Случай патологического варианта гена PRRT2 у близнецов с пароксизмальной кинезиогенной дискинезией

Пароксизмальные дискинезии (ПД) — полиморфная группа заболеваний, основным клиническим проявлением которых являются транзиторные атаки гиперкинезов дистонического, хореического характера, атетоза, баллизма либо их комбинация, с разными условиями возникновения [1]. ПД представляют большие сложности для дифференциальной диагностики с другими пароксизмальными неэпилептическими двигательными расстройствами детского возраста [2], а также с эпилепсиями и конверсионными расстройствами [3, 4], что обусловлено не только редкостью ПД, но также генетическим и клиническим полиморфизмом. Известно, что один патогенный вариант гена PRRT2 может давать различные фенотипы: изолированную пароксизмальную кинезиогенную дискинезию (ПКД) или доброкачественные семейные инфантильные приступы (синдром Ватанабе—Виджевано), либо их сочетание у одного пациента [5].

В статье нами приведено собственное клиническое наблюдение ПКД у близнецов с подтвержденным патологическим вариантом гена PRRT2, рассматриваем классификацию ПД с учетом клинических и генетических характеристик, а также возможности молекулярно-генетической диагностики в современной клинической практике. Таргетное секвенирование генов, уже описанных при данной патологии, на основании знаний клинических вариантов позволяет значительно сократить время для верификации диагноза и повысить качество жизни пациентов.

Цель работы — описание клинического наблюдения братьев-близнецов 16 лет с транзиторными атаками дистонических, хореических и баллических гиперкинезов, внезапно возникавшими при движении.

Пациенты О. и К., 16 лет, мальчики-близнецы, поступили в апреле 2018 г. в БУЗ ВО «Воронежская областная клиническая больница №1» (БУЗ ВО ВОДКБ №1) в специализированное психоневрологическое отделение для детей старшего возраста с жалобами на внезапные атаки непроизвольных движений в конечностях, с началом в одной руке (без разницы сторон) в виде резкого разгибания, червеобразных движений в кисти, с усилением беспорядочных хаотичных движений верхней конечности, распространением хореических гиперкинезов на нижние конечности, приводящих к падению без утраты сознания, иногда с остановкой речи продолжительностью до 1 мин. Приступы провоцируются резкими движениями (вставанием) или попыткой движения (мысли о движении), а также клиническими проявлениями приступов (друг у друга). Пациенты иногда могут останавливать распространение дискинезий, используя прием надавливания на конечность, вовлеченную в дистонический гиперкинез. После приступа может сохраняться дизартрия в течение нескольких секунд. Частота атак составляла до 10—15 эпизодов в день.

Прием различных лекарственных препаратов, в том числе аминофенилмасляной кислоты, тиаприда, амантадина, гопонтеновой кислоты, вальпроатов, не влиял на тяжесть состояния. Имелся частичный положительный эффект от приема ламотриджина с уменьшением частоты приступов до 1 раза в 1 нед.

Анамнез заболевания. Больны с 7 лет, когда появились приступы насильственных движений в руках (без разницы сторон) в виде резкого выпрямления одной руки, ее напряжения и червеобразных движений в кисти. С 8 лет присоединились аналогичные гиперкинезы в ногах, приводящие к падению. Лечились с диагнозами: тики, психогенные приступы. В 8 лет в Луганске был поставлен диагноз: миоклонически-астатическая эпилепсия (синдром Дозе). Выписка из клиники Луганска: «…приступы с напряжением и кратковременным подергиванием в руках и ногах, с наклонами туловища вперед или в сторону с падением, с затруднением речи, без утраты сознания от нескольких секунд до 1 мин, до 10 раз в сутки...». Приступы расценивались как миоклонико-астатические. Назначались вальпроаты, ламиктал — без значительной динамики. В возрасте 10 лет оформлена группа инвалидности в связи с резистентной эпилепсией.

Анамнез жизни. Из анамнеза жизни известно, что мальчики-близнецы родились от третьей многоплодной беременности, вторых срочных патологических родов путем кесарева сечения. Раннее развитие соответствовало возрасту. С 2 лет отмечались аффективно-респираторные приступы. Наследственный анамнез не был отягощен.

