Первичный дефицит пируватдегидрогеназного комплекса (ПДК) — это митохондриальное расстройство окисления углеводов, при котором уменьшается образование аденозинтрифосфата (АТФ), возникает энергетическая недостаточность и в основном поражается головной мозг [1, 4].

ПДК играет ключевую роль в энергетическом метаболизме клетки. Он содержит три фермента: пируватдегидрогеназу (E1), дигидролипоилтрансацетилазу (E2) и дигидролипоилдегидрогеназу (E3) [1—4]. Эти ферменты совместно участвуют в превращении пирувата в ацетил-КоА, никотинамидадениндинуклеотид (НАДН) и CO₂ посредством окислительного карбоксилирования.

E1 представляет тиаминдифосфат-зависимый фермент, образованный двумя α- и двумя β-субъединицами (E1α и E1β), тогда как E2 и E3 состоят из одного типа полипептидной цепи. Активность ПДК модулируется фосфорилированием и дефосфорилированием трех остатков серина E1α, осуществляемым двумя ферментами, киназой пируватдегидрогеназы и пируватдегидрогеназы фосфатазой, которые также связаны с комплексом [5]. Все компоненты ПДК кодируются аутосомными генами, за исключением E1α, кодируемого геном PDHA1 в X-хромосоме [1, 4].

Дефицит ПДК представляет частую причину первичного лактатацидоза и неврологических заболеваний в младенчестве и раннем детском возрасте. Распространенность этого заболевания менее 1 случая на 1 млн. человек.

Наиболее часто (около 80%) причиной дефицита указанного комплекса служат мутации в гене PDHA1 (Xp22.1), кодирующего E1α. У гемизиготных мужчин обычно наблюдаются симптомы болезни, тогда как у гетерозиготных женщин имеется переменная экспрессия из-за случайного характера X-инактивации в разных тканях и клинические проявления зависят от доли клеток, экспрессирующих мутантную субъединицу E1α [1—3].

Клинический спектр дефицита ПДК-E1α широк. У мужчин различают три основных проявления:

1. Неонатальный лактатацидоз и энцефалопатию, иногда связанные с пороками развития головного мозга.

2. Инфантильный или детский синдром Ли или Ли-подобный синдром.

3. Более легкое/рецидивирующее неврологическое расстройство в детском возрасте, которое часто включает атаксию, мышечную дистонию и периферическую невропатию [1, 4].

Гетерозиготные женщины имеют клиническую картину, которая часто включает дисморфические черты и микроцефалию, особенно в неонатальных формах, в дополнение к умеренной или тяжелой задержке психического и моторного развития, спастической диплегии или квадриплегии и эпилепсии. Визуализация головного мозга может выявить корковую и/или подкорковую атрофию, расширенные желудочки мозга, кисты и агенезию мозолистого тела [1, 4].

Утвержденных FDA методов лечения первичного дефицита ПДК не существует, поэтому рекомендации по лечению основаны на открытых отчетах о клинических случаях и небольших исследованиях [4] (см. таблицу).

Рекомендации по лечению первичного дефицита ПДК

Клиническое наблюдение

Девочка М., 2 года 7 мес, поступила в отделение с жалобами, со слов матери, на судорожные приступы, протекающие в виде резкого вздрагивания, сокращения отдельных мышц; тоническое напряжение мышц с разгибанием конечностей, длительностью до нескольких секунд, серийного характера; резкое пробуждение с плачем, затем потерю мышечного тонуса и отсутствие реакции на окружающее в течение нескольких минут. Также мать отмечала сонливость и вялость в первой половине дня, задержку в моторном и предречевом развитии в возрасте 1 года.

Из анамнеза жизни и заболевания известно, что ребенок от здоровых родителей, от 5-й беременности (1-я — девочка, здорова; 2 -я беременность — медицинский аборт; 3-я —мальчик, здоров; 4-я беременность — медицинский аборт; старшие дети от предыдущего брака), протекавшей на фоне течения внутриутробной инфекции (получала терапию цефиксимом), от 3-х самостоятельных срочных родов, длительный безводный промежуток (15 ч). Вес при рождении 2800 г, рост 49 см, оценка по шкале Апгар 9/9. Выписаны из роддома на 4-е сутки жизни. С рождения наблюдается у ортопеда в связи с врожденным вывихом левого бедра. В раннем детском возрасте моторное развитие по крайнему варианту нормы с нарастающей задержкой с 6 мес: контроль головы с 4 мес, переворачивается со спины на живот торсией с 6 мес, самостоятельно садится и сидит с 10 мес, в 1 год 2 мес вставала, держась за опору. Самостоятельное стояние и ходьба отсутствовали.

Дебют эпилепсии в возрасте 6 мес с флексорных инфантильных спазмов. При проведении электроэнцефалографии (ЭЭГ) зарегистрирована мультирегиональная эпилептиформная активность. Назначен левитирацетам 30 мг/кг/сут с положительным эффектом в виде купирования эпилептических приступов. Через 2 мес появились миоклонические приступы. В возрасте 8 мес впервые проведена МРТ головного мозга, при которой выявлена симметричная вентрикуломегалия, расширение конвекситальных субарахноидальных пространств (рис. 1). В возрасте 1 год 3 мес — постепенный регресс в моторном развитии: перестала вставать у опоры, ползать. Сидеть могла только с опорой. В возрасте 1 года 6 мес появились судорожные приступы в утренние часы в виде резкого пробуждения с плачем, с последующей потерей мышечного тонуса и отсутствием реакции на окружающее в течение нескольких минут. При проведении ЭЭГ зарегистрирована гипсаритмия. В терапию введен вигабатрин с постепенной титрацией до максимальной суточной дозы 1500 мг (150 мг/кг/сут), на фоне приема препарата отмечалась положительная динамика в виде уменьшения количества атонических приступов при пробуждении, однако увеличилось количество миоклоний, в связи с чем доза препарата была снижена. На момент поступления ребенок получал левитирацетам 62 мг/кг/сут и вигабатрин 52 мг/кг/сут.

