Болезнь Альцгеймера (БА) — одно из самых распространенных нейродегенеративных заболеваний. Она занимает лидирующее место среди всех причин деменции у пациентов как пожилого, так и пресенильного возраста. Ключевым проявлением БА является снижение эпизодической памяти, часто в сочетании с регуляторными, зрительно-пространственными нарушениями и другими корковыми симптомами (такими как афазия, агнозия и апраксия), а также поведенческими и аффективными расстройствами [1]. По данным эпидемиологических исследований, в мире насчитывается около 30 млн больных БА и их число неуклонно растет; к 2050-му году в мире ожидается около 114 млн пациентов с данной нозологией. Если экстраполировать результаты единичных эпидемиологических исследований, проведенных в нашей стране, и данные мировой статистики на половозрастную структуру РФ, можно полагать, что число пациентов с БА в РФ должно составлять около 1,5 млн человек.
По мере прогрессирования БА неизбежно приводит к полной утрате бытовой независимости. В большинстве случаев уход за пациентами с БА осуществляется семьей, близкими и другими патронирующими лицами, что занимает до 18,4 млрд часов в год [2]. Естественно, что поиск и использование возможностей замедлить прогрессирование заболевания, внедрение стратегий, направленных на улучшение коммуникации с пациентом, снижение нагрузки по уходу, поддержание бытовой независимости крайне важны с позиции не только улучшения качества жизни самого больного, но и помощи тому огромному числу людей, которые находятся и живут рядом с ним.
Патогенетические механизмы БА
Основными патоморфологическими маркерами БА являются нейрофибриллярные клубочки и сенильные бляшки. Нейрофибриллярные клубочки — интранейрональные включения, состоящие из гиперфосфорилированного тау-белка. Сенильные бляшки — внеклеточные отложения, содержащие β-амилоид, убиквитин, пресенилин и другие белки. β-амилоид образуется вследствие расщепления трансмембранного белка-предшественника амилоида (amyloid precursor protein — APP) при помощи β- и γ-секретаз. При генетически детерминированных формах заболевания, вызванных мутациями в генах, кодирующих белки APP, пресенилин 1 и 2, вследствие нарушения работы ферментов или коферментов, формируются аномально длинные цепи амилоида, что приводит к их агрегации и отложению в межклеточном пространстве. Однако наследуемые особенности обмена β-амилоида позволяют объяснить патологические изменения лишь у очень небольшого числа пациентов с БА. У подавляющего большинства больных заболевание носит спорадический характер и какие-либо мутации отсутствуют. По-видимому, в этом случае решающую роль могут играть приобретенные трансформации белка — изомеризация, фосфорилирование пептидных цепей и др., вследствие чего он приобретает патологические свойства и начинает накапливаться в ЦНС, формируя сенильные бляшки.
Немаловажную роль играют нарушения процесса элиминации «отработанных» молекул белка, являющегося обязательным компонентом нормально функционирующего головного мозга человека. Можно выделить несколько ключевых путей выведения амилоида из головного мозга: расщепление при помощи неприлизина и других ферментов, реабсорбция в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ), выведение в периферический кровоток через специальные белки-переносчики (LRP-1) в структуре гематоэнцефалического барьера, а также поступление в шейные лимфатические узлы и венозные синусы посредством периваскулярного дренажа (через глимфатическую систему). Глимфатический дренаж осуществляется объемным потоком, формируемым из ЦСЖ и интерстициальной жидкости, который возникает из периваскулярного пространства лептоменингеальных артерий и в дальнейшем по градиенту концентрации устремляется через периваскулярное пространство венул в венозные синусы или лимфатические сосуды твердой мозговой оболочки. Сосудистые механизмы участвуют в работе различных дренажных систем (в том числе глимфатического дренажа), что предопределяет важную роль цереброваскулярной патологии в инициации и прогрессировании БА [3].