Неврологический статус пациента О. Сознание сохранено. Когнитивные функции сформированы по возрасту. Черепные нервы — легко выраженный двусторонний сходящийся страбизм. Парезов нет. Мышечный тонус физиологический. Сухожильные рефлексы живые, без разницы сторон. Патологические стопные знаки не определяются. Чувствительные, координаторные нарушения не выявлены. Во время осмотра при попытке встать с кровати у пациента зарегистрирован эпизод пароксизмального хореоатетоза с торсионным компонентом с вовлечением сначала верхней левой конечности, с распространением на нижнюю конечность по гемитипу с падением без утраты сознания, с остановкой речи продолжительностью до 1 мин. Приступ купировался самостоятельно. После приступа речь была дизартричной с постепенной нормализацией в течение нескольких секунд.

У брата-близнеца, который присутствовал на консилиуме, развился аналогичный приступ сразу после появления гиперкинетической атаки у его брата.

Инструментальные исследования пациента О. МРТ головного мозга от 2018 г. показала частичную гипоплазию каудальной части червя мозжечка с викарным расширением мозжечково-мозговой цистерны.

По данным 4-часовой электроэнцефалографии (ЭЭГ) с видеомониторингом от 2018 г. типичной эпилептиформной активности не выявлено, за время исследования зарегистрирован гиперкинез в руке в виде ее резкого выпрямления и напряжения с атетоидными движениями в кисти, возникший при повороте пациента в постели, не сопровождавшийся эпилептиформной активностью на ЭЭГ.

Лабораторные анализы пациента О. Клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови без патологии; показатели гормонов щитовидной и паращитовидных желез: T4 (своб.) 8,6 ммоль/л (норма 10 ммоль/л); тиреотропный гормон (ТТГ) 3,5 ммоль/л (норма 0,3—4 ммоль/л); антитела к тиреопероксидазе (ТПО) в норме; содержание электролитов крови (Na, K, Ca) в норме; содержание Fe и Cu в сыворотке крови и моче в пределах нормальных значений, церулоплазмин сыворотки крови 0,48 г/л (норма 0,3—0,6 г/л), содержание нейронспецифической енолазы (NSE) в сыворотке крови 28,53 МЕ/мл (норма <16,3 МЕ/мл); антитела к стрептолизину не обнаружены.

В связи разнообразным характером пароксизмальных дискинезий, включающих комбинацию дистонических, баллических, хореических, атетоидных гиперкинезов, провоцирующихся движением, с нехарактерной для эпилептических приступов кинематикой, отсутствием эпилептиформной активности на ЭЭГ, был поставлен предварительный диагноз ПКД. Пациенту было рекомендовано исследование гена PRRT2, ответственного за развитие пароксизмального кинезиогенного хореоатетоза. Был обнаружен патогенный вариант гена PRRT2, ранее описанный как с.629dupC (p.Ala211Serfs*14, CI120173) в гетерозиготном состоянии. Таким образом, диагноз ПКД был подтвержден молекулярно-генетическим методом.

ПД — группа заболеваний расстройства движения, как правило, дебютирующих в детском возрасте [1]. Первое наиболее полное описание гиперкинезов при ПД сделал немецкий невролог J. Rulf в 1913 г. [6], который опубликовал данные о больном, страдающем приступами тонических судорог, начинающихся в правой стопе и распространяющихся на всю правую половину тела. Состояния возникали в начале движения при ходьбе. Судороги могли начинаться с правой или левой руки при игре на рояле. Приступы подобного характера наблюдались у отца больного, его брата и сестры.

Первая классификация дискинезий в зависимости от провокации приступов движением была создана J. Lance в 1977 г. [7]. Он выделил 3 формы: 1) пароксизмальный кинезиогенный хореоатетоз, вызванный внезапным движением; 2) пароксизмальный некинезиогенный хореоатетоз, не имеющий прямой связи с движением; 3) пароксизмальный хореоатетоз, вызванный физической нагрузкой. Данная классификация оказалась удобной и использовалась клиницистами на протяжении не одного десятка лет, претерпев лишь модификацию в 1995 г., когда M. Demirkiran и J. Jankovic [8] заменили первоначальное название «хореоатетоз» на «дискинезию».

