Рассеянный склероз (РС) — хроническое демиелинизирующее заболевание, в основе которого лежит комплекс аутоиммунно-воспалительных и нейродегенеративных процессов, приводящих к множественному очаговому и диффузному поражению ЦНС, ведущее к инвалидизации больных и значительному снижению качества жизни [1]. Во всем мире отмечается нарастание случаев РС, что связано как с улучшением диагностики и повышением возможностей патогенетической и симптоматической терапии, так и с истинным увеличением заболеваемости по невыясненным пока причинам. По данным Атласа РС Международной федерации больных рассеянным склерозом, с 2013 по 2020 г. глобальная распространенность РС возросла с 33 до 36 случаев на 100 тыс. населения. При отсутствии адекватного современного лечения в среднем через 10 лет до 50% больных будут иметь трудности в выполнении профессиональных обязанностей, через 15 лет более 50% — в самостоятельном передвижении, а при длительности РС более 20 лет — проблемы с самообслуживанием [1]. Считается, что при должном наблюдении и ведении не все пациенты с ремиттирующим течением РС (РРС) перейдут в форму вторично-прогрессирующего РС (ВПРС), или, по крайней мере, этот переход будет отсрочен.

Раннее назначение терапии препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС), снижает частоту и тяжесть обострений, способствует снижению риска прогрессирования инвалидизации и развития ВПРС [2, 3]. «Идеальная» цель лечения — достижение статуса NEDA (No evidence of disease activity, нет данных за активность заболевания (НДАЗ)): отсутствие обострений, прогрессирования, активных или новых очагов по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного и спинного мозга. Критерий НДАЗ признается большинством экспертов как достоверный маркер ответа на терапию ПИТРС. В исследовании D. Rotstein и соавт. [4] выполнение критерия НДАЗ через 2 года терапии обладало положительным прогностическим значением в 78,3% случаев в отношении отсутствия прогрессирования инвалидизации через 7 лет. Более 30 лет назад впервые начали применять ПИТРС, что значительно повысило качество жизни пациентов и отдалило достижение тяжелой инвалидизации, дало возможность пациентам активно функционировать.

Основой лечения при умеренной активности РРС являются ПИТРС первой линии, среди которых большую долю занимают препараты интерферонов бета (ИФН-β), которые доказали свою эффективность, безопасность и хорошую переносимость в длительных непрерывных наблюдательных клинических исследованиях. Несмотря на появление новых высокоактивных иммуносупрессивных препаратов и расширение возможностей в управлении РС, ИФН-β остаются важной терапевтической опцией [5]. Первоначально утвержденные показания к назначению препаратов ИФН-β для терапии РРС были расширены после серии клинических испытаний [6—11] и включают сейчас также клинически изолированный синдром (КИС) и ВПРС с обострениями. В настоящее время нет точных инструментов для раннего прогнозирования ответа на терапию, однако некоторый прогресс был достигнут с появлением критериев Рио и модифицированных критериев Рио, которые можно использовать после 1-го года терапии ИФН-β для оценки вероятности субоптимальных клинических исходов в течение последующих 2 лет [12].

ИФН бета-1b — первый ПИТРС, зарегистрированный в 1993 г., относится к препаратам первой линии терапии РС, его эффективность и безопасность хорошо изучены при различных типах течения РС [6—11]. Механизм действия ИФН бета-1b при РС до конца не выяснен, но, по-видимому, реализуется через иммуномодулирующие эффекты, в том числе посредством взаимодействия со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Различия в биологической активности интерферонов, вероятно, являются результатом отличий в процессах передачи сигнала, индуцируемых после связывания с рецептором [13, 14]. Препарат обладает широким спектром действия, основными направлениями которого при лечении РС являются подавление репликации вирусов и стимуляция выработки противовоспалительных факторов. В долгосрочных наблюдениях за пациентами, получающими ИФН бета-1b, отмечено, что длительное применение препарата увеличивает продолжительность жизни, а раннее начало терапии ассоциировано с 47% снижением риска смертности от любых причин по сравнению с плацебо [15].

