В последние годы внимание исследователей и клиницистов, занимающихся проблемой рассеянного склероза (РС), все чаще привлекают вопросы диагностики и лечения коморбидных РС болевых синдромов (БС), значительно снижающих качество жизни, усугубляющих инвалидизацию и социальную дезадаптацию пациентов [1, 2]. В числе разнообразных БС, которые могут наблюдаться у пациентов с РС, в качестве коморбидных рассматриваются БС, патогенетически связанные с демиелинизирующим процессом в ЦНС и потому встречающиеся закономерно чаще, чем в популяции. Наиболее очевидной выглядит связь РС и нейропатических БС (постоянные боли в конечностях, вторичная тригеминальная невралгия, феномен Лермитта), являющихся прямым следствием повреждения соматосенсорной нервной системы. В то же время данные исследований дают основания предполагать, что очаговое поражение ЦНС при РС также создает предпосылки для развития ноцицептивных (головные боли — ГБ, скелетно-мышечные боли — СМБ) и смешанных (болезненные тонические спазмы, боли при спастичности) БС [3], которым и посвящен данный обзор.

Первичные головные боли у пациентов с РС

Согласно результатам эпидемиологических исследований, распространенность первичных ГБ у пациентов с РС составляет от 35,5 до 70% [4, 5]. Первичные ГБ значительно чаще наблюдались у молодых пациентов, у женщин, у пациентов с клинически изолированным синдромом (КИС) и ремиттирующим течением РС (РРС) (по сравнению с вторично-прогрессирующим — ВПРС), а также при менее выраженном неврологическом дефиците [6]. Распространенность отдельных форм первичных ГБ при РС колеблется в широком диапазоне: мигрени (МГ) — от 19,8 до 82% [7, 8], головной боли напряжения (ГБН) — от 12,2 до 55,2% [9, 10]; считается, что у пациентов с РС МГ присутствует чаще, чем ГБН [5, 11]. В метаанализе L. Wang и соавт. МГ выявлялась у 26% пациентов, а ГБН — у 20%; было высказано предположение, что высокая распространенность первичных ГБ при РС отчасти обусловлена преобладанием в числе пациентов женщин, у которых ГБ, прежде всего МГ, встречаются чаще, чем у мужчин [12]. В этой связи закономерен вопрос о сравнительной распространенности первичных ГБ у пациентов с РС и в популяции. В 2006 г. были опубликованы данные, согласно которым МГ у пациентов с РС встречается в три раза чаще, чем в общей популяции, — 34 и 10% соответственно [13]. Установлено, что у пациентов с РС МГ наблюдается в два раза чаще, чем в контрольной группе [14]. В то же время в ряде исследований «случай — контроль» доказательств более высокой распространенности МГ при РС получено не было [15,16].

Принято считать, что распространенность ГБН при РС аналогична таковой в популяции и составляет от 20 до 34% [3]. В нескольких исследованиях «случай — контроль» ГБН выявлялись у 12,7—37,2% пациентов с РС, при этом достоверной разницы с группами контроля обнаружено не было [15—17]. Имеется ряд описаний клинических наблюдений, указывающих на возможную связь кластерной ГБ с РС [18—20], предполагается патогенетическая роль понтинных очагов демиелинизации (в зоне входа корешка тройничного нерва) [21]. При этом данные эпидемиологических исследований крайне ограничены, распространенность кластерной ГБ при РС составляет 0,8% [9].

РС и МГ: некоторые аспекты коморбидности

Широкая распространенность МГ у пациентов с РС делает маловероятным случайное совпадение этих заболеваний. Наиболее часто коморбидность РС и МГ объясняется либо с позиции наличия у них некоторых общих факторов риска (генетических и средовых), либо исходя из возможной патогенетической роли специфичных для РС поражений ЦНС в развитии МГ [3]. При обосновании первой концепции указывается на ряд общих эпидемиологических и клинических особенностей РС и МГ: чаще встречаются у женщин детородного возраста, характеризуются волнообразным течением с чередованием периодов активности и ремиссий, отмечается протективный эффект беременности и лактации [22, 23]. В пользу второй концепции свидетельствуют данные нейровизуализационных и морфологических методов исследования, подтверждающие наличие при РС органических изменений, способных провоцировать развитие МГ, либо вторичных цефалгий, клинически напоминающих МГ. В частности, большое значение придается обнаруживаемым при РС в оболочках мозга эктопическим лимфоидным фолликулоподобным структурам, состоящим из аутореактивных В-лимфоцитов и плазматических клеток [24]. Считается, что формирование этих структур сопровождается процессами воспаления в оболочках и может способствовать патологической активации тройничного нерва и развитию ГБ, в том числе МГ [24—28]. Первоначально фолликулоподобные структуры были обнаружены на аутопсии у пациентов с ВПРС, однако результаты МРТ-исследований позволяют предполагать их наличие и при РРС [29].

