Эффективность и безопасность 48 недельного применения моноклонального антитела против CD20 дивозилимаба у пациентов с рассеянным склерозом: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования BCD-132-4/MIRANTIBUS

Рассеянный склероз (РС) — хроническое аутоиммунно-воспалительное и нейродегенеративное заболевание ЦНС, поражающее миллионы людей во всем мире. РС является одним из наиболее распространенных неврологических заболеваний, которое существенно влияет на качество жизни пациентов и приводит к инвалидизации лиц молодого возраста [1]. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в последние годы в лечении РС, существующие методы терапии все еще имеют ряд недостатков, которые могут затруднять лечение и приводить к неоптимальным ответам на терапию первого выбора. Таким образом, по-прежнему существует неудовлетворенная потребность в эффективных методах терапии, позволяющих снизить активность заболевания и повысить качество жизни пациентов.

Существующие методы лечения РС включают иммуномодулирующие препараты, которые подавляют иммунную систему и уменьшают активность воспаления, а также препараты, непосредственно воздействующие на клетки иммунной системы, вовлеченные в патогенез заболевания (селективная иммуносупресия). В последнее время одним из приоритетных является подход, основанный на B-клеточной деплеции [2]. Поверхностный антиген CD20, экспрессируемый зрелыми B-лимфоцитами, — хорошо изученная мишень для терапевтического воздействия. Анти-CD20 терапия, нацеленная на белок CD20, расположенный на B-клетках, является одним из наиболее эффективных методов лечения РС, позволяющим существенно снизить частоту обострений и замедлить прогрессирование заболевания. Более того, благодаря своему механизму действия, анти-CD20 терапия имеет относительно благоприятный профиль безопасности у пациентов с РС [3].

Оригинальный препарат дивозилимаб (ДИВ) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (АТ) против поверхностного антигена CD20, который экспрессируется как B-лимфоцитами, так и пре-B-клетками, зрелыми B-клетками и B-клетками памяти, с улучшенным механизмом антителозависимой клеточной цитотоксичности. Являясь АТ с модифицированной схемой гликозилирования Fc фрагмента, ДИВ обладает повышенным сродством к FcγRIII рецепторам на поверхности эффекторных клеток иммунной системы, в сравнении с АТ без подобной модификации. Модификация позволяет более эффективно индуцировать АТ-зависимую клеточную цитотоксичность и АТ-зависимый клеточный фагоцитоз, что проявляется в более выраженном истощении пула B-клеток. Избирательно связываясь с CD20⁺ В-клетками и подавляя активность острого воспалительного заболевания, препарат представляет высокоэффективную опцию для лечения пациентов с РС.

До начала регистрационного исследования 3 фазы BCD-132-4/MIRANTIBUS (NCT05385744), результаты которого приводятся в настоящей статье, ДИВ был изучен в рамках исследований 1 и 2 фаз у пациентов с РС, в ходе которых были оценены основные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики препарата, были доказаны его эффективность и безопасность и определена терапевтическая доза препарата — 500 мг [4, 5].

Цель исследования — сравнение эффективности и безопасности курса ДИВ по сравнению с терифлуномидом (ТРФ) при РС с обострениями (РСО), включавшим ремиттирующий РС (РРС) и вторично-прогрессирующий РС (ВПРС) с обострениями.

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое и двойное маскированное клиническое исследование (КИ) BCD-132-4/MIRANTIBUS проводилось на базе 26 исследовательских центров РФ, в полном соответствии с этическими принципами, изложенными в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации, в соответствии с правилами ICH GCP [6], а также правилами надлежащей клинической практики [7]. Проведение КИ получило одобрение Совета по этике и локальных этических комитетов. Основной период исследования проходил с апреля 2021 по сентябрь 2022 гг.

Всего 381 пациент прошел скрининговое обследование (СКР), из них 338 были рандомизированы в исследование (рис. 1). Перед включением все пациенты подписали информированное согласие (ИС).

Рис. 1. Схема выбывания пациентов.

Критерии включения: возраст от 18 до 60 лет; диагноз РС с обострениями (в соответствии с критериями диагностики РС МакДональда, модификация 2017 г. [8]); документально подтвержденное наличие минимум одного обострения в течение последнего календарного года или двух обострений в течение последних 2 лет, или минимум, одного выявленного на МРТ очага в головном мозге, накапливающего контраст (гадолиний) в T1-режиме (Gd+), и одного обострения в течение 2 лет до подписания ИС; неврологическая стабильность в течение последних 30 дней; общий балл по шкале EDSS 0—5,5 включительно.