Вторым ключевым звеном патогенеза БА является изменение конформации тау-белка, который представлен преимущественно в самих нейронах, реже в других клетках ЦНС, включая астроциты и олигодендроциты. Скрепляя микротрубочки, тау-белок формирует цитоскелет клетки, обеспечивая ее рост и стабильность, а также связь между различными органеллами. При гиперфосфорилировании тау-белка наступает дестабилизация структуры нейрона, разрываются связи органелл, нарушается синаптическая передача и возможность аксонального транспорта. В результате агрегации тау-белка в клетках происходит формирование нейрофибриллярных клубочков. Первые клубочки могут появляться в лимбических нейронах задолго до первых симптомов заболевания, опережая накопление амилоида. На фоне накопления амилоида, который приобретает токсические свойства, ускоряется формирование и происходит последовательная экспансия нейрофибриллярных клубочков. Именно с этим процессом связано когнитивное снижение и развитие дегенеративных изменений, определяющих особенности клинической картины БА [4].
Первично в нейродегенеративный процесс вовлекаются энторинальная кора и гиппокамп. В результате нарушается синаптическая передача в гиппокампе, отвечающем за консолидацию новых мнестических следов, что приводит к постепенной утрате эпизодической памяти (памяти на текущие события) при относительной сохранности автобиографической памяти. С ранним вовлечением холинергических нейронов ядра Мейнерта связано расстройство внимания [2, 5].
Вторая нейромедиаторная система, страдающая с развитием альцгеймеровской патологии, — глутаматергическая. Являясь основным возбуждающим нейротрансмиттером в ЦНС, глутамат обеспечивает передачу сигналов в коре и гиппокампе. Через NMDA-рецепторы глутамат инициирует приток ионов кальция в постсинаптические нейроны, запуская пути, обеспечивающие синаптическую пластичность — неотъемлемую часть процессов запоминания [6]. Выраженность нейродегенеративных изменений, вовлекающих глутаматергические пути в гиппокампе и прилежащих к нему областях, коррелирует со снижением памяти и познавательной деятельности. В условиях прогредиентного патологического процесса происходит компенсаторный выброс значительного количества глутамата, что приводит к хронической активации NMDA-рецепторов. С одной стороны, это блокирует возможность синаптической передачи и нарушает процесс запоминания за счет того, что сигнал не может достигнуть необходимого порогового уровня в условиях гиперстимуляции. С другой стороны, помимо негативного симптоматического действия это усугубляет и сам нейродегенеративный процесс: излишнее поступление Ca2+ в клетки приводит к их гибели (феномен эксайтотоксичности) [7]. Наиболее уязвимыми для эксайтотоксичности оказываются все те же холинергические нейроны, что приводит к нарастанию холинергического дефицита [6]. Кроме того, токсическое действие глутамата связано с накоплением β-амилоида в головном мозге, а активация NMDA-рецепторов способствует патологическому фосфорилированию тау-белка [8, 9]. Несмотря на то что в патологический процесс вовлечены и другие нейротрансмиттеры, такие как серотонин, гамма-аминомасляная кислота и норадреналин, именно холинергическая и глутаматергическая нейромедиаторные системы составляют основу нейрохимического дисбаланса при БА, а их модуляция представляет собой ключевой подход к симптоматической терапии [10].
Терапевтические аспекты БА
В настоящий момент ведутся активные поиски терапевтических стратегий, направленных на различные этапы патогенетического каскада, который начинается как минимум за 20 лет до появления первых клинических симптомов [5]. Активно развиваются различные варианты этиотропной терапии, в частности с использованием человеческих моноклональных антител против β-амилоида (адуканумаб, бапинеузумаб, гантенерумаб, соланезумаб, леканемаб) [11]. Получены первые положительные результаты антиамилоидной терапии, основанной на пассивной и активной иммунизации. В частности, недавно одобренное Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США применение препарата адуканумаб продемонстрировало некоторую пользу у пациентов с начальными стадиями БА [12]. Тем не менее результаты большинства других клинических испытаний с моноклональными антителами оказались в основном отрицательными. Отсутствие клинически значимых эффектов у пациентов с БА, а также высокий риск побочных эффектов перевешивали преимущества лечения.
Таким образом, на сегодняшний день в клинической практике в качестве базисной терапии применяют лишь симптоматические средства, относящиеся к двум классам: это ингибиторы центральной холинэстеразы (ИХЭ) и модулятор NMDA-рецепторов мемантин [13, 14].