Еще одним фактором, возможно определяющим высокую распространенность МГ при РС, считается кортикальная и стволовая локализация бляшек, отмечающаяся у 40—50% пациентов с РС и ГБ [30—33]. Предполагается, что процессы воспалительной демиелинизации в коре могут способствовать развитию распространяющейся корковой депрессии, являющейся важнейшим моментом патогенеза МГ [6, 34, 35]. Установлено, что у пациентов, имевших бляшки в области околоводопроводного серого вещества (ОСВ) среднего мозга, МГ встречалась в 4 раза чаще, чем у пациентов, не имевших бляшек данной локализации [36]. Частота очаговых поражений среднего мозга у пациентов с МГ составляет 23%, у пациентов с РС без МГ — 32%, а у пациентов с РС и МГ — 52% [31]. Результаты исследований дают основания предполагать, что наличие МГ у пациентов с РС связано с очаговым поражением среднего мозга, в частности ОСВ — важнейшего образования антиноцицептивной системы, вовлеченного в патогенез МГ [37]. Очевидно, что и лимфоидные фолликулоподобные структуры, и очаги демиелинизации являются проявлениями аутоимунных воспалительных процессов, наиболее активных на ранних стадиях РС, что может обусловливать более высокую частоту ГБ у пациентов с КИС и РРС [6, 23].

Еще одним обстоятельством, имеющим отношение к развитию ГБ при РС, являются побочные явления (ПЯ) терапии препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС). В частности, лечение препаратами бета-интерферонов многими авторами рассматривается в качестве фактора, инициирующего развитие или ухудшающего течение МГ при РС [38—41]. Показано, что у 746 пациентов с РС и ГБ (у 404 — МГ) у 354 (47,5%) дебют или ухудшение в течении ГБ совпадали по времени с назначением ПИТРС; в том числе у 58,7%, получавших бета-интерфероны, у 14,4% — глатирамера ацетат, у 73,1% — финголимод и у 58% — натализумаб [32].

Лечение пациентов с РС и МГ

На сегодняшний день специфических методов терапии первичных ГБ при РС не разработано и используются общепринятые подходы к лечению [3]. При этом реальная клиническая практика лечения МГ не всегда соответствует современным рекомендациям. Так, было показано, что не более трети пациентов с РС и МГ активно обращались к врачу для подбора противомигренозной терапии, лишь 10,8% больных получали профилактическую терапию МГ и лишь 2,9% пациентов использовали триптаны для купирования приступов МГ [42]. В другом крупном исследовании 25,2% пациентов с РС и МГ испытывали ГБ на протяжении 7—15 дней, а 22% — более 15 дней в течение месяца; в 68,3% случаев выраженность дезадаптации оценивалась как умеренная или значительная (степени III, IV по опроснику MIDAS). Для абортивной терапии приступов использовались анальгин (у 43,8%), парацетамол (у 36,1%) и НПВП (у 34,3%), а при отсутствии эффекта — препараты, содержащие эрготамин и кофеин (у 30,6%), триптаны (у 8,6%) и трамадол (у 11,3% пациентов); все эти препараты при приступах МГ часто принимались в комбинациях или последовательно. Около трети пациентов получали профилактическое лечение бета-блокаторами, противоэпилептическими препаратами (ПЭП), трициклическими антидепрессантами [32]. Вероятно, в данной группе пациентов выбор препаратов для купирования приступов не всегда был оптимальным, а профилактическое лечение МГ проводилось недостаточно часто.

