Рассеянный склероз (РС) является распространенным неврологическим заболеванием, особенно среди лиц молодого трудоспособного возраста, и имеет тенденцию к увеличению количества случаев, зарегистрированных в мире и в Российской Федерации [1]. Это заболевание центральной нервной системы (ЦНС), в основе патогенеза которого рассматривают теорию повреждения собственной миелиновой оболочки в результате активации аутореактивных Т-клеток, что приводит также к повреждению и олигодендроцитов, и аксонов. Таким образом, в организме пациента протекают параллельно два основных процесса повреждения нервной ткани — аутоиммунное воспаление и аксональная дегенерация, скорость развития которых обусловливает клиническую симптоматику и степень прогрессирования заболевания у каждого пациента индивидуально.

Кроме того, в литературе периодически обсуждается роль сосудистого фактора в патогенезе РС. Выделяют несколько направлений изучения сосудистой дисфункции у пациентов с РС [2]. Во-первых, согласно нейровизуализационным исследованиям выявляются признаки церебральной гипоперфузии. Во-вторых, при РС исследователи отмечают повышенный риск развития острых нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу. В-третьих, обсуждаются вопросы нарушения венозного оттока по типу «хронической цереброспинальной венозной недостаточности» (ХЦСВН) [3]. Однако вопрос, является ли причинным сосудистый фактор или же вторичным по отношению к основному диагнозу, вызывает дискуссии.

Цель обзора — ретроспективный анализ доступной литературы, датируемой с XIX века по наше время, с целью нахождения взаимосвязи между РС и изменениями венозного кровообращения.

Патолого-анатомические исследования

Нами был осуществлен анализ наиболее значимых исследований, проводимых в XIX—XX вв., в которых упоминалась какая-либо связь между сосудистым компонентом и образованием склеротических бляшек.

Наиболее раннее упоминание о бляшках при РС мы обнаружили в текстах французского анатома Жана Крювелье в 1829—1842 гг., где он сравнивал эти очаги с рубцами, возникающими из-за эмболии [4]. В 1863 г. немецкий патологоанатом Георг Эдуард фон Риндфлейш написал, что часто в центре бляшек наблюдается кровеносный сосуд, в стенках которого видны изменения, характерные для хронического воспаления [5]. В 1882 г. немецкий профессор H. Ribbert [6] наблюдал полнокровие центральных сосудов в участках склеротических бляшек, в просвете которых им были описаны микротромбы, состоящие из лейкоцитов, приросших к сосудистой стенке. В результате чего он сделал вывод, что тромбоз является причиной РС. В 1886 г. французский врач J. Charcot [7], кроме клинической картины РС, описал «объемные жировые глобулы», которые были расположены вокруг сосудов.

С 1903 по 1929 г. было проведено множество исследований, предлагающих различные теории о причинах возникновения РС, самые интересные сосудистые из них: аномалии кровеносных сосудов; перенос бактерий вместе с кровью и накопление их в участках головного мозга из-за нарушений тока крови, в результате чего повышается вредное воздействие патогенных микроорганизмов на вещество мозга; образование тромбов, вследствие чего сосуды перенаполняются кровью и далее происходит кровоизлияние в периваскулярное пространство; спазм сосудов, в результате которого образовываются рубцы [8].

В 1915 г. шотландский патологоанатом J. Dawson [9] выдвинул предположение, что есть взаимосвязь между нахождением сосудов и склеротических бляшек, а также описал единичные тромбы в просвете сосудов. Однако J. Dawson был убежден, что эти сосудистые изменения были вторичны и возникали на фоне воспаления, вызванного «вредным агентом» или «фрагментами разрушенной ткани». Также он ввел такое понятие, как «пальцы Доусона» — бляшки, расположенные вокруг желудочковых мозговых вен [9]. В 1926 г. T. Falkiewicz и соавт. [10] предположили, что вместе с током крови перемещаются агрессивные по отношению к миелиновым оболочкам вирусы.

Таким образом, уже в тот далекий исторический период ученые обсуждали связь между образованием бляшек при РС и сосудистым компонентом, однако не соотносили нарушения с изменением венозного кровообращения.

