В 1851 г. немецким патологом Рудольфом Вирховым и французским анатомом Шарлем Филлипом Робином были подробно описаны периваскулярные пространства, которые в последующем были названы в их честь. Пространства Вирхова—Робина (ПВР) (син.: периваскулярные пространства, пространства Гиса—Робина, интраадвентициальные пространства) представляют собой щелевидные полостные образования, окружающие пенетрирующие сосуды головного мозга малого калибра и играющие важную физиологическую роль. Длительное время считалось, что прижизненно выявленные расширенные ПВР являются доброкачественным нейровизуализационным признаком, представляя собой закономерное следствие общей церебральной атрофии. Многочисленные исследования показали, что расширение ПВР характерно для пожилых пациентов с артериальной гипертензией [1], различной патологией малых сосудов, в том числе церебральной амилоидной ангиопатией [2, 3], и, кроме того, является крайне распространенным морфологическим признаком нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Альцгеймера (БА).

Несмотря на то что ПВР были открыты уже более 150 лет назад, их функция и клиническая значимость практически не изучались до 2012 г., пока американскими исследователями из клиники Мейо не было сделано фундаментальное открытие глимфатической системы, что позволило раскрыть значимость ПВР [4]. Глимфатическая система представляет собой путь элиминации продуктов обмена из паренхимы головного мозга, который функционирует исключительно прижизненно и преимущественно во время сна [5]. Кроме того, продемонстрировано участие глимфатического клиренса в элиминации β-амилоидного белка (Aβ) из головного мозга — основного морфологического маркера БА. Таким образом, данный механизм может иметь значение для развития нейродегенеративных заболеваний, в том числе БА, которая характеризуется накоплением Aβ, образованием амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков [6—8].

ПВР обеспечивают циркуляцию цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), а также регуляцию артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений, участвуют в иммуннорегуляции и работе гематоэнцефалического барьера. Глимфатический клиренс включает три последовательных этапа: 1) конвективный ток ЦСЖ через периартериальные пространства; 2) конвективное перемещение жидкости и метаболитов из паренхимы мозга через периартериальное пространство в перивенозное посредством в том числе аквапориновых каналов; 3) отток жидкости по паравенозным пространствам в субарахноидальное пространство.

К основным факторам, способствующим эффективному периваскулярному клиренсу, относятся непрерывная продукция ЦСЖ, артериальная пульсация [9, 10], дыхательные движения [11], качественный цикл «сон—бодрствование» [12] и функционирование аквапориновых каналов [10]. Источником энергии для работы данной дренажной системы является непрерывный ток ЦСЖ. Продукция ЦСЖ в сосудистых сплетениях вытесняет жидкость из желудочковой системы в субарахноидальное пространство и по ПВР в астроциты. Движущая сила, создаваемая током ЦСЖ, необходима для обмена ЦСЖ и интерстициальной жидкости, она также усиливает выведение метаболитов из ПВР [13].

В большей степени активность глимфатической системы обусловлена артериальной пульсацией, что объясняет причину, по которой периваскулярный приток происходит преимущественно вокруг пульсирующих артерий, а не церебральных вен. В исследованиях на мышах показано, что усиление внутричерепной пульсации, особенно в сосудах малого калибра, напрямую связано с увеличением ПВР [9, 10].

Помимо этого, в нормальной регуляции глимфатического транспорта играет роль аквапорин-4 — белок водного канала, представленного на ножках периваскулярных астроцитов, который экспрессируется только в астроцитах и менингеальных клетках желудочков. Внешняя стенка ПВР состоит из концевых ножек астроцитов с большим количеством аквапорина-4, обеспечивая транспорт небольших ионов и молекул [10]. У мышей с выключенным геном аквапорина-4 (AQP4) транспорт ЦСЖ и интерстициальной жидкости был значительно ниже, чем у здоровых особей, что позволяет предположить, что ген AQP4 необходим для транспорта жидкости в головном мозге [4].

Поскольку ПВР являются анатомической основой глимфатической системы, усиление визуализации и расширение ПВР на МРТ-изображениях могут косвенно отражать дисфункцию работы глимфатической системы. Вероятно, расширение ПВР обусловлено накоплением жидкости вследствие дисбаланса между притоком и оттоком ЦСЖ, однако прямых доказательств, подтверждающих это, в настоящее время нет. По мнению ряда авторов, на дисфункцию ПВР негативное влияние также оказывают изменение церебрального кровотока и нарушение работы гематоэнцефалического барьера [14, 15].