Одним из аспектов проблемы ГБ при РС является рассмотрение МГ как возможного модифицируемого фактора риска развития РС [43]. Показано, что относительный риск развития РС у женщин с МГ был в 1,39 раз выше, чем без МГ [44]. Объяснением этого факта может быть связанная с приступами МГ, в особенности МГ с аурой, индукция активности матриксных металлопротеиназ, приводящая к повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера [45]. Эти данные дают основание предполагать, что адекватная абортивная и профилактическая терапия МГ у пациентов с РС может иметь значение и для снижения риска обострений РС.

ГБ как симптом РС?

Большой теоретический и практический интерес вызывает возможность рассмотрения ГБ в качестве клинического проявления РС. Показано, что у пациентов с РС и ГБ в 22,4% случаев дебют или ухудшение течения ГБ наблюдались после дебюта РС, а в 47,5% — после установления диагноза РС [32]. Возможны различные объяснения этих данных, в том числе испытываемый пациентами с РС эмоциональный стресс [23], ПЯ терапии ПИТРС [40] и др. Интересным выглядит предоложение о развитии ГБ в результате иммунного воспаления в ЦНС [23]. Среди публикаций, указывающих на нередкое присутствие ГБ в дебюте и при обострениях РС [23, 46, 47], особое внимание привлекает исследование T. Granberg и соавт., показавших, что у половины пациентов с радиологически изолированным синдромом (РИС) именно ГБ явились причиной проведения первого МРТ-исследования; при этом в ходе 5-летнего наблюдения у двух третей пациентов появлялись новые очаги на МРТ, а у трети пациентов — клиническая симптоматика, соответствующая критериям диагностики КИС или РС [48]. С учетом того, что у пациентов с РИС и в дебюте РС изменения на МРТ практически идентичны [49, 50], трактовка ГБ как клинического симптома РС может иметь большое значение для разграничения этих состояний и ранней диагностики РС. Особенно продуктивным этот подход может быть при условии выделения ГБ, типичных для РС, не соответствующих критериям диагностики первичных ГБ, формирующихся в результате очагового поражения ЦНС и являющихся клиническим симптомом активного течения демиелинизирующего процесса [23].

Предпосылками к выделению ГБ, типичных для РС, являются данные исследований, в которых у части пациентов с РС и ГБ не удавалось верифицировать форму ГБ. В некоторых наблюдениях количество таких пациентов не превышало 2—3% [32, 40], в других наблюдениях пациенты с неклассифицируемой ГБ встречались значительно чаще. Так, у 98 пациентов с РС и ГБ у 59 (60,2%) ГБ не соответствовали диагностическим критериям ни одной из форм первичных ГБ [6]. ГБ у пациентов с КИС и РС более чем в половине случаев не соответствовали первичным ГБ и обозначались авторами либо как «мигренеподобные», либо как «неклассифицируемые». Примечательно, что после проведения пульс-терапии глюкокортикостероидами (ГКС) у 46,1% пациентов с РС и ГБ наблюдался значительный либо полный регресс ГБ; но, по мнению авторов, подобная эффективность ГКС может наблюдаться и при МГ [23]. В ряде исследований ГБ у значительного количества пациентов с РС были классифицированы как «возможная МГ» [9] либо обозначены как «пульсирующие ГБ» без уточнения соответствия критериям диагностики МГ [43]. В исследовании U. Ergün и соавт. особое внимание акцентировалось на «ГБ колющего характера», с высокой частотой наблюдавшихся у пациентов с РС в стадию обострения, как на возможном клиническом признаке активности демиелинизирующего процесса [51].

Очевидно, что для уточнения клинического значения ГБ у пациентов с РС необходимо проведение дальнейших исследований, направленных в том числе на выявление ГБ, типичных для РС, и их дифференциальную диагностику с первичными ГБ [23]. Это может иметь большое практическое значение, т.к. позволит у пациентов с ГБ, типичными для РС, и характерными изменениями на МРТ диагностировать не РИС, а КИС или РС с назначением ПИТРС [23], а в дальнейшем учитывать типичные цефалгии при оценке активности РС [52]. Другим важным практическим аспектом проблемы ГБ при РС является своевременное выявление и эффективное лечение первичных ГБ в рамках существующих диагностических и терапевтических подходов.