Нами было обнаружено в литературе первое рассуждение о нарушениях венозного кровообращения при РС в 1942 г. Предполагалось, что образование тромбов в венах головного мозга приводит в дальнейшем к периваскулярному воспалению и способствует образованию очагов [11]. Однако уже в 1950 г. была опровергнута связь между сосудистым компонентом и склеротическими бляшками [12]. В 1955 г. D. McAlpine и соавт. [13] описали, что локализация бляшек имеет некую связь с расположением вен и венул, но форма бляшек и последующие изменения в них не зависят от этого, а тромбообразование в венозном русле головного мозга — это вторичный процесс, происходящий вследствие абсорбции тромбопластина из бляшек [13]. В 1963 г. было вновь показано, что «пальцы Доусона» находятся вблизи венозных ветвей, располагающихся около желудочков мозга [14]. С 1975 по 1988 г. были проведены исследования C. Adams и соавт. [15—17], которые искали причину повышения проницаемости церебральных вен и выхода крови в перицеллюлярное пространство, в результате чего пришли к выводу, что это происходит из-за хронического воспаления стенок этих сосудов. В 1986 г. было сделано предположение, что венозный рефлюкс, происходящий в сосудах головного мозга, играет важную роль в РС, однако F. Schelling [18], выдвинувший данную теорию, не стал проводить дальнейшие экспериментальные исследования.

Изменения венозного кровообращения так или иначе присутствуют у пациентов с РС, однако как причинный фактор их перестали рассматривать. И только в 2009 г. исследования вновь возобновились, так как появилась новая более обоснованная иммунная теория, на изучение и развитие которой были направлены мировые научно-исследовательские силы.

ХЦСВН

Новая волна интереса началась после статьи P. Zamboni и соавт. [19] о взаимосвязи РС и ХЦСВН — синдрома, при котором происходит нарушение венозного оттока от ЦНС. Для характеристики ХЦСВН были выделены стенозирующие пороки экстракраниальных венозных сосудов, самые важные из которых — внутренние яремные вены и непарная вена. Было высказано предположение, что в результате нарушения нормального венозного оттока от головного мозга часто могут возникать рефлюксы, вследствие чего активируется коллатеральное кровообращение и в венах повышается давление, вокруг них накапливается железо, а в дальнейшем образуются склеротические бляшки [20]. Согласно данным ультразвукового исследования (УЗИ), было выделено пять параметров для характеристики ХЦСВН, включающих в себя анатомические особенности вен и тока крови в них. Авторы определили специфические и венозные нарушения для пациентов с РС: 1) постоянно присутствующий рефлюкс во внутренней яремной вене (ВЯВ) и/или в позвоночных артериях в горизонтальном и вертикальном положениях; 2) рефлюкс в глубоких венах мозга; 3) наличие стенозов в проксимальном отделе ВЯВ или другие анатомические нарушения; 4) невозможность определения кровотока по ВЯВ и/или позвоночным венам при допплеровском сканировании, несмотря на многочисленные вдохи в горизонтальном и вертикальном положениях; 5) отрицательная разница между поперечным сечением ВЯВ в горизонтальном и вертикальном положениях [20].

L. Tromba и соавт. [21] провели исследование для верификации распространенности ХЦСВН у больных с различными клиническими формами РС (112 человек) и здоровых лиц (67) с использованием протокола УЗИ P. Zamboni (дуплексная и цветная допплерография сосудов шеи, транскраниальная цветная дуплексная эхография, исследование клапанной системы и венозных аномалий) в сочетании с УЗИ в М-режиме. Пациенты были в возрасте от 20 до 67 лет. ХЦСВН устанавливалась на основании: два из пяти гемодинамических критериев протокола P. Zamboni. В результате у здоровых лиц ХЦСВН не выявлена, в то время как в выборке больных РС диагноз был установлен в 59,8% случаев (p<0,0001). При этом первый критерий наиболее часто встречался у больных РС и ХЦСВН (соответственно 54,4 и 76,1%; p<0,001). Второй, третий и четвертый критерии никогда не встречались у здоровых лиц, но выявлялись у больных РС. Положительный второй критерий ассоциировался с диагнозом ХЦСВН в 100% случаев. Третий критерий имел распространенность 52,2% в подгруппе больных ХЦСВН. Он был положительным у 36 больных РС и во всех случаях, кроме одного, ассоциировался с венозными нарушениями. Многомерный анализ показал, что возраст, продолжительность заболевания, пол, подтипы РС и расширенная шкала статуса инвалидности не считались предикторами этого гемодинамического состояния [21].

