Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Ражева Д.С.

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России;
Университетская детская клиническая больница ФГАОУ ВО «Первый Московсий государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Хондкарян Г.Ш.

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Заваденко Н.Н.

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Клинический случай эпилепсии, двигательных нарушений, ассоциированных с мутацией в гене PDHA1, у ребенка дошкольного возраста

Авторы:

Ражева Д.С., Хондкарян Г.Ш., Заваденко Н.Н.

Подробнее об авторах

Просмотров: 889

Загрузок: 4


Как цитировать:

Ражева Д.С., Хондкарян Г.Ш., Заваденко Н.Н. Клинический случай эпилепсии, двигательных нарушений, ассоциированных с мутацией в гене PDHA1, у ребенка дошкольного возраста. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2022;122(9‑2):27‑31.
Razheva DS, Khondkaryan GSh, Zavadenko NN. A case of epilepsy, movement disorders associated with a mutation in the PDHA1 gene in a preschool child. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2022;122(9‑2):27‑31. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro202212209227

Рекомендуем статьи по данной теме:
Те­ра­пия син­дро­ма де­фи­ци­та вни­ма­ния с ги­пе­рак­тив­нос­тью у де­тей: ре­зуль­та­ты мно­го­цен­тро­во­го ран­до­ми­зи­ро­ван­но­го двой­но­го сле­по­го пла­це­бо-кон­тро­ли­ру­емо­го кли­ни­чес­ко­го ис­сле­до­ва­ния. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2022;(11):62-68
Аб­до­ми­наль­ный ту­бер­ку­лез у де­тей. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2022;(12):78-84
Ан­ти­бак­те­ри­аль­ная те­ра­пия при вто­рич­ном пе­ри­то­ни­те в раз­лич­ном воз­рас­те. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2022;(12):85-91
Час­то­та не­же­ла­тель­ных яв­ле­ний, свя­зан­ных с при­ме­не­ни­ем на­заль­ных де­кон­гес­тан­тов, у де­тей в пе­ри­од пан­де­мии COVID-19 (2019—2020 гг.). Рос­сий­ская ри­но­ло­гия. 2022;(4):261-266
Прог­но­зи­ро­ва­ние ис­хо­да сеп­ти­чес­ко­го шо­ка у де­тей, нуж­да­ющих­ся в экстра­кор­по­раль­ной ге­мо­кор­рек­ции. Анес­те­зи­оло­гия и ре­ани­ма­то­ло­гия. 2022;(6):44-51
Ле­чеб­ный нар­коз: прош­лое, нас­то­ящее, бу­ду­щее. Анес­те­зи­оло­гия и ре­ани­ма­то­ло­гия. 2022;(6):107-114
Неф­рэк­то­мия с ре­зек­ци­ей и про­те­зи­ро­ва­ни­ем ниж­ней по­лой ве­ны у па­ци­ен­тки в воз­рас­те од­но­го го­да с неф­роб­лас­то­мой ле­вой поч­ки и опу­хо­ле­вым тром­бом ниж­ней по­лой ве­ны и пра­во­го пред­сер­дия. Фле­бо­ло­гия. 2022;(4):296-303
Син­дром Жу­бе­ра 5-го ти­па, ас­со­ци­иро­ван­ный с но­вой ком­па­унд-ге­те­ро­зи­гот­ной му­та­ци­ей в ге­не CEP290. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2022;(12):148-150
При­чи­ны ма­ни­фес­та­ции и осо­бен­нос­ти тя­же­ло­го те­че­ния ато­пи­чес­ко­го дер­ма­ти­та у де­тей в воз­рас­те 13–17 лет. Кли­ни­чес­кая дер­ма­то­ло­гия и ве­не­ро­ло­гия. 2022;(6):798-804
Трансплан­та­ци­он­ные тех­но­ло­гии при ре­зек­ци­ях пе­че­ни у де­тей. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2023;(1):74-80

Первичный дефицит пируватдегидрогеназного комплекса (ПДК) — это митохондриальное расстройство окисления углеводов, при котором уменьшается образование аденозинтрифосфата (АТФ), возникает энергетическая недостаточность и в основном поражается головной мозг [1, 4].

ПДК играет ключевую роль в энергетическом метаболизме клетки. Он содержит три фермента: пируватдегидрогеназу (E1), дигидролипоилтрансацетилазу (E2) и дигидролипоилдегидрогеназу (E3) [1—4]. Эти ферменты совместно участвуют в превращении пирувата в ацетил-КоА, никотинамидадениндинуклеотид (НАДН) и CO2 посредством окислительного карбоксилирования.

E1 представляет тиаминдифосфат-зависимый фермент, образованный двумя α- и двумя β-субъединицами (E1α и E1β), тогда как E2 и E3 состоят из одного типа полипептидной цепи. Активность ПДК модулируется фосфорилированием и дефосфорилированием трех остатков серина E1α, осуществляемым двумя ферментами, киназой пируватдегидрогеназы и пируватдегидрогеназы фосфатазой, которые также связаны с комплексом [5]. Все компоненты ПДК кодируются аутосомными генами, за исключением E1α, кодируемого геном PDHA1 в X-хромосоме [1, 4].