Критерии невключения: первично-прогрессирующий РС; ВПРС без обострений, длительность РС более 10 лет с EDSS ≤2,0 баллов; другие заболевания (за исключением РС), которые могли повлиять на оценку выраженности симптомов основного заболевания; возникновение обострения в течение всего периода СКР; применение в анамнезе препаратов анти-B-клеточной терапии.

После СКР продолжительностью до 28 дней пациенты включались в основной период КИ, состоявший из двух циклов терапии в течение 48 нед. После включения в КИ пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в две группы, в первой (группа ДИВ) пациенты получали исследуемый препарат ДИВ в дозе 500 мг в виде внутривенной (в/в) инфузии. Первая доза в рамках первого цикла (500 мг) вводилась в виде двух инфузий с 14-дневным интервалом (в день 1 и день 15 в дозе 250 мг). Пациенты второй группы (группа ТРФ) получали ТРФ в дозе 14 мг перорально (п/о) 1 раз в день. Ввиду различий в путях введения исследуемых препаратов, с целью маскирования все пациенты в группе ДИВ ежедневного получали п/о плацебо (ПБО) в таблетированной форме. Пациентам группы ТРФ выполнялись в/в инфузии ПБО с частотой и режимом дозирования, аналогичными таковым в группе ДИВ. Перед инфузией ДИВ/ПБО пациентам выполнялась премедикация, целью которой являлось предупреждение развития анафилактических реакций и тяжелых инфузионных реакций (ИР).

Анализ эффективности проводился на основании результатов МРТ головного мозга, регистрации данных об обострениях и оценки ряда неврологических тестов, шкал и опросников. Популяция для оценки включала всех участников исследования (338 пациентов).

Первичная конечная точка (ПКТ): среднегодовая частота обострений (СЧО) через 48 нед после рандомизации последнего пациента в исследование.

Дополнительные конечные точки:

1) доля пациентов с подтвержденным усилением инвалидизации (ПУИ);

2) доля пациентов с ухудшением показателя оценки неврологического дефицита по шкале EDSS;

3) динамика показателей МРТ (через 48 нед терапии): общее количество T1 Gd+ очагов (per scan); совокупное количество новых накапливающих контраст очагов на МРТ в T1 режиме и новых очагов в T2-режиме или случаев увеличения очагов в T2-режиме, без двойного сложения (CUA — combined unique active); доля пациентов без T1 Gd+ очагов; количество новых или увеличившихся очагов в T2-режиме; доля пациентов без новых или увеличившихся очагов в T2-режиме; изменение объема очагов в T2-режиме; изменение объема гипоинтенсивных очагов в T1-режиме;

4) доля пациентов без подтвержденных обострений; время до первого обострения.

МРТ головного мозга с контрастированием проводилось на скрининге, на 8-й, 16-й, 24-й и 48-й нед лечения, а также во всех случаях подозрения на развитие обострения у пациента, по мнению лечащего невролога. С целью объективизации данных оценка МРТ-изображений, выполненных на плановых визитах, а также при подозрении на обострение проводилась центральным независимым специалистом по МРТ-диагностике.

Безопасность терапии была оценена на основании регистрации нежелательных реакций (НР) и серьезных НР (СНР), также учитывались данные оценки физиологических показателей, результатов общего анализа мочи, клинического и биохимического анализов крови, ЭКГ. Степень тяжести НР и лабораторных отклонений оценивалась по критериям CTCAE v5.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events) [9]. Популяция для оценки включала данные всех 338 пациентов.

Иммуногенность оценивалась на основании определения в крови пациентов связывающих и нейтрализующих антител (САТ и НАТ) у всех пациентов, получивших хотя бы одно введение препарата ДИВ.