Значимым фактором риска расширения ПВР является пожилой возраст, что подтверждается многочисленными исследованиями. Ряд работ продемонстрировал особенности локализации расширенных ПВР в зависимости от пола: для женщин наиболее характерна дилатация ПВР в области гиппокампов, а для мужчин — в белом веществе головного мозга [16]. Зачастую у пациентов с выявленными расширенными ПВР не наблюдается никаких клинических проявлений, однако множественное расширение ПВР, если они достигают степени криблюр, может быть ассоциировано с головной болью, головокружением, когнитивными расстройствами (КР), снижением остроты зрения, а в ряде случаев может провоцировать эпилептические приступы [2]. В качестве основного фактора риска расширения ПВР чаще других рассматривают артериальную гипертензию.

Повышение АД и увеличение амплитуды пульсации артериальной стенки приводят к уменьшению тока жидкости по ПВР и тем самым снижают активность глимфатического клиренса [10]. Вместе с тем длительно существующая артериальная гипертензия ремоделирует цереброваскулярное русло, изменяя эластико-тонические свойства сосудов, что приводит к снижению амплитуды пульсации сосудистой стенки. Это в свою очередь затрудняет физиологическое функционирование глимфатической системы, что приводит к значительному увеличению отложения Aβ в паренхиме головного мозга. Поскольку в настоящее время расширение ПВР рассматривают еще и как маркер болезни малых сосудов (согласно нейровизуализационному протоколу STRIVE — STandards for ReportIng Vascular changes on nEuroimaging), можно предположить, что и прочие факторы сердечно-сосудистого риска, такие как сахарный диабет и дислипидемия, также могут оказывать негативное влияние на состояние ПВР. Кроме того, следует обратить внимание, что элиминация Aβ из головного мозга осуществляется преимущественно в ночное время [17, 18], что подтверждает значимость сна в адекватном функционировании глимфатической системы. L. Xie и соавт. [12], используя оценку диффузии тетраметиламмония в реальном времени и двухфотонную визуализацию у живых мышей, оценили выведение индикатора в состоянии бодрствования, естественного сна и анестезии. Было установлено, что скорость клиренса была самой высокой во время сна и под воздействием анестезии, в то время как во время бодрствования выявлено снижение клиренса по ПВР на 95%. Аналогичным образом установлено, что у спящих мышей клиренс Aβ увеличивался на 50%. Абсорбция ЦСЖ и отток интерстициальной жидкости через ПВР усиливаются во время сна, а низкое качество сна закономерно влияет на выведение нейротоксичных веществ из головного мозга, нарушая циркуляцию ЦСЖ, и тем самым приводит к расширению ПВР [19].

Таким образом, визуализация расширенных ПВР может быть ценным маркером, отражающим дисфункцию работы глимфатической системы. Вместе с тем зачастую данные нейровизуализационные изменения никак не трактуются и вовсе игнорируются специалистами. Современные нейровизуализационные возможности не позволяют выявить ПВР в норме, для выявления расширенных ПВР рекомендуется выполнение МРТ. Интенсивность сигнала от ПВР на МРТ-изображения аналогична ЦСЖ, так как ПВР следуют по ходу пенетрирующих сосудов, при этом на МРТ в режимах T1-ВИ и FLAIR определяется гипоинтенсивный сигнал, на T2-ВИ — гиперинтенсивный, без масс-эффекта и усиления [20]. ПВР имеет линейную форму, если пенетрирующая артерия параллельна плоскости изображения, и округлую — если располагается перпендикулярно плоскости изображения. Расширенные ПВР, достигающие в диаметре 5 мм и более, имеющие четко очерченные стенки и без выраженных изменений прилегающих тканей, обозначаются как «криблюры». Большое количество криблюр в различных отделах головного мозга формирует так называемое криброзное состояние (status cribrosus).

Цель исследования — изучить степень выраженности и локализацию расширенных ПВР и уровни белков-маркеров амилоидоза и нейродегенерации в ЦСЖ при различном суточном профиле АД у пациентов с БА и при других вариантах КР.

Материал и методы

Обследованы 119 пациентов в возрасте от 53 до 92 лет; 55 пациентов с БА (1-я группа), 27 — с сосудистыми КР (СКР, 2-я группа), 19 — с лобно-височной дегенерацией (ЛВД, 3-я группа).