Пандемия COVID-19 вызвала особую обеспокоенность у пациентов с РС. На основании имеющихся данных, РС сам по себе не является фактором риска заражения или более тяжелого течения инфекций, и только ПИТРС, вызывающие деплецию лимфоцитов (прежде всего анти-B-клеточные препараты), увеличивают риск тяжелых исходов инфекционных заболеваний [16, 17]. Предполагалось, что ИФН-β, обладающие противовирусными свойствами, могут быть полезными при COVID-19. В настоящее время уже представлены данные из реальной клинической практики, подтвердившие предположения [18, 19] о протективном влиянии ИФН-β на течение COVID-19 у пациентов с РС [20, 21].

Истечение срока патентной защиты на ИФН-β и необходимость снижения реальных затрат на обеспечение пациентов ПИТРС привели к появлению на рынке биоаналогов. Одним из первых биоаналогов ИФН бета-1b в России стал препарат Инфибета (АО «Генериум»), который был зарегистрирован в 2011 г. Согласно требованиям законодательства РФ и международным нормам, препарат прошел все необходимые этапы доклинических и клинических исследований. Так, проводилось сравнительное клиническое исследование российского биоаналога ИФН бета-1b (Инфибета), которое показало, что этот препарат не имеет существенных отличий ни по одному из параметров эффективности и безопасности от оригинального средства [22, 23]. Было опубликовано несколько работ по изучению применения препарата в реальной клинической практике с наблюдением до 2 лет [24—27]. На сегодняшний день препарат Инфибета доступен российским пациентам уже более 10 лет и успешно применяется в рутинной практике. За это время накоплен большой опыт ведения пациентов с применением данной терапии. У многих больных в течение длительного времени сохраняется стабильный статус на фоне лечения, и дополнительная оценка такой долгосрочной терапии представляет интерес.

Чтобы оценить результаты долгосрочной терапии препаратом Инфибета и собрать данные о переносимости терапии при его многолетнем применении, было запланировано и проведено неинтервенционное несравнительное исследование применения Инфибета в рамках реальной клинической практики. Данное исследование носило ретроспективный характер, при этом анализировалась исключительно медицинская документация без сбора идентифицирующей пациента информации. Все пациенты в рамках исследования получали стандартную терапию в рутинной практике и не были подвергнуты каким-либо дополнительным медицинским процедурам или опросам.

Цель исследования — оценка эффективности и безопасности долгосрочной терапии препаратом Инфибета. Также оценивались демографические показатели пациентов, длительность и тип течения заболевания, сопутствующая патология и предшествующая терапии ПИТРС. Первичными конечными точками оценки результатов были среднегодовая частота обострений, доля больных без обострений и время до первого обострения с момента начала лечения. Вторичные конечные точки: доля пациентов, перешедших в ВПРС; время до перехода в ВПРС; динамика количества баллов по шкале EDSS по сравнению с исходным уровнем; доля больных без прогрессирования инвалидности по расширенной шкале инвалидизации EDSS; время до появления МРТ-активности заболевания; частота развития нежелательных реакций, связанных с приемом препарата Инфибета, и их характеристика.

Материал и методы

В исследование включали пациентов с диагнозом РС (РРС или ВПРС) по критериям МакДональда в редакции 2010 г., получавшие терапию препаратом Инфибета в течение не менее 8 лет. Таким образом, включенные в анализ больные начали терапию препаратом Инфибета в период с 2011 по 2013 г., когда он стал доступным в РФ в рамках Федеральной программы высокозатратных нозологий. В исследовании приняли участие 32 региона России, сбор данных проходил с 01.06.21 по 30.11.21. Были проанализированы 332 амбулаторные карты пациентов, соответствовавшие критериям включения. У 200 (60,2%) пациентов имел место РРС, у 132 (39,8%) — ВПРС. За 8 лет наблюдения только 2 (1%) пациента с изначально РРС перешли в ВПРС на фоне терапии препаратом Инфибета, у остальных больных тип течения РС не изменился.