СМБ у пациентов с РС

Одним из наиболее распространенных вариантов БС у пациентов с РС являются СМБ [53], к которым традиционно относят боли в спине, в том числе боли в нижней части спины (БНС) и боли при остеоартрите (ОА). Некоторыми исследователями в качестве СМБ у пациентов с РС рассматривается и фибромиалгия (ФМ) [54], несмотря на дисфункциональный генез этого БС. Согласно данным немногочисленных эпидемиологических исследований, распространенность СМБ у пациентов с РС составляет от 13,7 до 54,3% [55, 56]. Распространенность БНС оценивается в 10—16% [46, 57], а по некоторым данным достигает 20% [4] и даже 41,6—52,4% [53]. При проведении онлайн-опроса у 237 пациентов с РС распространенность БНС составила 76,4%; авторами был сделан вывод о том, что даже у пациентов на ранних стадиях РС БНС встречаются в 2—3 раза чаще, чем в общей популяции [53].

Распространенность ОА у пациентов с РС составляет от 2,97 до 26,0%; показано нарастание частоты встречаемости ОА с увеличением возраста больных РС, но не было получено данных о развитии ОА при РС с большей частотой или в более раннем возрасте по сравнению с популяцией [58—60]. Распространенность ФМ у пациентов с РС оценивается от 1,73 до 6,82% [58, 59, 61]; в одном из исследований были получены более высокие показатели заболеваемости и распространенности ФМ при РС по сравнению с общей популяцией [61]. Этот факт может отражать общность этиологических факторов при ФМ и РС, вторичный характер ФМ (на фоне повреждений ЦНС) при РС, лучшую выявляемость ФМ у пациентов с РС, наблюдающихся у невролога [62, 63].

При обсуждении механизмов развития СМБ у пациентов с РС основное внимание уделяется нарушениям биомеханики опорно-двигательного аппарата и формированию патологического двигательного стереотипа вследствие имеющегося у пациентов неврологического дефицита [3, 53] Так, A. Truini и соавт. у пациентов с РС наряду с БНС отдельно выделяют СМБ, вторичные по отношению к нарушениям позы, отмечая, что у пациентов с парезами и/или спастическим гипертонусом нередко наблюдаются нарушения осанки, походки, асимметричное распределение веса тела в покое и при движениях и, как следствие, формируется избыточная нагрузка на отдельные мышцы, связки и суставы, приводящая к развитию мышечно-тонических и нейродистрофических нарушений. У тяжелых пациентов выраженные ограничения объема движений в конечностях на фоне парезов могут приводить к развитию остеопороза, контрактур суставов [3]. Показано, что по сравнению с больными с остеохондрозом у пациентов с РС вертебральный синдром возникает в более раннем возрасте, нередко сразу в двух-трех отделах позвоночника на фоне нарушений его статики; у пациентов с РС были выявлены связи между выраженностью вертебрального синдрома и степенью пирамидных, координаторных, тазовых расстройств, наличием спинальных очагов, а также рядом иммунологических изменений, возможно отражающих участие иммунопатологических механизмов в формировании вертебральных нарушений [64]. Очевидно, что СМБ у пациентов с РС, развиваясь на фоне неврологического дефицита, могут усугублять такие имеющиеся функциональные нарушения, как постуральная неустойчивость и нарушения походки [53]. У пациентов с РС и сопутствующими СМБ наблюдаются значительные ограничения повседневной активности, более низкое качество жизни, более высокие темпы инвалидизации [53, 55, 56].

На сегодняшний день каких-либо специфических рекомендаций по лечению СМБ у пациентов с РС не разработано, что подразумевает использование традиционных подходов — стандартной фармакотерапии и немедикаментозных методов лечения (прежде всего лечебной физкультуры) [3]. С учетом ведущей роли нарушений двигательного стереотипа в развитии СМБ у пациентов с РС именно кинезиотерапевтическая коррекция представляется наиболее патогенетически обоснованным направлением терапии [64].