Критерии включения: информированное согласие пациента; наличие КР, подтвержденных данными клинико-нейропсихологического обследования; наличие цереброваскулярного или нейродегенеративного поражения головного мозга по данным клинических и нейровизуализационных методов диагностики.

Критерии невключения: отказ пациента от любой процедуры исследования; выявление других возможных причин КР; перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе; применение лекарственных препаратов, потенциально негативно влияющих на интеллектуально-мнестические функции.

Всем пациентам выполнялось суточное мониторирование АД в течение 24 ч стандартным осциллометрическим методом измерения. Интервал автоматических измерений соответствовал 15 мин в дневное время суток, 30 мин в ночные часы. Оценивались стандартные показатели суточного мониторирования АД, суточный индекс (СИ) АД (степень снижения в ночные часы систолического и диастолического АД, САД и ДАД соответственно); вариабельность АД. На основании оценки степени ночного снижения АД (от англ.: dip — погружать) выделяют 4 варианта суточного профиля АД: dipper — нормальное ночное снижение АД (СИ 10—20%), non-dipper — недостаточное снижение АД ночью (СИ <10%), over-dipper — чрезмерное ночное снижение АД (СИ >20%), night-peaker — ночная гипертензия (СИ имеет отрицательное значение). Показатели АД нами оценивались как с целью определения суточного и циркадного профиля АД, так и для выявления различий системной гемодинамики у пациентов в исследуемых группах.

Следует отметить, что динамика АД в норме в течение суток имеет определенные закономерности. В ночное время у здоровых лиц должно происходить физиологическое снижение как САД, так и ДАД на 10—20%. С учетом того, что клиренс Aβ из головного мозга, играющий роль в балансе процессов накопления и его элиминации при БА, осуществляется в ночное время, особый интерес представляла оценка степени снижения АД в ночные часы. После оценки результатов мониторирования АД в течение суток производилась оценка соотношения среднего ночного и среднего дневного САД и ДАД.

Люмбальная пункция выполнялась с целью оценки концентрации белков Aβ-42 и Aβ-40, общего и фосфорилированного тау-протеина в ЦСЖ. Исследование уровня Aβ (Aβ-42, Aβ-40) и тау-протеина осуществлялось с использованием планшетов, содержащих моноклональные антитела к Aβ-42, Aβ-40-амилоидному белку или к тау-протеину человека («Инвитроген», США) при помощи твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA).

МРТ головного мозга выполнялась на установке Magnetom Symphony («Siemens», Германия) с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл с выполнением стандартных последовательностей в аксиальной, корональной и сагиттальной плоскостях. По результатам МРТ производилась визуальная оценка локализации ПВР в трех областях с полуколичественной оценкой по шкале G. Potter и соавт. [21]. Наличие расширенных ПВР разделяется на 4 степени по их количеству в области базальных ганглиев и семиовальном центре в одном полушарии, в котором они наиболее выражены (0 — нет расширения; 1-я степень — <1—10 расширенных ПВР; 2-я степень — 11—20; 3-я степень — 21—40; 4-я степень — >40), и 0—1 в среднем мозге в зависимости от наличия или отсутствия расширенных ПВР [21]. Для оценки локализации расширенных ПВР использовались T2-взвешенные изображения, а выявленные визуально расширенные ПВР разделялись на 3 типа: 1-й — вокруг лентикулостриальных артерий базальных ганглиев, 2-й — в коре головного мозга вокруг мозговых артерий, 3-й — в среднем мозге [20].

Статистический анализ проводился в программе Statistica for Windows v. 8.0 («StatSoft Inc», США) с применением критериев непараметрической оценки (критерий Манна—Уитни, коэффициент ранговой корреляции Спирмена).

Результаты

В табл. 1 представлена частота встречаемости различных профилей снижения АД у пациентов с БА, СКР и ЛВД.

Таблица 1. Частота встречаемости различных профилей снижения САД и ДАД в ночное время в исследуемых группах (%)

Достаточное снижение АД (профиль dipper) в ночное время выявлено достоверно чаще в группе пациентов с ЛВД (33,3%) и СКН (29,4%), в то время как у пациентов с БА данный паттерн зарегистрирован лишь у ¹/₅ лиц (20,8%, p<0,05). Недостаточное снижение АД (non-dipper) у пациентов с БА выявлялось значительно чаще, чем у пациентов с СКР и ЛВД (рис. 1).