В 2011—2013 гг. спектр назначаемых ПИТРС был еще не таким широким, в том числе в связи с отсутствием препаратов 2-й линии в программе высокозатратных нозологий, а многие другие препараты были одобрены и появились в арсенале специалистов по лечению РС уже позднее. Стоит отметить, что подавляющее число (77,2%) пациентов, вошедших в анализ, весь период наблюдения после постановки диагноза получали препараты ИФН-β, большинство n=243 (73,2%) применяли препараты ИФН бета-1b. В качестве первого ПИТРС получали препарат Инфибета 125 (38%) пациентов.

Базовые характеристики исследованной группы пациентов

Средний возраст больных, включенных в исследование, составил 48,7±10,2 года (от 26 до 73 лет). У пациентов с ВПРС средний возраст, возраст начала и длительность заболевания были статистически значимо выше, чем у пациентов с РРС (p<0,0001). Статистически значимых отличий между группами по распределению пациентов по полу не выявлено (p=0,280). Длительность приема препарата Инфибета для пациентов с РРС и ВПРС составила от 8 до 9 лет. Демографические данные и характеристика течения заболевания на момент включения отражены в табл. 1.

Таблица 1. Демографическая характеристика пациентов (FAS-популяция)

Примечание. n — число пациентов; M — среднее арифметическое; SD-стандартное отклонение; 95% ДИ — доверительный интервал для среднего; Min — минимальное значение; Max — максимальное значение; Me — медиана.

Наиболее частым сопутствующим заболеванием у включенных пациентов была артериальная гипертензия (22,9%), причем в группе ВПРС таких пациентов было значимо больше по сравнению с РРС (31,8 и 17% соответственно, p=0,002). Значимо больший процент пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) также был зафиксирован в группе ВПРС (7,6 и 2,5%, p=0,029). Следующими по частоте встречаемости у проанализированных пациентов были заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (11,5%), ожирение (6,3%), заболевания щитовидной железы (5,7%). Данные по сопутствующей патологии представлены в табл. 2.

Таблица 2. Характер сопутствующей патологии у обследованных пациентов

При проведении статистического анализа уровнем статистической значимости было принято значение 0,05 без необходимости введения поправки на множественность сравнения.

Результаты

Анализ параметров эффективности

Одним из важных параметров эффективности терапии ПИТРС является влияние на среднегодовую частоту обострений. Анализ показал, что у большей части пациентов обострений в течение года не наблюдалось. Доля пациентов без обострения увеличилась с 66% в 1-й год после начала терапии до 80% в последующие годы наблюдения. На 8-й год терапии препаратом Инфибета 173 (86,9%) пациента с РРС оставались без обострений, среди пациентов с ВПРС — 101 (77,7%). Анализ среднего количества обострений по каждому пациенту показал, что в группе РРС Me количества обострений составила 1 за 8 лет наблюдения, тогда как в группе ВПРС — 2 обострения за 8 лет наблюдения (среднее 1,7 (95% ДИ 1,4; 1,9) и 2,2 (95% ДИ 1,9; 2,5) соответственно; p=0,0027). Установлено статистически значимое снижение количества обострений на фоне применения препарата Инфибета для пациентов как с РРС, так и с ВПРС (p<0,0001). На рис. 1 представлены доли пациентов с РРС и ВПРС с обострениями за каждый год терапии.

Рис. 1. Доля больных с обострениями на протяжении 8 лет терапии препаратом Инфибета, %.

Для оценки динамики доли пациентов без обострения заболевания, получавших либо только ИФН-β, либо другое лечение в течение 8 лет наблюдения, использовался метод Каплана—Мейера. Сравнение между группами с ВПРС и РРС было выполнено с помощью лог-ранг теста, который показал наличие статистически значимых различий (p=0,0496). Me времени до первого обострения составила около 3 лет в обеих группах, однако после 5 лет наблюдения кривые стали существенно расходиться.

