS, а также среднего балла EDSS по функции мозжечка. Эти данные свидетельствуют о улучшении двигательной активности пациентов на фоне интенсивных физических занятий. В свою очередь, увеличение данных показателей по опросникам Бека, тестам MOCA и SDMT свидетельствует об улучшении когнитивных функций у пациентов с РС. Показатели когнитивной и двигательной активности напрямую влияют на качество жизни пациентов. Это коррелирует с данными других авторов, которые утверждают, что реабилитационные мероприятия могут улучшать качество жизни пациентов. Но несмотря на улучшение этих показателей, уровень сывороточных NF до и после прохождения реабилитации не оказался статистически значимым, что указывает на отсутствие влияния непродолжительных интенсивных физических нагрузок на процессы нейродегенерации. Выявленная связь между уровнем NF в сыворотке крови и баллом по шкале EDSS, тесту 5-ти приседаний и опроснику Бека доказывает факт того, что NF могут являться эффективными маркерами тяжести и прогрессирования РС. Результаты проведенного исследования соответствуют данным литературы, которые определяют высокую корреляцию между уровнем NF и прогрессированием инвалидизации. Однако в исследованиях, оценивающих изменение уровня биомаркеров нейродегенерации на фоне лекарственной терапии, прослеживается более значимое их уменьшение при эффективном лечении, в нашем же исследовании реабилитационные мероприятия не привели к такому же выраженному снижению NF, что говорит о возможном воздействии физической активности на функциональные, а не структурные изменения в нервной системе пациентов. В отличие от предыдущих работ, фокусировавшихся на оценке влияния лекарственной терапии на уровень NF, наше исследование впервые демонстрирует, что реабилитация улучшает функциональные показатели без влияния на уровень NF, что подчеркивает необходимость комбинированного подхода к лечению пациентов и включения в терапию обязательных реабилитационных мероприятий для улучшения качества жизни пациентов.

Для более детального изучения влияния, которое оказывает реабилитация на процессы разрушения нервной ткани, необходимо провести анализ биомаркеров с большим объемом выборки, а также использованием более чувствительных методов определения этих биомаркеров, например Simoa. Дополнительно интересным направлением в данном исследовании может оказаться изучение долгосрочных эффектов реабилитационных мероприятий на уровень NF.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.