Болезненные тонические спазмы (БТС) у пациентов с РС

БТС (пароксизмальная дистония) — феномен, типичный для РС, впервые описанный при РС, но наблюдающийся и при других демиелинизирующих заболеваниях, в частности при оптикомиелите [65—68]. Распространенность БТС при РС составляет 6—11%; БТС чаще встречаются при первично- и ВПРС, у пациентов более старшего возраста, при длительном течении заболевания и выраженной инвалидизации [69]. БТС описываются как повторяющиеся, преходящие, стереотипные, непроизвольные, одно- или двусторонние болезненные сокращения мышц лица, конечностей, способные распространяться на соседние участки тела. Пароксизмы обычно длятся менее двух минут, возникают до нескольких раз в день и могут наблюдаться в течение недель или месяцев, после чего спонтанно прекращаются. БТС могут возникать без видимой причины, в том числе во время сна, или провоцироваться прикосновениями, отдельными движениями, длительной физической нагрузкой, гипервентиляцией, эмоциональными реакциями. У некоторых пациентов наблюдаются неприятные сенсорные ощущения, предшествующие БТС, что создает дополнительные сложности при дифференциальной диагностике с фокальной эпилепсией [70—74].

По своему патогенезу БТС относятся к смешанным БС [3]. Развитие БТС при РС связывают с очаговым поражением пирамидных путей в зонах их компактного расположения — в области внутренней капсулы, ножек мозга, в продолговатом и спинном мозге [46, 73, 75—77]. В качестве основных патогенетических механизмов рассматриваются феномены эфаптической передачи импульсов и спонтанной эктопической импульсации; они формируются вследствие процессов демиелинизации и увеличения количества потенциал-зависимых натриевых каналов на мембранах поврежденных нервных волокон. Результатом патологической импульсации, поступающей по пирамидным путям, является мышечный спазм, сопровождающийся развитием ишемии мышц, активацией ноцицепторов и появлением ишемической мышечной боли. После прекращения спазма кровоснабжение мышц восстанавливается и боли купируются [3, 75].

Активное воспаление в области бляшки может вести к нарушению функции натриевых каналов и возникновению эфаптической передачи [66]. В связи с этим БТС могут рассматриваться в качестве признака активности демиелинизирующего процесса [78]. БТС в дебюте РС имеют наибольшую диагностическую ценность и в то же время наиболее сложны для распознавания в качестве симптома РС [70, 79]. Диагноз БТС обычно ставится клинически, но для исключения эпилептической природы пароксизмов рекомендуется проведение ЭЭГ [70].

В лечении БТС у пациентов с РС с учетом предполагаемых патогенетических механизмов ведущая роль отводится средствам, способным блокировать натриевые каналы мембран и подавлять спонтанную эктопическую активность. Наиболее эффективным, исследованным и широко используемым препаратом является карбамазепин [3, 70, 80]; есть ограниченные данные об успешном применении других ПЭП — тиагабина, вальпроатов, использующихся, как правило, в более низких дозах, чем при лечении эпилепсии [74, 81]. К эффективным препаратам для купирования БТС при РС относятся каннабиноиды, способные влиять и на нейропатические, и на ноцицептивные механизмы БС [3, 82, 83]. Сообщается о возможности применении при БТС лидокаина (внутривенно) и мексилетина [84].

Боли, связанные со спастичностью (СП), у пациентов с РС

СП — стойкое патологическое повышение мышечного тонуса, характерное для синдрома верхнего мотонейрона, возникающего при повреждении нисходящих двигательных путей ЦНС [85]. При РС СП формируется в результате поражения (демиелинизации и/или дегенерации аксонов) пирамидного и ретикулоспинального трактов и растормаживания сегментарных рефлексов на растяжение [86, 87]. У пациентов с РС СП возникает в 60—84% случаев [88], нередко сопровождается хронической болью, способствует развитию контрактур, нарушений ходьбы [89—94]. СП негативно влияет на качество жизни больных, сам факт наличия СП может являться причиной депрессии и хронического стресса у пациентов с РС [95, 96]. СП при РС может развиваться в различных мышечных группах в зависимости от локализации очагов демиелинизации в ЦНС; при этом, как правило, гипертонус в нижних конечностях, в особенности в приводящих мышцах бедра, превалирует над повышением тонуса в верхних конечностях [95, 97]. Выраженность СП у пациентов РС может быть различной, для ее оценки используются шкалы Эшворта, NRS-S (Numeric Rating Scale for Spasticity) и MSSS-88 (Multiple Sclerosis Spasticity Scale-88) [88]. СП выявляется у 80% больных с РС, из них у 27,3% — СП легкой степени, у 44,0% — умеренной, у 28,7% — тяжелой [98]. СП при РС, как правило, нарастает со временем, может усугубляться при обострениях или вторичном прогрессировании РС; выраженность СП может варьировать (даже в течение суток) в зависимости от температуры тела, степени физического утомления, психоэмоционального напряжения, воздействия неблагоприятных внешних факторов (инфекции, тесная одежда, колебания температуры воздуха и др.) [95, 97].