При анализе подгрупп пациентов, получавших в качестве первого препарата ИФН-β, Me времени до первого обострения составила около 4 лет (95% ДИ 3; 4), для подгруппы получавших другое лечение — 2 (95% ДИ 2;3). Показатели времени до первого обострения в подгруппах при сравнении с помощью лог-ранг теста статистически значимо отличалось (p=0,0017) (рис. 2).

Рис. 2. Кривые Каплана—Мейера для показателя времени до первого обострения у пациентов, ранее получавших только ИФН-β или другое лечение.

Анализ данных всех включенных пациентов по длительности периода от постановки диагноза РС до перехода в ВПРС показал, что Me периода перехода составила около 208 мес с 95% ДИ (189; 257) (примерно 17,3 года). Для пациентов, которые получали лечение только ИФН-β, Me периода перехода до перехода в ВПРС составила 222,4 мес (95% ДИ 196,8; 297,4) (примерно 18,5 года). У пациентов, до терапии препаратом Инфибета получавших лечение, отличное от ИФН-β, Me периода перехода составила 176,8 мес (95% ДИ 136,9; 249,8) (примерно 14,7 года).

Отмечена статистически значимая положительная динамика показателя по шкале EDSS по сравнению с исходным уровнем независимо от типа течения заболевания (p<0,0001). У 84/200 (42%) пациентов с РРС и 10/132 (7,6%) — с ВПРС средний балл по шкале EDSS в течение 8 лет не изменился. Нарастание общего балла по шкале EDSS для группы с РРС (n=200) и ВПРС (n=132) за 8 лет составило 1 балл (с 2,5 до 3,5 балла и с 4,5 до 5,5 балла соответственно). При этом не удалось оценить связь увеличения уровня инвалидизации по шкале EDSS с обострениями или подтвержденным прогрессированием, поскольку оценка EDSS после обострения проводилась не всегда.

Анализ данных по времени до появления МРТ-активности заболевания был проведен с помощью построения кривых Каплана—Мейера. Статистически значимых различий между больными с РРС и ВПРС не выявлено (p=0,465). Me времени появления новых очагов на МРТ составила 5 лет для пациентов с РРС и 4 года для пациентов с ВПРС. Большинство пациентов на протяжении длительного периода наблюдения оставались без признаков МРТ-активности заболевания. На рис. 3 представлены данные о доле пациентов без новых T1 Gd+ очагов на МРТ за каждый год наблюдения.

Рис. 3. Доля пациентов без новых Gd+ T1-ВИ очагов в течение года, %.

Анализ параметров безопасности

Согласно протоколу исследования, основным параметром безопасности являлась частота развития нежелательных реакций, связанных с применением препарата Инфибета. Не отмечали каких-либо нежелательных реакций в течение всего периода наблюдения 20% пациентов. Наиболее частым нежелательным явлением, возникающим на фоне терапии препаратом Инфибета, был гриппоподобный синдром (72,3%). При этом у 71,3% пациентов он был легкой степени тяжести, у 28,3% — средней, и только у 1 пациента отмечалось тяжелое течение, что, однако, не привело к отмене терапии. Гриппоподобный синдром возникал в 1-й год терапии (61,7% случаев), у 36,3% пациентов фиксировался периодически и только 5 пациентов отмечали постоянное присутствие данного побочного явления в течение лечения. Не отмечали местных реакций на введение препарата Инфибета 32,8% пациентов. Большинство (53,3%) местных реакций протекало в виде гиперемии в месте инъекций, болезненность испытывали 33,4% пациента, реакции в виде уплотнений — 20,2%.

