Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) занимают ключевые позиции в структуре летальных исходов и являются одной из наиболее значимых причин инвалидизации в мире [1]. Влияние последствий ОНМК на глобальную экономику значительно: ежегодные затраты, связанные с инсультом, составляют 0,66% от мирового валового внутреннего продукта, а к 2050 г. ожидается удвоение этого показателя [2].

В структуре ОНМК как в мире, так и в России первое место занимает ишемический инсульт (ИИ) [3]. Ключевым направлением терапии пациентов с ИИ является реперфузионная терапия [4]. Так, в России в I квартале 2025 г. частота проведения тромболитической терапии приблизилась к 10,2%, а механической тромбоэмболэктомии — к 2,8% [5]. Следует отметить, что значительная часть пациентов с ИИ имеет противопоказания для выполнения той или иной реперфузионной процедуры. Кроме того, достижение реканализации не всегда приводит к клиническому улучшению, поэтому немаловажную роль в составе комплексной терапии играют дополнительные подходы, способные влиять на различные механизмы первичного и вторичного повреждения вещества головного мозга, такие как нейроцитопротекция.

Критическое снижение мозгового кровотока уже в течение первых минут от развития симптомов ИИ начинает приводить к необратимым изменениям вещества головного мозга на фоне истощения АТФ [6]. Кроме того, к прогрессированию церебрального повреждения приводит присоединение таких механизмов, как лактат-ацидоз [7], нарушение гематоэнцефалического барьера и нейрососудистой единицы [8], активация Ca²⁺-зависимых протеаз [9], глутаматная эксайтотоксичность [10], окислительный и нитрозативный стресс [11, 12], нейровоспаление и тромбовоспаление [13], запуск многочисленных механизмов клеточной гибели [14].

Одним из наиболее активно изучаемых подходов к нейроцитопротекции в настоящее время является антиоксидантная терапия как в комбинации с реперфузионной терапией, так и без таковой [15]. За последние 25 лет в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) было изучено значительное количество соединений с антиоксидантными эффектами. Такие препараты продемонстрировали различное влияние на исходы ИИ, как негативное (эритропоэтин [16]), преимущественно нейтральное (эбселен [17], NXY-059 [18], альбумин [19], эпигаллокатехина галлат [20]), так и положительное (мочевая кислота [21], эдаравон [22, 23], эдаравон дексборнеол в виде внутривенной [24] и сублингвальной [25] форм, этилметилгидроксипиридина сукцинат [26—28]).

Этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексидол) является одним из активно применяемых на территории России и стран СНГ нейроцитопротекторов. Он относится к классу мультимодальных препаратов со значимым влиянием на процессы окислительного/нитрозативного стресса (прямое связывание ряда свободных радикалов, усиление активности супероксиддисмутазы и селензависимой глутатионпероксидазы, индукция редокс-чувствительного транскрипционного фактора Nrf2, снижение патологической активности индуцибельной NO-синтазы, угнетение перекисного окисления липидов в сочетании с рядом мембранотропных эффектов, дозозависимое ослабление ряда глутамат-опосредованных нейротоксических эффектов), кроме того, он обладает задокументированной антигипоксантной активностью (модуляция активности транскрипционных факторов HIF-1α и SUCNR1/GPR91 в сочетании с PGC-1α-ассоциированным митохондриотропным действием) [29—33].

Более ранние исследования Мексидола показали перспективность его применения, но не являлись РКИ. Первым ключевым проведенным РКИ было исследование ЭПИКА, результаты которого опубликованы в 2017 г. [26]. В данном исследовании было показано, что последовательная внутривенная и пероральная терапия Мексидолом в остром и раннем восстановительном периодах ИИ превосходит плацебо в отношении исходов по модифицированной шкале Рэнкина (МШР) и ряду других вторичных критериев эффективности при сходной частоте нежелательных явлений (НЯ).