Ацетилхолинэстераза является основным ферментом, ответственным за расщепление ацетилхолина. Ингибирование холинэстеразы приводит к увеличению количества ацетилхолина в синаптической щели, что способствует улучшению когнитивных функций за счет усиления холинергической передачи. При назначении ИХЭ на ранних стадиях БА и продолжении их приема на протяжении всего течения заболевания снижается риск развития поведенческих нарушений на более поздних стадиях болезни [6]. Кроме того, с дефицитом ацетилхолина ассоциированы такие клинические симптомы, как психотические нарушения (особенно зрительные галлюцинации), нарушение внимания и апатия, обозначаемые как холинергический синдром, что объясняет положительный эффект ИХЭ и в отношении данных проявлений.
К препаратам ИХЭ относятся донепезил, галантамин и ривастигмин. Донепезил представляет производное пиперидина и является высокоселективным обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы центрального действия [15]. В метаанализе, проведенном L. Blanco-Silvente и соавт., отмечено, что донепезил более эффективен, чем галантамин или ривастигмин, в отношении улучшения глобальной симптоматики БА [16].
Кроме того, по сравнению с двумя другими ИХЭ донепезил обладает рядом преимуществ, включая длительный период полувыведения, что позволяет принимать препарат один раз в день, хорошую переносимость из-за более высокой специфичности ингибирования центральной ацетилхолинэстеразы, отсутствие существенного влияния приема пищи на фармакокинетику препарата и минимальное взаимодействие с другими лекарственными средствами. Донепезил хорошо всасывается при приеме внутрь — со 100%-ной пероральной биодоступностью [15].
Мемантин, являясь модулятором NMDA-рецепторов, обеспечивает регуляцию глутаматергической нейротрансмиссии в головном мозге [7]. С одной стороны, за счет умеренного сродства к NMDA-рецепторам мемантин способен частично их блокировать, что снижает патологическую активацию, предотвращая приток ионов кальция, и, следовательно, уменьшает риск эксайтотоксичности. С другой стороны, за счет модулирующего действия мемантин обеспечивает сохранность физиологических сигналов, не оказывает негативного воздействия на процессы обучения и памяти [6]. К настоящему времени донепезил одобрен для лечения пациентов на всех стадиях БА, в то время как галантамин и ривастигмин одобрены лишь для легкой и средней стадий БА. Мемантин одобрен для средней и тяжелой стадий БА как в качестве монотерапии, так и в сочетании с ИХЭ [17], однако эмпирически мемантин применяется off-lable и на ранних стадиях БА.
Преимущества комбинированной терапии БА
Комбинация ИХЭ и мемантина в настоящее время является стандартом лечения пациентов с БА средней и тяжелой степени. В крупных исследованиях было показано, что комбинированная терапия имеет преимущества в отношении воздействия на когнитивную сферу и общий клинический статус (включая повседневную активность и поведенческую сферу) пациентов с БА по сравнению с монотерапией ИХЭ или мемантином. В частности, при сравнении результатов комбинированной терапии БА мемантином и донепезилом с результатами монотерапии донепезилом был продемонстрирован более высокий эффект комбинации препаратов в отношении когнитивных, поведенческих и психических симптомов, а также общего функционирования [18]. Метаанализ результатов применения комбинации мемантина с различными ИХЭ показал, что комбинация мемантина с донепезилом обеспечивает более значительное улучшение когнитивных функций, это позволяет предположить, что донепезил является лучшим «партнером» из ИХЭ для комбинирования с мемантином [19].
В 24-недельном рандомизированном клиническом исследовании MEM-MD-02 пациенты с БА средней и тяжелой степени, получавшие стабильную дозу (5—10 мг/сут) донепезила в течение не менее 3 мес, были рандомизированы в две группы: пациентам 1-й группы к терапии был добавлен мемантин (20 мг 1 раз в сутки с титрованием от 5 мг/сут в течение 4 нед; n=203); пациенты 2-й получали плацебо (n=201). Критериями включения были значения от 5 до 14 баллов по краткой шкале психического статуса (MMSE). Результаты оценивались по шкале когнитивных функций при тяжелой деменции (SIB) и шкале повседневной активности (ADCS-ADL-19). Мемантин превосходил плацебо по сравнению с исходным уровнем к 24-й нед по общему баллу SIB (0,9 против –2,5, p<0,001) и общему баллу ADCS-ADL-19 (–3,4 против –2,0, p=0,03). Мемантин также превосходил плацебо по некоторым вторичным показателям эффективности, таким как структурированная оценка общего клинического впечатления (CIBIC-plus) и оценка по нейропсихиатрическому опроснику личности (NPI) [20].