Обсуждение

Представленные результаты наблюдательного исследования позволили оценить долгосрочную (не менее чем в течение 8 лет) эффективность и безопасность применения препарата Инфибета (ИФН бета-1b), доступного в РФ по программе высокозатратных нозологий, у пациентов с РРС и ВПРС с обострениями. В ходе проведенного анализа были получены результаты эффективности препарата Инфибета для лечения больных РРС и ВПРС, сопоставимые с ранее опубликованными результатами применения препаратов ИФН-β [8—11]. У большинства пациентов не было обострений и признаков МРТ-активности заболевания на протяжении длительного периода наблюдения. В 1-й год обострений не отмечалось у 66% всех пациентов независимо от типа течения РС. Без обострений на 8-й год терапии препаратом Инфибета были 173 (86,9%) пациента с РРС и 101 (77,7%) — с ВПРС. Доля пациентов без новых T1 Gd+ «активных» очагов составила 78% в 1-й год лечения и увеличилась до 95% к 8-му году. Оставались без прогрессирования по шкале EDSS в течение 8 лет наблюдения 42% пациентов с РРС.

Профиль нежелательных реакций и частота развития гриппоподобного синдрома в настоящем исследовании также согласуются с полученными ранее данными из реальной практики [28]. Несмотря на то что местные реакции и гриппоподобный синдром наблюдались у значительного числа пациентов, в большинстве случаев они были легкой степени тяжести и не привели к прерыванию лечения. Хороший профиль безопасности ИФН-β характерен для всех возрастных групп и не зависит от пола, но эффективность может быть ниже в гериатрической популяции и некоторых этнических группах [29, 30], что требует дополнительного изучения.

Риск инфекций, в том числе COVID-19, сохраняет свою актуальность в контексте безопасности применения ПИТРС. В нескольких когортных исследованиях и наблюдательных регистрах подтверждено, что риск заражения SARS-CoV-2 у пациентов с РС, получающих терапию ИФН-β, был ниже, чем в популяции в целом, как до, так и после вакцинации [20, 21, 31], что не явилось неожиданным, учитывая их противовирусные эффекты. Принимая во внимание протективный эффект ИФН-β в отношении тяжести новой коронавирусной инфекции, а также возможность эффективной вакцинации во время лечения, ИФН бета-1b может рассматриваться как препарат первого выбора в период повышенного риска распространения вирусных инфекций.

К ограничениям нашего исследования относятся ретроспективный дизайн, отсутствие группы сравнения и рандомизации пациентов для включения. Однако поставленной цели получения данных о результатах долгосрочного применения препарата Инфибета у пациентов с РС в целом такой дизайн отвечает, полученные данные согласуются с данными предыдущих исследований. Также мы отметили значительную (73,2%) долю пациентов в наблюдаемой когорте, которые с начала постановки диагноза получали в качестве первого ПИТРС только препараты ИФН бета-1b.

Заключение

Таким образом, полученные результаты подтверждают высокий клинический эффект длительной терапии препаратом Инфибета (ИФН бета-1b) у пациентов как с РРС, так и с ВПРС при хорошем профиле безопасности лечения и позволяют рассматривать ИФН бета-1b как оптимальный вариант стартовой терапии пациентов, прежде всего с РРС с умеренной активностью заболевания. Разработка предикторов ответа на ИФН-β до или вскоре после начала лечения и выявление пациентов с ранним ответом на ИФН-β при РС позволят использовать индивидуализированный подход к лечению и улучшить долгосрочные результаты.

Благодарность

Авторы благодарят неврологов, принявших участие в сборе информации: К.И. Алейникова, Е.Г. Арефьеву, М.А. Бакалову, И.В. Грешнову, И.А. Джулай, Н.В. Дорогова, В.А. Дудина, У.А. Елеманова, Л.С. Землянушина, Ж.И. Капустенскую, Е.Н. Карнаухову, О.В. Козлову, А.В. Лелюхину, Е.М. Ломакину, И.Г. Лукашевич, Е.А. Лукину, М.Д. Матсон, М.В. Неверову, А.И. Нилова, Е.В. Паршину, С.В. Поливцеву, А.М. Пысину, Л.В. Синицыну, О.А. Солдатову, А.Г. Стрекнева, Т.Н. Трушникову, Н.Л. Хорошилову, И.Н. Шатину.

Финансирование. Исследование осуществлялось при поддержке компании АО «ГЕНЕРИУМ».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.