Впоследствии было инициировано РКИ МИР, посвященное оценке эффективности последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 у сопоставимой категории пациентов. Результаты исследования были представлены в 2025 г. [27]. Цель работы — обсуждение значимости результатов апостериорного анализа рандомизированного клинического исследования МИР для практического здравоохранения.

Материал и методы

Ключевые особенности дизайна

Исследование МИР по своему дизайну являлось международным многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым. В качестве целей РКИ была заявлена оценка эффективности и безопасности последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 у пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ИИ. Протокол исследования был зарегистрирован в Реестре разрешений на проведение клинических исследований (регистрационный номер PHS-APIS-004-MEX-SOL-TAB) и базе ClinicalTrials.gov (регистрационный номер NCT06437626). Работа была выполнена в 17 центрах России, Казахстана и Узбекистана в соответствии с необходимыми этическими и регуляторными требованиями. Мониторирование качества проведения РКИ осуществляла независимая сторонняя исследовательская организация (ООО «Эс-Си-Ти», Санкт-Петербург, Россия).

В исследовании участвовали мужчины и женщины в возрасте от 40 до 75 лет включительно, проходившие стационарное лечение по поводу впервые возникшего полушарного ИИ (коды МКБ-10 I63.0–I63.9).

Критерии включения: давность ИИ не более 48 ч; КТ/МРТ-признаки, характерные для ИИ; отсутствие нейровизуализационных признаков геморрагического инсульта; степень инвалидизации по МШР вследствие ИИ ≥3 баллов; оценка по шкале инсульта Национальных институтов здоровья (NIHSS) от 9 до 15 баллов включительно.

Критерии невключения: состояния, которые могли бы потенциально повлиять на результаты лечения и исказить результаты статистического анализа; проведенная реперфузионная терапия; повторный инсульт; геморрагический инсульт; индекс массы тела >35 кг/м²; неврологические заболевания, значимо влияющие на клиническую картину заболевания; непереносимость ряда фармакологических субстанций, включая действующее вещество изучавшегося препарата; необходимость проведения оперативного лечения, потребность в назначении альтернативного консервативного лечения (антиоксидантные, антигипоксантные, ноотропные, кортикостероидные, цитостатические препараты).

Подробно критерии отбора и иные требования к участникам исследования изложены в протоколе исследования МИР и основной публикации, содержащей результаты данного РКИ [27].

Рандомизация, ослепление, процедуры исследования

После завершения процедуры скрининга в случае соответствия критериям отбора и подписания согласия на участие в исследовании пациенты рандомизировались в две группы в соотношении 1:1 при помощи централизованной интерактивной системы веб-ответа (Interactive Web Response System, IWRS).

Пациенты и медицинский персонал исследования не были осведомлены о том, в какую группу распределялись участники исследования. Первичная и вторичная упаковки исследуемого препарата и плацебо были заслеплены. Пациенты, рандомизированные в основную группу, получали в дополнение к стандартному лечению последовательную терапию по следующей схеме: Мексидол внутривенно капельно 2 раза в день по 10 мл (500 мг) в 100—200 мл 0,9% раствора NaCl в течение 10 дней, далее Мексидол ФОРТЕ 250 перорально 3 раза в день по 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой (250 мг), в течение 60 дней (ООО «НПК «ФАРМАСОФТ», Москва, Россия). Пациенты, рандомизированные в группу плацебо, получали в дополнение к стандартному лечению 10 мл раствора плацебо в 100—200 мл 0,9% раствора NaCl внутривенно капельно 2 раза в день в течение 10 дней, далее плацебо перорально 3 раза в день по 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, в течение 60 дней.

