Ботулинический токсин за последние два десятилетия занял прочные позиции в комплексной терапии различных заболеваний. Значительно укрепилась доказательная база эффективности и безопасности клинического применения этого сильнейшего яда в малых дозах, были проведены многоцентровые исследования и мета-анализы, появились фундаментальные руководства и клинические рекомендации по ботулинотерапии [1, 5-7, 11, 13, 16, 20-22]. Фармакоэкономические прогнозы дают перспективу устойчивой востребованности ботулотоксинов во всем мире. Расширяется перечень лекарственных препаратов ботулинического токсина; в 2000-е годы появился новый препарат ботулотоксина типа A - ксеомин.
Предметом настоящей статьи является рассмотрение теоретических, методологических и практических аспектов использования ксеомина для лечения больных с постинсультной спастичностью. Пока препарат в основном применяется для лечения блефароспазма и спастической кривошеи [4, 11, 12, 15, 19], однако уже появились работы и в отношении терапии пациентов с постинсультной спастичностью [2, 3, 17, 18].
Ксеомин является ботулиническим токсином типа А, который начала производить в 2001 г. фармацевтическая компания «Мерц». Препарат вышел на рынок в 2005 г. и в настоящее время зарегистрирован в странах ЕС и в Канаде; в 2008 г. ксеомин зарегистрирован в Российской Федерации.
К числу существенных достоинств нового препарата второго поколения относится то, что он представляет собой чистый нейротоксин, свободный от комплексных белков. По своей эффективности ксеомин сравним с ботоксом, что продемонстрировано в ряде исследований [9, 10, 14]. Ксеомин очень стабилен: может храниться при комнатной температуре в течение 36 мес, что выгодно отличает его от препаратов-предшественников. Отсутствие комплексных белков в составе ксеомина дает и другое значимое преимущество - снижает его потенциальную иммуногенность.
Решающим моментом, обусловливающим фармакологические свойства ксеомина, является его незначительная молекулярная масса - 150 кДа, т.е. самая низкая среди существующих ботулотоксинов. Кроме бактериального белка (ботулотоксина типа А), препарат содержит в качестве наполнителей сывороточный альбумин человека и сахарозу. Такой химический состав удалось получить благодаря сложной технологической процедуре хроматографической очистки от комплексообразующих белков.
Много внимания уделяется изучению проблемы иммуногенности ксеомина [8, 15, 17, 18]. Ведется работа по сравнительному анализу активности ксеомина и ботокса, рассматривается вопрос о диссоциации нейротоксинного комплекса [9, 10, 14].
Механизм действия ботулотоксина хорошо известен [1, 21]. Он сводится к блокирующему действию на нервно-мышечный синапс посредством связывания с транспортными белками, осуществляющими направленное движение синаптических пузырьков к пресинаптической мембране. Именно это свойство обеспечивает эффективность применения ботулотоксина при лечении постинсультной спастичности. По данному вопросу существует консенсус между национальными и международными ассоциациями неврологов, а также руководящими структурами здравоохранения в отношении эффективности и безопасности ботулинотерапии постинсультной спастичности [20, 22].
В работе M. Barnes и соавт. [2] исследовались эффективность и безопасность ксеомина у пациентов со спастичностью верхней конечности различной этиологии. К исследованию были привлечены 192 пациента со спастичностью верхней конечности, обусловленной инсультом (88%), травмой мозга (5,7%), церебральным параличом (1,6%), рассеянным склерозом (0,5%) или иными причинами (4,2%). Пациенты имели показатель спастичности ≥2 баллов по шкале Ашфорт (сгибатели запястья или сгибатели запястья + сгибатели локтя). Больные получали ксеомин в разведениях 20 ЕД/мл (большой объем) или 50 ЕД/мл (маленький объем). Доза препарата подбиралась для каждого пациента в соответствии с рекомендациями группы изучения спастичности WE MOVE. Максимальная общая введенная доза составила 495 ЕД. Критерием эффективности являлась степень реакции на препарат к 4-й неделе: улучшение на 1 пункт и более по шкале оценки нетрудоспособности DAS (Disability Assessment Scale). К 4-й неделе такой результат по шкале DAS был получен у 63,0% пациентов в группе с разведением 20 ЕД/мл и у 52,4% пациентов в группе с разведением 50 ЕД/мл. Сделан вывод об одинаковой эффективности в обеих группах. В отношении безопасности значимых различий между группами также не наблюдалось. Об улучшении глобальной оценки эффективности сообщили 79,9% пациентов и 89,0% исследователей.