Рис. 1. Частота встречаемости различных профилей ночного снижения АД у пациентов обследованных групп.

Таким образом, установлено, что у 58% пациентов с БА не происходит достаточного снижения как САД, так и ДАД (паттерн non-dipper). Ранее было показано, что 76,2% пациентов с БА при суточном мониторировании АД не имели достаточного снижения АД в ночные часы [22]. Частота паттерна non-dipper во 2-й группе составила 47,06%, в то время как в 3-й группе — лишь 16,6%. Следует отметить, что в дневные часы у пациентов с БА повышения АД не зарегистрировано. В связи с этим важным является вопрос своевременной диагностики ночной артериальной гипертензии и недостаточного снижения АД в ночное время у этой категории пациентов, поскольку такой ситуации, вероятно, требуется антигипертензивная терапия даже при отсутствии значимых изменений при дневных измерениях АД. Предполагая связь расширения ПВР и КР, мы провели оценку локализации расширенных ПВР у пациентов исследуемых групп по данным МРТ (табл. 2).

Таблица 2. Локализация ПВР у обследованных пациентов (%)

Установлено, что для пациентов всех групп наиболее характерным было расширение ПВР в области базальных ганглиев и коре головного мозга. Значительно реже выявлена дилатация ПВР в среднем мозге. Следует отметить, что наличие криблюр и формирование status cribrosus наиболее распространено при первичном нейродегенеративном процессе: в 1-й группе криблюры выявлены у 34,1% пациентов, а status cribrosus — у 13,7%; в 3-й группе — у 41,2 и 11,8%, во 2-й группе — лишь у 8,3 и 5,4% соответственно.

Установлено, что представленность расширения ПВР минимальной выраженности (1-й степени) не отличалась между группами. Вместе с тем значительная степень расширения ПВР (3—4-й степени) оказалась наиболее характерной для пациентов с БА, в то время как в группах пациентов с СКР и ЛВД такие изменения встречались реже. Следует отметить, что ПВР размерами 1—2 мм, визуализируемые на МРТ, встречаются в различном возрасте, а умеренно расширенные ПВР зачастую встречаются у здоровых лиц и являются нейровизуализационной находкой, и значимость расширения ПВР усиливается с возрастом [1]. В настоящее время существует большое количество противоречивых данных относительно взаимосвязи между расширением ПВР и КР. Большинство исследователей пришли к выводу, что расширение ПВР в области семиовальных центров и базальных ганглиев сопряжено с КР [2]. Однако ряд исследований не продемонстрировал связи расширения ПВР и КР, а также то, что расширение ПВР является предиктором КР [23, 24]. Такая противоречивость данных, возможно, обусловлена вариабельностью методов оценки ПВР, а также недостаточным количеством клинических исследований. Вероятно, дисфункция ПВР негативно влияет на отдельные когнитивные домены, а не на общие когнитивные способности. Это косвенно подтверждается тем, что расширение ПВР наблюдается при CADASIL, идиопатической нормотензивной гидроцефалии, а также при аутизме и рассеянном склерозе [25, 26]. Вместе с тем носительство гена APOE ε4 у пожилых людей было ассоциировано с более высокой частой расширения ПВР в области базальных ганглиев [27]. Таким образом, выявленные в нашем исследовании закономерности в определенной степени противоречат данным о том, что расширение ПВР является маркером исключительно церебральной болезни малых сосудов, поскольку такая дилатация, особенно максимальной выраженности, свойственна в большей степени пациентам с БА, чем с СКР. В связи с этим значительное расширение ПВР вполне можно рассматривать как нейровизуализационный паттерн БА, являющийся в большей мере не следствием общего церебрального атрофического процесса, а вероятно, одной из его стадий. Расширение ПВР различной степени выраженности представлено на рис. 2.

Рис. 2. Визуальная оценка ПВР. Шкала G. Potter и соавт. [21], МРТ, аксиальные срезы T2-ВИ.

Различная степень выраженности расширения ПВР (в базальных ганглиях — верхний ряд (а—г), в семиовальном центре — нижний ряд (д—з) с соответствующими степенями (1—4).

В отдельных случаях у пациентов, имевших клинические признаки БА, включая гиппокампальный мнестический дефицит и атрофические изменения медиобазальных отделов височной коры, отмечалось значительное расширение ПВР, достигающее степени криблюр либо локализующееся не субкортикально, а в среднем мозге (рис. 3).