В более поздних публикациях опровергали теорию P. Zamboni, указывая на противоречия в ней. Выводы, сделанные в этих исследованиях, говорят о том, что изменения венозного кровообращения в экстракраниальном венозном русле, а также ультразвуковые критерии, предложенные P. Zamboni, встречаются с одинаковой частотой как у здоровых людей, так и у пациентов с РС и являются следствием анатомических вариантов венозного дренажа, а не клинически значимым изменениями, связанными с РС [22, 23]. Например, в исследованиях F. Costello и соавт. [24] не было обнаружено различий в доле нарушений венозного оттока между пациентами с РС и здоровым контролем. Кроме того, были выявлены серьезные методологические проблемы в отношении предложенных диагностических критериев ХЦСВН, которые ставят под сомнение их достоверность [24].

Интерес, вызванный теорией P. Zamboni, привел к проведению нескольких исследований с применением эндоваскулярных технологий, однако они не соответствовали критериям доказательной медицины, а также были довольно непродолжительными, из-за чего говорить об их объективности не имеет смысла [25].

Как было сказано выше, венозные нарушения могут развиваться не только у пациентов с РС, но и у здоровых людей. В результате проведенных исследований были выявлены факторы риска возникновения ХЦСВН — кардиальная патология, инфекционный мононуклеоз, синдром раздраженного кишечника, рыбий жир, курение [26].

Существует несколько взглядов на то, как взаимосвязаны РС и ХЦСВН. Первую теорию о локализации перивенулярных очагов РС, возникающих из-за застоя крови в венозном русле с последующим рефлюксом крови, предложили A. Laupacis и соавт. [27]. Далее, согласно теории, происходят увеличение венозного давления, перерастяжение стенок венул, разрушение плотных эндотелиальных контактов между клетками, ведущее в конечном итоге к нарушению целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и выходу клеток крови за пределы ГЭБ с последующим их разрушением и возникновением воспаления, которое облегчает дальнейшую инфильтрацию перицеллюлярного пространства клетками иммунной системы, что способствует нейродегенерации [27].

Другую теорию предложили D. Talbert и соавт. [28]: в перицеллюлярное пространство проникают элементы плазмы крови, а не клетки, из-за чего происходит нарушение осмотического давления и нарушение транспорта в отростках нейрона, приводящее к их разрушению с последующим развитием воспаления [28]. Также существует версия об увеличении экспрессии факторов адгезии на фоне воспаления сосудистой стенки из-за нарушения венозного оттока крови, что приводит к нарушению целостности ГЭБ и синтезу факторов иммунного воспаления. Вследствие этих процессов антигенпрезентирующие клетки из моноцитов атакуют миелинсодержащие клетки собственного организма [29].

Предположение, что венозная дисфункция участвует в патофизиологии РС, инициировало проведение сравнительного исследования количественной оценки цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), артериального и венозного кровотока у пациентов с РС с показателями стандартной когорты здоровых людей с помощью двухмерной фазово-контрастной МРТ (3 Тл). Паттерны венозного кровотока были сопоставимы в обеих группах без признаков рефлюкса. Артериальные потоки (P=0,02) и динамические колебания ЦСЖ шейного отдела позвоночника (P=0,01) были снижены у больных РС. Существенных различий в венозном мозговом и церебральном оттоке между группами не наблюдалось, что противоречило недавно предложенной теории венозной недостаточности. Неожиданно было выявлено снижение артериальной перфузии у пациентов с РС, которое требует дальнейшей корреляции с объемными измерениями головного мозга [30].

Интересные результаты опубликованы офтальмологами при изучении изменений на глазном дне у пациентов с РС. Перифлебит сетчатки (ПС) при РС проявляется в виде преходящей инфильтрации вокруг вен в нормальной сетчатке. Такие же клеточные инфильтраты были обнаружены вокруг вен в ЦНС. Поэтому первые авторы, описавшие перифлебит сетчатки при РС, предположили, что бляшки с ПС и РС имеют общую этиологию. Частота инфильтративных изменений вокруг вен сетчатки при РС значительно варьирует в разных исследованиях — примерно от 5 до 25%. В 1986 г. авторы опубликовали данные наблюдения у 4 пациентов с РС, имевших рецидив ПС через 0,5, 5, 13 и 16 лет. В результате было высказано предположение, что венозные изменения в сетчатке при РС имеют повторяющийся характер и, возможно, отражают неврологическую прогрессию демиелинизирующего заболевания [31, 32].