Конечные точки исследования

В качестве первичной конечной точки было выбрано изменение оценки по МШР к концу наблюдения по сравнению с исходным значением. Дополнительно оценивались изменение по МШР к концу парентерального этапа, доли пациентов с благоприятным и неблагоприятным исходами по МШР в разные временные периоды наблюдения. Кроме того, оценивалась динамика по шкале NIHSS, индексу мобильности Ривермид, Монреальской шкале оценки когнитивных функций (англ.: Montreal Cognitive Assessment, MoCA), госпитальной шкале тревоги и депрессии (англ.: Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS).

Пациенты наблюдались в течение четырех очных визитов, кроме того, проводилось два дистанционных визита. Оценка балла по МШР и NIHSS проводилась во время скрининга, а также очно на 11—12-е и 69—73-е сутки. Детальный план, подробное содержание исследовательских визитов, иные конечные точки эффективности и безопасности представлены в протоколе исследования и основной публикации РКИ МИР [27]. В рамках настоящего обсуждения внимание будет уделено первичной конечной точке, а также наиболее значимым клиническим результатам и результатам апостериорного анализа к концу наблюдения, включая соотношение пациентов с оценкой по МШР 0—1 балл и долю пациентов с отсутствием неврологического дефицита по шкале NIHSS.

Расчет объема выборки

Для обеспечения достаточной статистической мощности РКИ МИР был произведен предварительный расчет объема выборки с учетом результатов предыдущего РКИ ЭПИКА [26]. Учитывая параметры планировавшегося РКИ МИР (параллельный дизайн, рандомизация 1:1, ожидаемое различие эффективности исследуемого препарата и плацебо, сопоставимое с РКИ ЭПИКА, запланированные уровни α=0,05 и β=0,8), был сделан вывод о необходимости рандомизации не менее 228 пациентов. С учетом возможности выбывания до 25% пациентов до завершения наблюдения итоговый запланированный объем выборки составил 304 пациента.

Статистический анализ проведен с использованием программного обеспечения TIBCO Statistica 13 (TIBCO Software Inc., Пало Альто, США) и R 4.0.3 (The R Foundation, Вена, Австрия). В работе применялся классический частотный статистический подход. Детальные особенности статистического анализа, включая примененные методы, представлены в публикации РКИ МИР; статистически значимыми считались значения p<0,05 [27]. Особенностью представления результатов РКИ МИР являлась оценка как популяции PP (per-protocol, анализ по протоколу), так и ITT (intention-to-treat, анализ «намерения лечить»). Анализ ITT позволил в большей степени оценить эффективность выбранных критериев для назначения исследуемого препарата и уменьшить смещение данных, а анализ PP — клиническую эффективность и безопасность у пациентов, полностью завершивших все этапы лечения.

Анализ результатов РКИ МИР включал в себя расчет ряда параметров, значимых как с позиций доказательной медицины, так и для клинической практики. Отношение шансов (ОШ) — параметр, оценивающий влияние того или иного фактора на исходы заболевания. Расчет ОШ в РКИ МИР позволил охарактеризовать шанс развития того или иного исхода при терапии Мексидолом по сравнению с плацебо. При значении ОШ, равном 1, влияние изучавшегося препарата по сравнению с плацебо трактовалось бы как схожее. Значения, отличные от 1, свидетельствовали бы о наличии положительного или отрицательного влияния препарата на исходы по сравнению с плацебо.