Рис. 1. МРТ головного мозга пациентки М. с PDHA1-ассоциированной энцефалопатией в возрасте 8 мес.

а — симметричная вентрикуломегалия, расширение конвекситальных субарахноидальных пространств (аксиальная проекция, T2-взвешенное изображение); б — гипоплазия мозолистого тела (сагиттальная проекция, T1-взвешенное изображение).

При осмотре выявлены следующие особенности фенотипа: микрокрания, синофриз, гипертрихоз, периорбитальная припухлость, широкая переносица, высокий фильтр. В неврологическом статусе: мигрирующие миоклонии мышц в конечностях, тонические экстензорные инфантильные спазмы, серийные, до 4 приступов в серию, сходящееся косоглазие, спонтанный горизонтальный мелкоамплитудный с ротаторным компонентом нистагм, аксиальная гипотония, повышение мышечного тонуса по смешанному спастико-пластическому типу, более выраженное в верхних конечностях, высокие сухожильные и периостальные рефлексы, положительный симптом Бабинского с 2 сторон. Самостоятельно переворачивается со спины на живот и обратно, на четвереньки не становится, не ползает, посаженная — сидит с туловищной атаксией с опорой на обе руки, при захватывании игрушек дисметрия с 2 сторон. Экспрессивная речь — гуление. Также обращает внимание флюктуация атаксии в течение дня (хуже в утренние часы). Лактат натощак и через час после еды — 1,2 и 2,5 ммоль/л соответственно (норма до 2,2 ммоль/л). Тандемная масс-спектрометрия и органические кислоты в моче — показатели в пределах референтных значений. При МРТ головного мозга в динамике в возрасте 2 лет 7 мес выявлены подкорковая атрофия, гипоплазия мозолистого тела, реактивное расширение боковых желудочков, расширение периваскулярных пространств (рис. 2).

Рис. 2. МРТ головного мозга пациентки М. с PDHA1-ассоциированной энцефалопатией в возрасте 2 лет 7 мес.

а — реактивное расширение боковых желудочков, расширение периваскулярных пространств (аксиальная проекция, T2-взвешенное изображение); б — подкорковая атрофия, гипоплазия мозолистого тела (сагиттальная проекция, T1-взвешенное изображение).

При проведении видео-ЭЭГ-мониторинга зарегистрировано замедление основного ритма, в структуре диффузного и регионального замедления — мультифокальная эпилептиформная активность, периодически с формированием паттерна «вспышка—угнетение» (рис. 3).

Рис. 3. ЭЭГ пациентки М. с PDHA1-ассоциированной энцефалопатией в возрасте 2 лет и 7 мес: мультифокальная эпилептиформная активность, периодически с формированием паттерна «вспышка—угнетение».

Проведена пульс-терапия метилпреднизолоном 20 мг/кг/сут в течение 5 дней, с переходом на пероральный прием метилпреднизолона 2 мг/кг/сут с постепенной отменой; а также по экономическим показаниям — замена вигабатрина на вальпроевую кислоту из расчета 25 мг/кг/сут. На фоне терапии отмечалась положительная динамика в виде появления лепета, купирования приступов в виде пробуждения с плачем и последующим атоническим компонентом, тонических приступов, однако оставались генерализованные и фокальные миоклонические приступы, по результатам ЭЭГ — улучшение характеристик основного ритма (нарастание частоты с 4 до 6 Гц), уменьшение индекса эпилептиформной активности.

Учитывая спектр клинических проявлений, прогрессирующий характер заболевания, данные ЭЭГ и МРТ головного мозга, предположено дегенеративное заболевание нервной системы. Проведено полное экзомное секвенирование, выявлен в гетерозиготном состоянии один из аллельных вариантов гена PDHA1 — c.133C>T, приводящий к замене в белковом продукте p.Arg45Trp. Проведена валидация обнаруженной мутации у ребенка методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру: c.133C>T (p.Arg45Trp). При обследовании родителей пробанда вариант c.133C>T (p.Arg45Trp) не обнаружен, что свидетельствует о спорадическом характере заболевания в данной семье (мутация de novo).

На основании полученных данных проведена замена препарата вальпроевой кислоты на топирамат 3 мг/кг/сут без существенных изменений. Дополнительная терапия тиамином 300 мг/сут эффекта не имела.

В возрасте 3 лет появились приступы в виде остановки двигательной активности, «starring». В двигательной сфере — четырехтактное ползание, у опоры встает на коленки. Планируется введение кетогенной диеты.

Заключение

Средний возраст постановки диагноза первичного дефицита ПДК составляет около 45 мес, по данным литературы, что связано с клинической гетерогенностью заболевания [4, 6]. Важность наиболее ранней диагностики связана с возможностью назначения патогенетической терапии, изменяющей течение заболевания, улучшающей качество жизни ребенка и его семьи.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.