Болевые ощущения у пациентов с РС и СП нередко характеризуются термином «механическая мышечная боль», отражающим длительное патологическое сокращение мышц, приводящее к активации ноцицепторов мышечной ткани. Кроме того, при движениях, связанных с удлинением сокращенных мышц, возникают структурные повреждения мышечных волокон, сопровождающиеся высвобождением тканевых альгогенов (простагландинов, лейкотриенов, серотонина и др.), также способных стимулировать ноцицепторы [99, 100]. Таким образом, патогенез боли при СП достаточно сложен, связан с механической и химической стимуляцией ноцицепторов мышц, но в отличие от патогенеза БТС не связан с развитием ишемии мышечной ткани [3]. В классификации БС у пациентов с РС и БТС, и боли при СП отнесены к смешанным БС [3], но если ноцицептивная составляющая при этих БС очевидна, то нейропатическая в контексте современных представлений о механизмах и клинических проявлениях нейропатических болей представляется достаточно дискуссионной.

В лечении СП при РС традиционно используются медикаментозная терапия, физиотерапия и лечебная физкультура. Наиболее распространенным методом коррекции СП при РС является фармакотерапия [3, 88]. В отличие от большинства ноцицептивных БС боли при СП плохо поддаются терапии НПВП; более обоснованным считается применение препаратов (прежде всего миорелаксантов центрального действия), уменьшающих выраженность СП и, как следствие, связанных с ней болей [90, 113]. Эффективность антиспастических средств, демонстрируемая в исследованиях, в значительной степени ограниченна; другим обстоятельством, лимитирующим применение миорелаксантов, являются побочные эффекты, нередко превалирующие над терапевтическими [101]. Опубликованы результаты нескольких рандомизированных исследований, продемонстрировавших возможность уменьшения СП и связанной с ней боли у пациентов с РС при применении баклофена (перорально и при интратекальном введении) [102—105]. Есть данные, подтверждающие эффективность у пациентов с РС и СП ПЭП (габапентина) [106, 107], каннабиноидов [108—110], а также локальных инъекций ботулинического токсина типа А при СП приводящих мышц бедра [111, 112].

В метаанализе S. Otero-Romero и соавт. проведена оценка эффективности медикаментозных методов лечения СП при РС: к препаратам первой линии отнесены баклофен, тизанидин и габапентин; при недостаточном эффекте к ним может быть добавлен каннабиноид набиксимол, а при отсутствии эффекта возможно назначение диазепама и дантролена; интратекальное введение баклофена рекомендуется при выраженной СП и субоптимальном ответе на терапию пероральными средствами [113]. В клинической практике недостаточная эффективность медикаментозной терапии СП нередко приводит к использованию комбинаций препаратов. У 46% пациентов с РС и СП имел место одновременный прием двух и более лекарственных средств [89].

Эффективность широкого спектра немедикаментозных методов лечения СП при РС (лечебная физкультура, транскраниальная магнитная стимуляция, электромагнитная терапия, вибротерапия и др.) оценивалась в обзоре B. Amatya и соавт., доказательства эффективности были получены главным образом в отношении применения программ физической активности [114]. В значительной степени способствовать коррекции СП при РС может применение таких методик, как гидрокинезотерапия, упражнения на растяжение спастичных мышц, лечение положением (специальные укладки паретичных конечностей), пассивная гимнастика, массаж (избирательный и точечный), рефлексотерапия, криотерапия [115].

Подводя итог, следует отметить, что с учетом несомненной актуальности проблемы ноцицептивных и смешанных БС, коморбидных РС, необходимо дальнейшее проведение тщательно спланированных исследований, результаты которых, с одной стороны, помогут прояснить патогенетические связи ряда БС (прежде всего ГБ) с демиелинизирующим процессом в ЦНС, а с другой стороны, сделают существующие подходы в лечении БС у пациентов с РС более обоснованными и конкретизированными.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.