Результаты РКИ для целей клинической практики необходимо экстраполировать на всю популяцию пациентов. В связи с этим для ряда показателей, в том числе для ОШ, рассчитывался 95% доверительный интервал (95% ДИ) — диапазон, в котором с 95% вероятностью находится истинное значение того или иного статистического параметра. Статистически значимыми считались те значения ОШ, у которых 95% ДИ не включал в себя 1. Такие цифровые показатели, как динамика изменения оценки по той или иной шкале, были статистически значимыми, если их 95% ДИ не включал в себя 0. Оценка фактической клинической значимости для целей практического здравоохранения производилась при помощи показателя NNT (англ.: Number Needed to Treat), характеризующего число пациентов, которое нужно лечить, чтобы достичь у одного из них положительного исхода (при сравнении основной группы с контрольной). Чем ниже показатель NNT, тем чаще наблюдаются желаемые положительные исходы у пациентов, получающих исследуемый препарат или метод лечения. К примеру, в знаковых РКИ DEFUSE-3 [34] и DAWN [35], посвященных механической тромбоэмболэктомии в расширенном терапевтическом окне, значения NNT для первичной конечной точки составили 3,6 и 2,8 соответственно, что свидетельствовало о высокой эффективности изучавшихся подходов. Напротив, метаанализ эффективности назначения ацетилсалициловой кислоты для первичной профилактики нелетального ИИ у пациентов без известных сердечно-сосудистых заболеваний продемонстрировал NNT, равный 6250, что можно трактовать как минимальное, клинически малозначимое положительное влияние лечения на развитие ИИ [36—38].

В рамках данной публикации для удобства обсуждения цифровых показателей все представленные в титульной публикации значения p были округлены до тысячных, значения статистик — до сотых, а проценты и NNT — до десятых. Для ряда исходов производился дополнительный апостериорный расчет ОШ, 95% ДИ и/или NNT по верифицированной методике [35, 36].

Результаты РКИ МИР

Участники исследования

С 18.11.2019 по 08.06.2023 были скринированы 313 пациентов. Процедуру рандомизации в две группы в соотношении 1:1 прошли 304 пациента, которые составили популяцию ITT (по 152 — и в основной, и в контрольной группе). Все рандомизированные пациенты были сопоставимы по демографическим и антропометрическим характеристикам [27, 28]. В течение исследования выбыли 25 участников, а 279 (141 — в основной группе и 138 — в контрольной) — завершили исследование в соответствии с протоколом и составили популяцию PP. Для тех вторичных конечных точек, в которых не предполагается оценка пациентов с летальным исходом (шкала NIHSS и индекс мобильности Ривермид), популяция PP составила 276 пациентов (139 — в основной группе и 137 — в контрольной).

Так как в соответствии с протоколом исследования оценка эффективности и безопасности основывалась на анализе популяции PP, в рамках настоящей работы обсуждаются результаты, полученные для данной популяции. Анализ популяции ITT представлен в основной публикации РКИ МИР, его результаты близки к результатам анализа PP [27, 28].

Модифицированная шкала Рэнкина

Результаты анализа первичной конечной точки в популяции PP (n=279) показали, что в основной группе среднее изменение балла по МШР к концу наблюдения по сравнению с моментом скрининга составило –2,45 [95% ДИ –2,70—–2,32], тогда как в группе плацебо динамика была менее выраженной и балл по МШР уменьшился на –2,01 [95% ДИ –2,25—–1,87]. Полученные результаты (p=0,003, рис. 1) свидетельствовали о значимо более благоприятном функциональном исходе заболевания при назначении исследуемого препарата по сравнению с плацебо [27].

Рис. 1. Первичная конечная точка РКИ (изменение оценки по МШР по сравнению с исходным уровнем к 69—73-м суткам).

Здесь и на рис. 2: МШР — модифицированная шкала Рэнкина. РКИ — рандомизированное клиническое исследование.

В клинической практике крайне важной является информация о частоте благоприятных функциональных исходов ИИ к концу наблюдения (оценка по МШР 0—1). В основной группе доля подобных случаев составила 60,3% (n=85), тогда как в группе плацебо — только 41,3% (n=57). Различия между группами (p=0,002, χ² Пирсона, рис. 2) были статистически значимыми [27]. Апостериорный расчет ОШ показал, что при назначении исследуемого препарата отмечалось 2,2-кратное увеличение шанса благоприятного исхода по сравнению с плацебо (ОШ 2,16, 95% ДИ 1,34—3,48, p<0,001). Кроме того, был рассчитан показатель NNT, который составил 5,3, что свидетельствует о том, что при назначении Мексидола пациентам с исходной оценкой NIHSS 9—15 баллов приблизительно у каждого 5-го из них к 69—73-м суткам возможно достижение высокой степени функциональной независимости (0—1 балл по МШР).