Рис. 3. Морфологические изменения ПВР.

МРТ, аксиальные срезы, T2-ВИ. а — расширение ПВР, достигающее степени криблюр; б — расширение ПВР в среднем мозге.

С учетом того, что выведение Aβ осуществляется в ночное время, нами проведена оценка частоты выявления ПВР в зависимости от ночного профиля АД (рис. 4).

Рис. 4. Локализация ПВР у пациентов с различными профилями ночного снижения АД (dipper и non-dipper).

Установлено, что у пациентов с недостаточным снижением АД частота выявления расширенных ПВР была достоверно выше, чем у пациентов с профилем dipper. Так, расширение ПВР, локализованных вокруг лентикулостриарных артерий базальных ганглиев, выявлено у 91,6% пациентов с недостаточным снижением АД, в то время как у пациентов с достаточным снижением АД в ночное время эта цифра была существенно меньше — 64,8%. Частота выявления у больных с профилем non-dipper ПВР, локализованных в коре головного мозга вокруг мозговых артерий, также была крайне высока — 95,3%, при этом у пациентов, имевших профиль изменения АД dipper, они встречались в 67,7% случаев. Таким образом, недостаточное снижение АД в ночное время создает предпосылки для расширения ПВР и, как следствие, приводит к нарушению клиренса β-амилоида, его накоплению и потенцирует нейродегенеративный каскад.

Ввиду высокой значимости суточного профиля АД в процессе элиминации белков из головного мозга в дальнейшем нами проанализирована связь концентрации белков и среднесуточных показателей АД (табл. 3).

Таблица 3. Степень выраженности расширения ПВР у обследованных пациентов (%)

В результате проведенного корреляционного анализа установлено, что среднесуточные показатели АД имеют сильную и средней силы корреляционные связи с концентрацией белков-маркеров в ЦСЖ (табл. 4). Наиболее сильная обратная корреляционная связь установлена между Aβ-42 и вариабельностью ДАД в ночное время (r=–0,92; p<0,05). Это свидетельствует о том, что снижение уровня Aβ-42, характерное для БА, особенно на продромальной стадии, находится в прямой зависимости с недостаточной вариабельностью ДАД ночью, в большей степени характерной для недостаточного снижения либо повышения АД во время ночного сна.

Таблица 4. Корреляционные связи между содержанием Аβ и тау-протеина в ЦСЖ и показателями суточного профиля АД.

Примечание. r_{Спирмена} — значения коэффициента корреляции Спирмена при p<0,05.

Заключение

Проведенное нами исследование продемонстрировало, что для пациентов с БА характерно недостаточное снижение АД в ночное время (паттерн non-dipper), что сопряжено с выраженностью и степенью расширения ПВР. Вместе с тем снижение уровня концентрации Aβ-42-амилоидного белка в ЦСЖ тесно коррелирует с вариабельностью ДАД в ночное время.

Несмотря на многочисленные исследования, направленные на изучение патогенеза БА, по-прежнему существует мало эффективных биомаркеров, позволяющих диагностировать патологический процесс еще на додементных стадиях. В патогенезе БА ведущая роль отводится накоплению в головном мозге Aβ и образованию тау-клубков, что находит отражение в результатах анализа ЦСЖ в виде уменьшения концентрации Aβ и повышения — тау-протеина. Вследствие длительного повышения АД, изменения его суточного профиля, а также нарушения циркадного ритма АД, вероятно, происходит снижение церебральной вазореактивности, которая в свою очередь вызывает затруднение артериальной пульсации, декомпенсационное расширение периваскулярных пространств, необходимых для адекватного глимфатического клиренса, что в конечном итоге приводит к значительному увеличению отложения Aβ в паренхиме головного мозга.

Таким образом, повышение интереса к изучению функции и значимости ПВР обусловлено вероятной связью их расширения и развития нейродегенеративных заболеваний, в том числе БА. Потенциально ПВР могут служить биомаркером, способным предсказать вероятность развития нейродегенерации до клинических проявлений, а также отражать прогрессирование и тяжесть состояния. Тем не менее очевидно, что при отсутствии клинических проявлений и других нейровизуализационных изменений изолированная дилатация ПВР не должна рассматриваться как предиктор нейродегенеративной патологии и тем более БА. Более глубокое изучение данной проблемы может быть еще потенциальной мишенью для разработки эффективных стратегий профилактики и лечения в будущем.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.