Дефицит ПДК представляет частую причину первичного лактатацидоза и неврологических заболеваний в младенчестве и раннем детском возрасте. Распространенность этого заболевания менее 1 случая на 1 млн. человек.

Наиболее часто (около 80%) причиной дефицита указанного комплекса служат мутации в гене PDHA1 (Xp22.1), кодирующего E1α. У гемизиготных мужчин обычно наблюдаются симптомы болезни, тогда как у гетерозиготных женщин имеется переменная экспрессия из-за случайного характера X-инактивации в разных тканях и клинические проявления зависят от доли клеток, экспрессирующих мутантную субъединицу E1α [1—3].

Клинический спектр дефицита ПДК-E1α широк. У мужчин различают три основных проявления:

1. Неонатальный лактатацидоз и энцефалопатию, иногда связанные с пороками развития головного мозга.

2. Инфантильный или детский синдром Ли или Ли-подобный синдром.

3. Более легкое/рецидивирующее неврологическое расстройство в детском возрасте, которое часто включает атаксию, мышечную дистонию и периферическую невропатию [1, 4].

Гетерозиготные женщины имеют клиническую картину, которая часто включает дисморфические черты и микроцефалию, особенно в неонатальных формах, в дополнение к умеренной или тяжелой задержке психического и моторного развития, спастической диплегии или квадриплегии и эпилепсии. Визуализация головного мозга может выявить корковую и/или подкорковую атрофию, расширенные желудочки мозга, кисты и агенезию мозолистого тела [1, 4].

Утвержденных FDA методов лечения первичного дефицита ПДК не существует, поэтому рекомендации по лечению основаны на открытых отчетах о клинических случаях и небольших исследованиях [4] (см. таблицу).

Рекомендации по лечению первичного дефицита ПДК

Ген

Лечение

DLAT,

Кетогенная диета

Тиамин (300—1000 мг/сут)

PDHA1,

PDHB

PDHX,

PDP1

DLD

Ограничение аминокислот с разветвленной цепью

Внутривеннная инфузия растворов декстрозы

Рибофлавин (220—400 мг/сут)

Ацетаминофен и этанол противопоказаны

Клиническое наблюдение

Девочка М., 2 года 7 мес, поступила в отделение с жалобами, со слов матери, на судорожные приступы, протекающие в виде резкого вздрагивания, сокращения отдельных мышц; тоническое напряжение мышц с разгибанием конечностей, длительностью до нескольких секунд, серийного характера; резкое пробуждение с плачем, затем потерю мышечного тонуса и отсутствие реакции на окружающее в течение нескольких минут. Также мать отмечала сонливость и вялость в первой половине дня, задержку в моторном и предречевом развитии в возрасте 1 года.

Из анамнеза жизни и заболевания известно, что ребенок от здоровых родителей, от 5-й беременности (1-я — девочка, здорова; 2 -я беременность — медицинский аборт; 3-я —мальчик, здоров; 4-я беременность — медицинский аборт; старшие дети от предыдущего брака), протекавшей на фоне течения внутриутробной инфекции (получала терапию цефиксимом), от 3-х самостоятельных срочных родов, длительный безводный промежуток (15 ч). Вес при рождении 2800 г, рост 49 см, оценка по шкале Апгар 9/9. Выписаны из роддома на 4-е сутки жизни. С рождения наблюдается у ортопеда в связи с врожденным вывихом левого бедра. В раннем детском возрасте моторное развитие по крайнему варианту нормы с нарастающей задержкой с 6 мес: контроль головы с 4 мес, переворачивается со спины на живот торсией с 6 мес, самостоятельно садится и сидит с 10 мес, в 1 год 2 мес вставала, держась за опору. Самостоятельное стояние и ходьба отсутствовали.

Дебют эпилепсии в возрасте 6 мес с флексорных инфантильных спазмов. При проведении электроэнцефалографии (ЭЭГ) зарегистрирована мультирегиональная эпилептиформная активность. Назначен левитирацетам 30 мг/кг/сут с положительным эффектом в виде купирования эпилептических приступов. Через 2 мес появились миоклонические приступы. В возрасте 8 мес впервые проведена МРТ головного мозга, при которой выявлена симметричная вентрикуломегалия, расширение конвекситальных субарахноидальных пространств (рис. 1). В возрасте 1 год 3 мес — постепенный регресс в моторном развитии: перестала вставать у опоры, ползать. Сидеть могла только с опорой. В возрасте 1 года 6 мес появились судорожные приступы в утренние часы в виде резкого пробуждения с плачем, с последующей потерей мышечного тонуса и отсутствием реакции на окружающее в течение нескольких минут. При проведении ЭЭГ зарегистрирована гипсаритмия. В терапию введен вигабатрин с постепенной титрацией до максимальной суточной дозы 1500 мг (150 мг/кг/сут), на фоне приема препарата отмечалась положительная динамика в виде уменьшения количества атонических приступов при пробуждении, однако увеличилось количество миоклоний, в связи с чем доза препарата была снижена. На момент поступления ребенок получал левитирацетам 62 мг/кг/сут и вигабатрин 52 мг/кг/сут.