Статистический анализ проводился с использованием языка программирования для статистической обработки данных R версии 4.0.0 и программной среды SAS 9.4 (SAS Institute Inc.). В рамках КИ было предусмотрено тестирование гипотезы неменьшей эффективности с последующим доказательством гипотезы превосходства. Расчет неменьшей эффективности и преобладания над препаратом сравнения проводился на основании метода, описанного H. Zhu и соавт. [10]. Анализ первичной конечной точки выполнен на популяции FAS (full-analysis-set, полная анализируемая совокупность). Для расчетов использован метод пуассоновской регрессии с эффектом группы в модели и логарифмом времени наблюдения за субъектом в качестве offset-параметра. Дополнительные количественные конечные точки per scan проанализированы с помощью пуассоновской регрессии с offset-параметром — натуральный логарифм числа МРТ-сканов у каждого пациента и эффектами. Качественные дополнительные конечные точки представлены показателями описательной статистики, для сравнения групп использованы критерий χ² Пирсона или точный тест Фишера.

В соответствии с протоколом 321 пациент завершил 48 нед терапии. Наиболее частой причиной досрочного завершения участия в исследовании был отзыв ИС — 15/338 (4,4%) пациентов, из них 12 — в группе ТРФ и 3 в группе ДИВ (см. рис. 1).

Группы были уравновешены по демографическим показателям, характеристикам основного заболевания, неврологическому статусу и результатам МРТ. Большинство участников КИ были женского пола (63,6%), медиана (Me) возраста пациентов составила 34 года (от 18 до 60 лет). Большая часть пациентов (197/338; 58,3%) являлись ненаивными по отношению к предшествующей терапии препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС) (табл. 1). Ранее пациенты получали препараты интерферона (интерферон бета-1а, интерферон бета-1b, пэгинтерферон бета-1а), либо глатирамера ацетат. Меньшее число пациентов получали ранее лаквинимод, натализумаб, диметилфумарат, финголимод.

Таблица 1. Демографические и базовые клинические характеристики 338 пациентов, включенных в исследование

Примечание. Здесь и в табл. 2: [Q₁; Q₃] — [нижний квартиль; верхний квартиль]; [мин—макс] — [минимальное значение — максимальное значение]; M (SD) — среднее (стандартное отклонение).

По результатам оценки ПКТ после 48 нед терапии были получены данные о превосходстве препарата ДИВ в дозе 500 мг над препаратом ТРФ. В исследовании была доказана гипотеза превосходства исследуемого препарата ДИВ над препаратом сравнения ТРФ по первичной конечной точке. СЧО для группы ДИВ составила 0,050 (95% ДИ [0,028; 0,089]), а для ТРФ 0,127 (95% ДИ [0,089; 0,183], p=0,0021) (рис. 2). Оценка превосходства была выполнена в соответствии с руководством Европейского Мединского Агенства (EMA) [11]. Согласно протоколу КИ и алгоритмам, описанным в руководстве EMA, если верхняя граница двустороннего 97,5% ДИ для отношения СЧО будет не только ниже 1,124, но и ниже 1,000, то делается вывод о статистически значимом превосходстве препарата ДИВ относительно препарата ТРФ. Оценка показала статистически значимые различия между группами ДИВ и ТРФ (p=0,0021) в пользу превосходства ДИВ: двусторонний 97,5% ДИ для отношения СЧО между группами составил [0,197; 0,774], т.е. значение верхней границы ДИ составило меньше 1,000, что подтверждает превосходство ДИВ над ТРФ.

Рис. 2. Сравнение показателя СЧО через 48 нед лечения ДИВ и ТРФ.

В группах ДИВ и ТРФ на момент проведения анализа не было выявлено пациентов с ПУИ, которое определялось как стойкое ухудшение неврологических нарушений, характеризующееся увеличением балла по шкале EDSS по сравнению с исходным значением: минимум на 1,5 балла у пациентов с исходным значением, равным 0; минимум на 1,0 балл у пациентов с исходным значением >0 и ≤5,5 баллов; минимум на 0,5 балла у пациентов с исходным значением ≥6,0 баллов. Обострение подтверждалось как минимум двумя измерениями EDSS, одно из которых было выполнено не ранее 30 дней с момента начала обострения, а второе — не менее чем через 3 мес после этого. Таким образом, увеличение значений должно было сохраняться в течение как минимум 3 мес от даты его регистрации (допускалось еще большее увеличение балла в течение этого периода, но не его снижение).

Дополнительно оценивалась доля субъектов с ухудшением показателя оценки неврологического дефицита по шкале EDSS. Ухудшение показателя оценки неврологического дефицита по шкале EDSS относительно исходного уровня оценивалось как увеличение балла EDSS на ≥0,5. Было показано, что через 48 нед терапии доля пациентов с ухудшением показателя EDSS была выше в группе ТРФ (n=18, 10,7%), чем в группе ДИВ (n=18, 5,3%).