Рис. 2. Распределение благоприятных исходов по МШР (0—1 балл) к 69—73-м суткам.

Шкала NIHSS

Существенным показателем эффективности того или иного метода лечения ИИ является число пациентов без остаточного неврологического дефицита, документируемого при помощи шкалы NIHSS. Согласно результатам анализа в популяции PP (n=276), к концу наблюдения в основной группе доля таких пациентов составила 17,3% (n=24), а в группе плацебо — 5,1% (n=7). Апостериорно выявленные различия были статистически значимыми и свидетельствовали в пользу большей эффективности изучаемого препарата по сравнению с плацебо (p=0,002, точный критерий Фишера, рис. 3).

Рис. 3. Доля пациентов с оценкой 0 баллов по шкале NIHSS к 69—73-м суткам.

NIHSS — шкала инсульта Национальных институтов здоровья.

Дополнительный апостериорный анализ показал, что при последовательной терапии в основной группе шанс отсутствия остаточного неврологического дефицита к 69—73-м суткам повышался в 3,9 раза по сравнению с плацебо (ОШ 3,88, 95% ДИ 1,61—9,33, p=0,001). Показатель NNT составил 8,2, что соответствует полному регрессу неврологической симптоматики по шкале NIHSS на фоне последовательной терапии к 69—73-м суткам приблизительно у каждого 8-го пациента с исходно умеренной и средней степенью неврологического дефицита.

Другие конечные точки, анализ безопасности и популяция ITT

Статистически значимой разницы в динамике балльных оценок к концу парентерального этапа зарегистрировано не было, за исключением разницы оценки по шкале NIHSS. Так, в основной группе медиана ее снижения к 11—12-м суткам составила –5 [–6; –4] баллов, тогда как в группе плацебо медиана динамики была статистически значимо меньшей (–4 [–6; –3] балла, p=0,039, критерий Уилкоксона—Манна—Уитни). К 69—73-м суткам статистически значимой была разница в динамике всех вторичных конечных точек, основанных на МШР, NIHSS и индексе мобильности Ривермид, что свидетельствовало о превосходстве длительной последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 над плацебо.

В основной группе пациентов зарегистрировано 43 НЯ, в числе которых было 4 серьезных НЯ (СНЯ), в группе плацебо — 42 НЯ, из которых 6 были расценены как СНЯ. Статистически значимых различий между группами выявлено не было (p>0,05 для всех сопоставлений с использованием точного критерия Фишера). Расширенные сведения о конечных точках эффективности и безопасности представлены в основной публикации РКИ МИР [27, 28].

Обсуждение

Статистический анализ РКИ МИР показал, что эффективность последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 у пациентов с впервые возникшим ИИ и исходной оценкой по NIHSS от 9 до 15 баллов включительно превосходит плацебо при схожей безопасности. Исследование было завершено в соответствии с требованиями протокола, а достигнутый объем выборки позволил провести статистический анализ, соответствующий заявленной статистической мощности.

Продемонстрированное влияние нового последовательного подхода на степень функциональной активности, оцененное при помощи МШР, было сопоставимым с результатами раннего РКИ ЭПИКА. При этом степень положительной динамики в когорте пациентов нового РКИ МИР была несколько выше, нежели в когорте РКИ ЭПИКА [26]. Данную разницу можно объяснить тем, что дозы препаратов во время инъекционного и перорального этапов в исследовании МИР в 2 раза превосходили применявшиеся в РКИ ЭПИКА. Полученные результаты согласуются с рядом in vitro исследований, свидетельствующих о дозозависимых эффектах этилметилгидроксипиридина сукцината [39, 40].