Обращает на себя внимание теория возникновения аутоиммунных реакций, происходящих из-за отложения железа в паренхиме ЦНС вокруг вен [20, 33]. По данным аутопсии белого и серого вещества головного мозга из различных локализаций с последующим их окрашиванием с целью обнаружения железа, присутствующего в виде гемосидерина, были обнаружены положительные реакции вокруг очагов поражения миелина, а также в кровеносных сосудах серого вещества [34]. Кроме того, при проведении МРТ головного мозга у 12 из 14 пациентов обнаружили отложения железа в участках мозга, которые кровоснабжались глубокими интракраниальными венами [35]. Также была найдена связь между критериями ХЦСВН и отложениями железа в таких структурах мозга, как ядра таламуса, бледный шар, гиппокамп (p<0,05) [36].

Отложение железа, измеренное в режиме SWI (англ. Susceptibility weighted imaging — импульсная последовательность, взвешенная по магнитной восприимчивости), является умеренным или сильным предиктором прогрессирования инвалидности, накопления объема поражения и развития атрофии у пациентов с РС. Показатели концентрации железа были связаны с более длительной продолжительностью заболевания и увеличением инвалидности по данным расширенной шкалы оценки степени инвалидизации (EDSS) и многомерной трехкомпонентной шкалы показателей для оценки степени нарушений у пациентов с РС (MSFC), а также с увеличением тяжести поражения на МРТ и уменьшением объема головного мозга [37]. Железо, отложенное в структурах мозга, вызывает образование высокореактивных свободных гидроксильных радикалов, которые образуют другие свободные радикалы при взаимодействии с молекулами, что вызывает окислительных стресс, а в дальнейшем — перекисное окисление липидов, в результате чего нарушается функция митохондрий, повышается уровень кальция внутри клетки, что ведет к ее гибели. Так как миелин в основном состоит из липидов, свободные радикалы наиболее восприимчивы к нему, что и вызывает нейродегенерацию [37]. Однако эта теория подверглась критике другими авторами по нескольким причинам: перивенулярное отложение железа в очагах воспаления наблюдается при экспериментальном аллергическом энцефалите, который является аутоиммунным процессом, вызывающим воспалительные процессы с последующей демиелинизацией, которые никак не связаны с отложением железа; перивенулярное отложение железа встречается и при других неврологических заболеваниях, не связанных с демиелинизацией (например, болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера) [38]. Проведенное исследование R. Zivadinov и соавт. [39] показало, что ХЦСВН при РС встречается в 62,5% случаев, тогда как без РС — в 42%, а частота венозных изменений зависит от прогрессирования РС.

Вызывают сомнения и ультразвуковые критерии ХЦСВН из-за множества ошибок при их проведении, в том числе остается неясным, каким образом было решено, что более двух ультразвуковых критериев являются поводом для постановки ХЦСВН. Эти критерии не были проверены независимыми экспертами. Именно поэтому европейское общество нейросонологии и церебральной гемодинамики обеспокоено точностью критериев ХЦСВН при РС [40].

Таким образом, большинство исследователей предполагают, что ХЦСВН не является первичным фактором, из-за которого возникает РС, а является вторичным феноменом, возникающим чаще у людей, продолжительность болезни у которых более 10 лет [41]. Изменения венозного кровообращения как этиологический фактор возникновения РС очень спорный, но не отменяет тот факт, что данное заболевание влияет на венозный кровоток.

Изменения венозного кровообращения как коморбидное состояние при РС

В 2012 г. было проведено исследование, показывающее, что риск возникновения тромбоэмболии глубоких вен с последующим развитием тромбоэмболии легочной артерии в краткосрочном или долгосрочном периоде гораздо выше у людей с РС, чем у здорового населения. Помимо этого, была найдена связь между тяжестью РС и увеличением риска образования тромбов в венозном русле [42]. Образование тромбов происходит согласно триаде Вирхова (повреждение сосудистой стенки, замедление кровотока, преобладание свертывающей системы над противосвертывающей). Вероятные причины увеличения риска образования тромбов у пациентов с РС заключаются в следующем: у инвалидизированных пациентов частичная или длительная иммобилизация, из-за которой происходит замедление кровотока; повреждение эндотелия сосудистой стенки, подтвержденное у пациентов с РС с помощью маркеров эндотелиального повреждения CD31 и CD51 [43]; активация свертывающей системы крови, в результате чего она преобладает над противосвертывающей, что было доказано увеличением уровня гомоцистеина в плазме [44, 45]. Более того, у пациентов с РС может происходить активация тромбоцитов [44—47]. Стоит упомянуть, что многие пациенты с РС для терапии обострений проходят лечение глюкокортикостероидами, увеличивающими свертываемость крови, и это стоит тоже принимать во внимание при планировании и проведении исследований. Этот факт, по мнению ученых, усложняет нахождение взаимосвязи образования тромбов в венозном русле с РС [48, 49], однако данный вопрос нуждается в дальнейшей проверке [50].