Динамическая оценка средних значений общего количества накапливающих Gd+ очагов в режиме T1 продемонстрировала, что частота возникновения новых T1 Gd+ очагов в группе ДИВ была значимо ниже, чем в группе ТРФ, начиная уже с 9 нед терапии (рис. 3).

Рис. 3. Динамика количества Gd+ очагов в T1-режиме МРТ (M±SD).

Здесь и на рис. 4 и 5: * — отличия между группами статистически значимы; p<0,0001.

Скорректированная частота T1 Gd+ очагов per scan в группе ДИВ составила 0,055 [95% ДИ 0,042; 0,072], скорректированная частота T1 Gd+ очагов per scan в группе ТРФ составила 0,121 [95% ДИ 0,101; 0,145]. Отношение скорректированных частот T1 Gd+ очагов per scan (ДИВ/ТРФ) — 0,455 [95% ДИ 0,343; 0,602]. Таким образом, частота возникновения T1 Gd+ очагов per scan в группе ДИВ была в два раза ниже, чем в группе ТРФ.

Оценка комплексного показателя CUA с помощью анализа per scan продемонстрировала, что показатель значимо выше в группе субъектов, получавших ТРФ, в сравнении с группой ДИВ (табл. 2, рис. 4). Отношение скорректированных частот per scan (ДИВ/ТРФ) составило 0,125 [95% ДИ 0,089; 0,177]. Таким образом скорректированная частота CUA per scan в группе ДИВ была в 8 раз ниже, чем в группе ТРФ.

Таблица 2. Параметры эффективности через 48 нед терапии у 338 пациентов, включенных в исследование

Рис. 4. Динамика показателя CUA в двух группах (M±SD).

В группе ДИВ отмечалось отсутствие новых T1 Gd+ очагов, что говорит о подавлении воспалительной активности в головном мозге пациентов с РС, сохраняющимся на протяжении 48 нед терапии (см. табл. 2, рис. 5).

Рис. 5. Доля пациентов без T1 Gd+ очагов на протяжении 48 нед терапии.

У пациентов в группе ДИВ также наблюдалось меньшее количество новых и/или увеличивающихся поражений в T2WI и FLAIR режимах по сравнению с субъектами в группе ТРФ начиная с 9 нед терапии с дальнейшем подавлением новой воспалительной активности при последующем наблбюдении (табл. 2).

Доля пациентов с обострениями представлена в табл. 3. В случае, если по результатам проведенной МРТ выявлялись T1 Gd+ очаги, и отмечались новые и/или увеличившиеся очаги в режимах T2-WI и FLAIR, то такое обострение учитывалось как МРТ подтвержденное. Через 48 нед терапии в группе ДИВ отмечалось одно МРТ подтвержденное обострение (0,6%), тогда как в группе ТРФ доля таких обострений составила 11,8% (p<0,0001).

Таблица 3. Доля пациентов с обострениями/без обострений через 48 нед терапии, n (%)

Примечание. * — по одному обострению у каждого пациента.

Связь с терапией на протяжении 48 нед КИ наиболее часто (более чем у 5% пациентов) регистрировалась в отношении инфузионных реакций (ИР), снижения числа лимфоцитов, снижения числа нейтрофилов и числа лейкоцитов. Выявленные НР в основном были легкой и умеренной степени тяжести (1—2 степени по CTCAE версии 5.0). Доля пациентов с тяжелыми НР (3 и более степень тяжести), связанными с ДИВ, составила 1,8% (3/169), а связанными с ТРФ — 4,7% (8/169). Летальные случаи отсутствовали.

Тяжелые НР, связанные с ДИВ, были представлены единичным случаем венозной эмболии 3 степени тяжести, случаем снижения числа нейтрофилов 3 степени тяжести и случаем снижения числа нейтрофилов 4 степени тяжести.

Среди тяжелых НР, связанных с ТРФ, наблюдались: один случай снижения числа лимфоцитов; снижение числа нейтрофилов у 2,4% (4/169) пациентов, которое в одном случае сопровождалось снижением числа лейкоцитов; повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и трансаминаз у одного пациента; повышение активности ГГТ и аланинаминотрансферазы у другого пациента; а также гипертензия у одного пациента. Все эти случаи были 3 степени тяжести.