Рис. 1. МРТ головного мозга пациентки М. с PDHA1-ассоциированной энцефалопатией в возрасте 8 мес.

а — симметричная вентрикуломегалия, расширение конвекситальных субарахноидальных пространств (аксиальная проекция, T2-взвешенное изображение); б — гипоплазия мозолистого тела (сагиттальная проекция, T1-взвешенное изображение).

При осмотре выявлены следующие особенности фенотипа: микрокрания, синофриз, гипертрихоз, периорбитальная припухлость, широкая переносица, высокий фильтр. В неврологическом статусе: мигрирующие миоклонии мышц в конечностях, тонические экстензорные инфантильные спазмы, серийные, до 4 приступов в серию, сходящееся косоглазие, спонтанный горизонтальный мелкоамплитудный с ротаторным компонентом нистагм, аксиальная гипотония, повышение мышечного тонуса по смешанному спастико-пластическому типу, более выраженное в верхних конечностях, высокие сухожильные и периостальные рефлексы, положительный симптом Бабинского с 2 сторон. Самостоятельно переворачивается со спины на живот и обратно, на четвереньки не становится, не ползает, посаженная — сидит с туловищной атаксией с опорой на обе руки, при захватывании игрушек дисметрия с 2 сторон. Экспрессивная речь — гуление. Также обращает внимание флюктуация атаксии в течение дня (хуже в утренние часы). Лактат натощак и через час после еды — 1,2 и 2,5 ммоль/л соответственно (норма до 2,2 ммоль/л). Тандемная масс-спектрометрия и органические кислоты в моче — показатели в пределах референтных значений. При МРТ головного мозга в динамике в возрасте 2 лет 7 мес выявлены подкорковая атрофия, гипоплазия мозолистого тела, реактивное расширение боковых желудочков, расширение периваскулярных пространств (рис. 2).

Рис. 2. МРТ головного мозга пациентки М. с PDHA1-ассоциированной энцефалопатией в возрасте 2 лет 7 мес.

а — реактивное расширение боковых желудочков, расширение периваскулярных пространств (аксиальная проекция, T2-взвешенное изображение); б — подкорковая атрофия, гипоплазия мозолистого тела (сагиттальная проекция, T1-взвешенное изображение).

При проведении видео-ЭЭГ-мониторинга зарегистрировано замедление основного ритма, в структуре диффузного и регионального замедления — мультифокальная эпилептиформная активность, периодически с формированием паттерна «вспышка—угнетение» (рис. 3).

Рис. 3. ЭЭГ пациентки М. с PDHA1-ассоциированной энцефалопатией в возрасте 2 лет и 7 мес: мультифокальная эпилептиформная активность, периодически с формированием паттерна «вспышка—угнетение».

Проведена пульс-терапия метилпреднизолоном 20 мг/кг/сут в течение 5 дней, с переходом на пероральный прием метилпреднизолона 2 мг/кг/сут с постепенной отменой; а также по экономическим показаниям — замена вигабатрина на вальпроевую кислоту из расчета 25 мг/кг/сут. На фоне терапии отмечалась положительная динамика в виде появления лепета, купирования приступов в виде пробуждения с плачем и последующим атоническим компонентом, тонических приступов, однако оставались генерализованные и фокальные миоклонические приступы, по результатам ЭЭГ — улучшение характеристик основного ритма (нарастание частоты с 4 до 6 Гц), уменьшение индекса эпилептиформной активности.

Учитывая спектр клинических проявлений, прогрессирующий характер заболевания, данные ЭЭГ и МРТ головного мозга, предположено дегенеративное заболевание нервной системы. Проведено полное экзомное секвенирование, выявлен в гетерозиготном состоянии один из аллельных вариантов гена PDHA1 — c.133C>T, приводящий к замене в белковом продукте p.Arg45Trp. Проведена валидация обнаруженной мутации у ребенка методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру: c.133C>T (p.Arg45Trp). При обследовании родителей пробанда вариант c.133C>T (p.Arg45Trp) не обнаружен, что свидетельствует о спорадическом характере заболевания в данной семье (мутация de novo).

На основании полученных данных проведена замена препарата вальпроевой кислоты на топирамат 3 мг/кг/сут без существенных изменений. Дополнительная терапия тиамином 300 мг/сут эффекта не имела.

В возрасте 3 лет появились приступы в виде остановки двигательной активности, «starring». В двигательной сфере — четырехтактное ползание, у опоры встает на коленки. Планируется введение кетогенной диеты.

Заключение

Средний возраст постановки диагноза первичного дефицита ПДК составляет около 45 мес, по данным литературы, что связано с клинической гетерогенностью заболевания [4, 6]. Важность наиболее ранней диагностики связана с возможностью назначения патогенетической терапии, изменяющей течение заболевания, улучшающей качество жизни ребенка и его семьи.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail



Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.