В исследовании J. Kaufman и соавт. [51] показали, что риск венозных тромбоэмболий (ВТЭ), наоборот, уменьшался у пациентов с РС из-за спастического паралича, по сравнению с пациентами, имеющими повреждение спинного мозга по типу вялого паралича, который увеличивал риск образования тромбов в глубоком венозном русле. Однако данное наблюдение включало небольшую когорту пациентов, что уменьшало шанс обнаружения ВТЭ. Помимо этого, оценка риска не была скорректирована с учетом пола и возраста.

Предпринимались попытки оценить объемы кровотока в средней мозговой артерии (СМА), поперечном синусе и водопроводе головного мозга с использованием фазово-контрастной МРТ у пациентов с ремиттирующим РС и в контрольной группе. В результате было показано снижение объема потока крови в поперечном синусе у пациентов с РС по сравнению с контрольной группой, что, возможно, свидетельствует о связи между венозными патологиями и РС [52]. При РС описаны и другие коморбидные состояния — тромбофилия. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять, является ли эта связь причинной или эпифеноменальной.

Симптом «центральной вены»

В последнее десятилетие благодаря развитию МРТ-технологий стало возможным установление диагноза РС с учетом критериев МакДональда (2001, 2005, 2010, 2017) [53]. Высокотехнологичные методы нейровизуализации изменений в головном мозге (при МРТ мощностью 3 Тл и более) позволили выявить особый признак «центральной вены» — очаг демиелинизации располагается вокруг паренхиматозной вены [54], внутри которой находятся дезоксигемоглобин и железо. Вследствие химических реакций происходят искажения магнитного поля, фиксирующиеся при проведении МРТ в SWI-режиме и вокруг венулы, мы можем наблюдать гипоинтенсивность, связанную с демиелинизацией и аутоиммунным воспалением [55]. Проведенные многочисленные исследования доказывают специфичность данного диагностического признака у пациентов с РС и отсутствие его при сосудистых заболеваниях, системных васкулитах, оптиконейромиелитах и другой патологии с демиелинизирующим процессом [56—58].

Несмотря на перспективность данного диагностического метода, до сих пор остается неизвестным механизм возникновения симптома центральной венулы, что дает повод для проведения дальнейших исследований в этой области. В недавно опубликованном обзоре был проведен анализ данного симптома в 33 источниках и показана значимость симптома. Практически в большинстве работ отмечают высокую чувствительность и специфичность симптома в дифференциальной диагностике причин поражения белого вещества головного мозга, чувствительность метода до 90% в диагностике РС [59].

Заключение

Нарушения венозного кровообращения присутствуют у пациентов с РС и в настоящее время рассматриваются в рамках синдрома ХЦСВН. Некоторые авторы связывают развитие венозной дисфункции с обструкцией оттока в экстракраниальной венозной системе, в основном из-за аномалий внутренней яремной и непарной вен. Данный диагноз основан на допплерографических критериях нарушений экстракраниальной и транскраниальной венозной гемодинамики. Однако существует необходимость в определении и подтверждении спектра краниальных/экстракраниальных венозных аномалий, а также в разработке надежных диагностических стандартов. Потенциальная значимость и необходимость лечения ХЦСВН у пациентов с РС до сих пор неизвестны, предложенный новый патогенетический механизм, получивший название ХЦСВН, продолжает вызывать значительный интерес научного сообщества и способствовать продолжению исследований. Взаимосвязь между РС и изменениями венозного кровообращения определенно есть, однако роль этих изменений в этиологии и патогенезе РС предстоит еще изучить, или рассматривать синдром ХЦСВН только как коморбидное состояние — остается вопросом и требует дальнейших изучений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.