Наиболее распространенный вариант ПД встречается с частотой 1/150000 в возрасте от 1 года до 20 лет, значимо преобладает у мужчин 4:1. ПКД характеризуется внезапно возникающими атаками насильственных движений, в том числе дистонией, хореей, атетозом или баллизмом, которые провоцируются движением. Клинические критерии ПКД включают: кинезиогенные триггеры атак; короткую продолжительность атак (около 1 мин); сохранность сознания и отсутствие боли во время атаки; исключение других органических заболеваний; нормальный неврологический статус; эффективность фенитоина или карбамазепина [9, 10].

Пароксизмальные некинезиогенные дискинезии (ПНКД) дебютируют в подростковом возрасте, но возможна и поздняя манифестация в возрасте 50 лет, и характеризуются атаками унилатеральных или билатеральных хореических, баллических движений и дистонических поз, редко появляются чаще, чем 1 раз в день. Продолжительность атак варьирует от нескольких минут до нескольких часов. Атаки могут возникать спонтанно или провоцироваться эмоциями, утомлением, приемом алкоголя и кофеина и не провоцируются внезапной двигательной активностью или физическими упражнениями. ПНКД более устойчива к лечению противоэпилептическими препаратами (ПЭП), возможен эффект от приема бензодиазепинов [8, 9].

ПД, индуцированные физическими нагрузками (ПДФН). Эта форма ПД встречается реже других. Дебютирует в возрасте от 1 года до 30 лет, но наиболее часто в детстве. J. Lance в 1977 г. [7] описал членов одной семьи с продолжительными дистоническими атаками, которые провоцировались длительной ходьбой или бегом в течение 20—45 мин и иногда контактом с холодом. Как правило, в атаку вовлекаются нижние конечности, что может приводить к падению. Приступы могут быть с частотой от 1 раза в день до 1 раза в месяц, продолжительностью до 5—30 мин. Лечение ПЭП малоэффективно.

В 2014 г. была опубликована новая классификация ПД с учетом не только клинической картины и провоцирующих факторов, но и генетических характеристик, на основании анализа 500 случаев генетически подтвержденных ПД [10].

У пациентов с ПД были верифицированы мутации в генах: PRRT2 (proline-rich transmembrane protein, MR1 (myofibrillogenesis regulator, SLC2A1 (glucose transporter, KCNMA1 [11, 12].

Мутации в гене PRRT2 верифицируются у пациентов с ПКД до 65% случаев, тогда как у пациентов с ПНКД в 70% случаев встречается мутация в гене MR1 [12].

Классификация первичных дискинезий (2014 г.) с учетом клинических и генетических характеристик [10] включает 2 оси.

Ось I. Клинические характеристики: А) Критерии включения (п. 1 плюс любой из пунктов 2a, 2б или 2в): 1. Пароксизмальные атаки дистонии, хореи, баллизма (или их комбинация) с внезапным началом и вариабельной длительностью (от нескольких секунд до нескольких часов); 2. ПД в зависимости от вида провоцирующего фактора: а) ПКД: атаки, провоцируемые внезапным движением, ускорением либо намерением к движению; б) ПНКД: атаки, провоцируемые приемом кофе, алкоголя, а также другими некинезиогенными факторами; в) ПДФН: атаки, провоцируемые длительными физическими упражнениями. Б) Критерии исключения (любой из перечисленных): 1. Симптомы, свидетельствующие о других неврологических заболеваниях. 2. Психогенная симптоматика.

Ось II. Генетические характеристики. 1. Генетически подтвержденные мутации в известных генах: PRRT2, MR1, KCNMA1, SLC2A1. 2. Генетически неподтвержденные (мутации в известных генах не выявлены или генетическое исследование не проводилось).

Комбинация этих генетической и клинической составляющих позволяет достаточно полно отразить информацию о пациенте с первичной ПД. Предполагается возможность пополнения оси II новыми генетическими данными [10].

В рассмотренном клиническом случае близнецов с ПКД от дебюта заболевания до момента установления диагноза прошло 12 лет. Тщательный анализ жалоб, анамнеза заболевания и клинической картины с проведением видео-ЭЭГ-мониторинга позволяет на клиническом уровне дифференцировать форму ПД до генетического обследования. Данные о наиболее частых мутациях при различных ПД позволяют применить таргетное секвенирование генов с уже описанными патогенными вариантами, что значительно сокращает время верификации диагноза, и оптимизировать лечение пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.