Единичный случай СНР, связанный с применением ДИВ, был представлен венозной эмболией 3 степени тяжести, послуживший причиной досрочного выбывания пациента. Критерием серьезности являлась госпитализация. В дальнейшем пациент был выписан из стационара с улучшением.

ИР в группе ДИВ были отмечены у 9,5% (16/169) пациентов. Среди симптомов ИР наиболее часто встречались слабость, тошнота, неприятные ощущения/боль/ощущение заложенности в горле, снижение артериального давления, бледность, отек/заложенность носа, тахикардия/сердцебиение, нехватка воздуха/одышка (ИР 1-й степени); тошнота, снижение или повышение артериального давления, озноб/лихорадка (ИР 2-й степени). Длительность ИР в большинстве случаев составляла 1 день. В абсолютном большинстве случаев ИР реакции регистрировали после первого применения ДИВ и значительно реже после второго и третьего введения. Все ИР были 1—2 степени тяжести, тяжелых ИР (3 и более степень тяжести) у пациентов не отмечалось.

Инфекции и инвазии в группе ДИВ были зарегистрированы у 7,7% (13/169) пациентов и включали вирусные инфекции дыхательных путей, инфекции дыхательных путей, COVID-19. В группе ТРФ инфекции и инвазии были выявлены у 3,6% (6/169) пациентов и включали преимущественно вирусные инфекции дыхательных путей. Все зарегистрированные инфекции, связанные с терапией, были 1-2 степени тяжести.

Отклонения лабораторных и инструментальных данных, были зарегистрированы у 21,3% (36/169) пациентов группы ДИВ и у 24,3% (41/169) пациентов группы ТРФ. Наиболее часто отмечались изменения параметров общего анализа крови (табл. 4). Развитие нейтропении является ожидаемой НР при использовании анти-CD20 терапии. Частота НР в виде нейтропении, была ниже в группе ДИВ, где она составила 8,3% (14/169), в сравнении с группой ТРФ — 14,2% (24/169).

Таблица 4. Результаты оценки безопасности лечения 338 пациентов, включенных в исследование, n (%)

Исследование иммуногенности не выявило формирования САТ после в/в инфузий препарата ДИВ ни у одного из участников, в связи с чем анализ на наличие НАТ у пациентов не выполнялся.

Полученные результаты терапии на протяжении 48 нед подтверждают, что ДИВ представляет собой эффективную и безопасную опцию для лечения пациентов с РСО. В рамках КИ 3 фазы ДИВ показал превосходство над препаратом сравнения ТФЛ по достижению первичной конечной точки. Выбор показателя СЧО в качестве основного маркера оценки клинической динамики заболевания соответствует рекомендациям по исследованию препаратов для лечения РС ЕМА [12], согласно которым для подтверждения эффективности ПИТРС, оценивать эффективность следует по клиническим показателям, связанным с обострениями.

Оценка эффективности по дополнительным конечным точкам показала отсутствие пациентов с ПУИ в обеих группах на момент проведения анализа, быстрое подавление острой МРТ и клинической активности заболевания уже после первой инфузии ДИВ, что подтверждено всеми изученными МРТ показателями (CUA; общее количество T1 Gd+ очагов per scan; количество новых или увеличившихся очагов в режиме T2; изменение объема очагов в T2-режиме; изменение объема гипоинтенсивных очагов в режиме T1).

Учитывая механизм действия препарата, пациенты, в целом, удовлетворительно переносили лечение, что говорит о его благоприятном профиле безопасности. Наиболее часто регистрируемые НР, представленные лейкопенией, лимфопенией, нейтропенией и ИР, являются ожидаемыми для препаратов анти-CD20. Наблюдаемые ИР в абсолютном большинстве случаев развивались после первой инфузии, и значительно реже при последующих инфузиях.

ДИВ позволяет свести к минимуму неврологические повреждения и прогрессирование заболевание, что в итоге приводит к клиническому улучшению у пациентов с РСО. В целом, терапия ДИВ является удобным, эффективным и перспективным методом лечения РСО, который может быть рекомендован для использования в клинической практике.

Исследование проведено при поддержке компании АО «Биокад».

The study was carried out with the support of Biocad JSC.