В работе P. Kanovsky и соавт. [18] также изучались клиническая эффективность и безопасность ксеомина при постинсультной спастичности верхней конечности. В исследование были включены 148 пациентов: 75 были рандомизированы в группу плацебо и 73 - в группу ксеомина. Пациенты должны были быть старше 18 лет, иметь в анамнезе инсульт, перенесенный как минимум 6 мес ранее, и фокальную спастичность мышц запястья и пальцев (≥2 баллов по шкале Ашфорт). Во время исследования пациентам разрешалось продолжать регулярное, стабильное лечение спастичности (например, реабилитационную терапию, физиотерапию, прием антиспастических препаратов центрального действия и т.д.). Ксеомин вводили фиксированными дозами для каждой мышцы, рекомендованными WE MOVE; максимальная доза составляла 400 ЕД за одно посещение. Инъекции в мышцы - сгибатели запястья и пальцев были обязательными, в другие группы мышц верхней конечности - в зависимости от клинической необходимости. Главным критерием эффективности являлась степень реакции на лечение, определяемая как улучшение на 1 балл и более по шкале Ашфорт (сгибатели запястья) к 4-й неделе.
К 4-й неделе после введения препарата достигалось значительное уменьшение спастичности (1 балл и более по шкале Ашфорт) всех мышц, в которые делались инъекции. Общая оценка эффективности лечения исследователями, пациентами и лицами, осуществлявшими уход, «хорошо» или «очень хорошо», была выставлена значительно большей доле пациентов в группе лечения ксеомином по сравнению с группой плацебо (p≤0,001).
Ксеомин хорошо переносился при введении дозы до 435 ЕД. У сходного количества пациентов в обеих группах наблюдался как минимум один побочный эффект (у 21 пациента в группе ксеомина и 20 в группе плацебо). Большинство побочных эффектов имело умеренную или среднюю степень выраженности; о серьезных побочных эффектах, обусловленных введением ксеомина, не сообщалось. Неблагоприятные эффекты, наблюдавшиеся в ходе данного исследования, включали дизэстезию (0,7%), головную боль (2,0%), гипоестезию (0,7%), чувство жара (2,7%), дисфагию (0,7%), боль в месте инъекции (0,7%), гематомы в месте инъекции (0,7%) и др.
В другом исследовании P. Kanovsky и соавт. [17] оценивали долгосрочную эффективность и безопасность ксеомина у пациентов с постинсультной спастичностью верхней конечности. Данное исследование было открытым продолжением двойного слепого исследования, описанного выше. Из 148 пациентов с постинсультной спастичностью верхней конечности, прошедших программу двойного слепого исследования, 145 вошли в данное открытое продолжительное испытание. Больные получали до 5 дополнительных инъекций ксеомина в течение 1 года. Эффективность оценивали по степени реакции на лечение: улучшение на 1 балл и более по шкале Ашфорт, уровень функционального улучшения по шкале DAS, общая оценка положительного эффекта лечения пациентами, исследователями и лицами, осуществлявшими уход.
Степень реакции на лечение ксеомином (улучшение на 1 балл и более по шкале Ашфорт) к 4-й неделе после 4-й и более инъекции была высокозначимой во всех подвергавшихся обработке группах мышц верхней конечности (p<0,0001). Препарат был эффективен в отношении уменьшения функциональных нарушений (оценка по шкале DAS). Его эффективность была оценена как «хорошая» или «очень хорошая» большинством (56,3-85,3%) пациентов, исследователей и лиц, осуществлявших уход. Не было обнаружено образования нейтрализующих антител ни у одного пациента ни в одном интервале между инъекциями. Относительно безопасности препарата выявлено, что все пациенты хорошо переносили лечение повторными инъекциями препарата в течение 1 года.
Таким образом, на основании рассмотренных данных об эффективности и безопасности ксеомина при лечении больных с постинсультной спастичностью можно заключить, что его технологические, фармакологические и клинические характеристики позволяют добиваться достоверных положительных результатов. В целом все сказанное свидетельствует о перспективности использования ксеомина для лечения постинсультной спастичности.