Такие данные, как 2,2-кратное увеличение шанса благоприятного функционального исхода и 3,9-кратное повышение шанса отсутствия остаточного неврологического дефицита при последовательной терапии Мексидолом и Мексидолом ФОРТЕ 250 по сравнению с плацебо свидетельствуют о высокой эффективности данного подхода к лечению пациентов с ИИ. Важно отметить, что практически все зарегистрированные различия между основной и контрольной группами формировались к концу наблюдения (69—73-е сутки), что свидетельствует о целесообразности продолжительной мультимодальной терапии.

Интересным с практической точки зрения является сопоставление результатов РКИ МИР с результатами РКИ TASTE-SL, в котором изучались эффективность и безопасность нового антиоксиданта эдаравона дексборнеола при ИИ [25]. Так, ОШ для достижения оценки по МШР 0—1 к 90-м суткам у пациентов, получавших сублингвальный эдаравон дексборнеол, составило по сравнению с плацебо 1,50 [95% ДИ 1,15 — 1,95] при высокой статистической значимости (p=0,003). Такой результат по своей величине относительно близок к результатам оценки эффективности последовательной терапии Мексидолом и Мексидолом ФОРТЕ 250.

Тем не менее, несмотря на соизмеримое влияние на исходы заболевания, важно отметить, что когорты РКИ МИР и TASTE-SL не полностью сопоставимы, так как у когорты TASTE-SL был несколько больший диапазон выраженности исходного неврологического дефицита (от 6 до 20 баллов по шкале NIHSS). Кроме того, в РКИ TASTE-SL отсутствовал парентеральный этап лечения, а сам эдаравон дексборнеол, хотя и является антиоксидантным препаратом, отличается по своим точкам приложения от этилметилгидроксипиридина сукцината.

Ограничения исследования

Исследование МИР имеет ряд ограничений. В первую очередь участники исследования имели на момент скрининга оценку по шкале NIHSS от 9 до 15 баллов. Учитывая данные более раннего исследования ЭПИКА [26], участники которого имели исходную оценку по шкале NIHSS от 5 до 20 баллов, в настоящий момент трудно экстраполировать имеющиеся сведения об эффективности различных форм Мексидола на пациентов с малым или наиболее тяжелым неврологическим дефицитом. В РКИ МИР включены пациенты, не получавшие реперфузионную терапию, в связи с чем по результатам данного РКИ невозможно сделать вывод о возможной эффективности длительной последовательной терапии лекарственными препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 у пациентов после тромболитической терапии и/или механической тромбоэмболэктомии. Из всех участников более раннего РКИ ЭПИКА только 24 получили тромболитическую терапию; остальные имеющиеся данные о возможностях комбинированного лечения носят наблюдательный характер, поэтому данное направление крайне актуально и требует отдельного целенаправленного изучения [15, 41].

Следует также отметить, что в настоящий момент недостаточно изучены такие клинически сложные группы, как пациенты наиболее молодого или пожилого возраста с ИИ, пациенты с ИИ и симптомной геморрагической трансформацией, а также пациенты с повторным инсультом и предшествующим неврологическим дефицитом. Изучение в будущем этих когорт пациентов позволит уточнить возможности мультимодальной антиоксидантной терапии у некоторых особых категорий пациентов.

Заключение

Результаты РКИ МИР показали, что пациенты с впервые возникшим ИИ, с исходной оценкой неврологического дефицита по шкале NIHSS 9—15 баллов и не получавшие реперфузионную терапию, имели более благоприятные функциональные исходы к 69—73-м суткам на фоне последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 по сравнению с плацебо. Кроме того, в основной группе к концу наблюдения значительно чаще отмечался полный регресс неврологической симптоматики, оцененной при помощи шкалы NIHSS. Безопасность последовательной терапии в основной группе и группе плацебо была сопоставимой.

Статья подготовлена при поддержке компании «Векторфарм».

Article publication was supported by the «Vectorpharm».