Эти результаты были также подтверждены долгосрочными обсервационными исследованиями, в которых у пациентов, получавших комбинированную терапию в среднем в течение 2-х лет, наблюдались более низкие ежегодные темпы ухудшения по сравнению с монотерапией донепезилом по шкале повседневной активности (ADL) и шкале деменции Блесседа (BDS) [21]. Кроме того, больные, получавшие комбинированную терапию БА в среднем в течение 9 мес, значительно реже, чем больные, получавшие монотерапию, направлялись в интернат для постоянного проживания [22].
В исследовании DOMINO-AD 295 пациентов со среднетяжелой и тяжелой стадией БА, находившиеся на постоянной терапии донепезилом, были разделены на три группы: 1-я группа продолжала исходную терапию ИХЭ, пациенты 2-й были переведены с донепезила на мемантин, а в 3-й мемантин был добавлен к исходной терапии без отмены ИХЭ. Исследование направлено на изучение вопроса, следует ли продолжать терапию донепезилом, прекратить терапию донепезилом или начать терапию мемантином в дополнение к донепезилу [23]. Отмена ранее принимаемого донепезила крайне негативно сказалась на течении заболевания. Пациенты, продолжившие принимать ИХЭ, по сравнению с теми, кто прекратил прием донепезила, продемонстрировали значительно более высокие баллы по MMSE и значительно меньшие баллы по шкале BADLS через 52 нед исследования. Те пациенты, у которых к донепезилу был добавлен мемантин, продемонстрировали достоверно лучшие показатели выполнения нейропсихологических тестов (более высокие баллы по MMSE и меньшие по BADLS) по сравнению с плацебо. Кроме того, перевод на комбинированную терапию способствовал уменьшению выраженности поведенческих и психотических расстройств со значительным улучшением по шкале NPI-12 [23]. Таким образом, пациентам с более тяжелыми стадиями БА целесообразно рекомендовать не замену ИХЭ мемантином, а перевод на комбинированную терапию.
Российские исследователи О.Н. Ткачева и соавт. провели оценку комбинированной терапии мемантином и донепезилом по сравнению с монотерапией донепезилом у 35 пациентов с БА в стадии легкой деменции. Авторы выявили положительную динамику в отношении когнитивных функций у пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию донепезилом, спустя 12 мес терапии [24].
Нами было проведено исследование эффективности комбинированной терапии у пациентов с деменцией с тельцами Леви. У тех больных, которые находились на постоянной терапии ИХЭ, за счет добавления мемантина удалось получить дополнительное улучшение показателей по Адденбрукской когнитивной шкале. При этом не было отмечено побочных эффектов в виде эпизодов возбуждения или усиления психотической симптоматики, что иногда бывает при начале терапии мемантином. По всей видимости, хорошая переносимость была связана с первичным назначением холинергической терапии [25].
В связи с рядом преимуществ комбинированной терапии в США в 2014 г. был одобрен к применению комплексный препарат под торговым названием намзарик (Allergan, США), содержащий в своем составе мемантин и донепезил [26]. Особенностью данного комбинированного средства является то, что в его состав входит мемантин с замедленным высвобождением, максимальная доза которого в отличие от обычного варианта составляет 28 мг/сут. Намзарик выпускается в форме капсул в четырех дозировках: 7 мг мемантина и 10 мг донепезила; 14 мг мемантина и 10 мг донепезила; 21 мг мемантина и 10 мг донепезила; 28 мг мемантина и 10 мг донепезила. Варианты дозировок обусловлены необходимостью постепенного титрования дозы мемантина с начальной 7 мг до достижения необходимой дозы (в среднем 1 раз в неделю дозу увеличивают на 7 мг) [27].
В 2021 г. в России для лечения БА был также зарегистрирован комбинированный препарат миореол («НоваМедика», Россия), содержащий в своем составе донепезил и мемантин. Миореол выпускается в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в четырех дозировках: 10 мг донепезила и 5 мг мемантина; 10 мг донепезила и 10 мг мемантина; 10 мг донепезила и 15 мг мемантина, 10 мг донепезила и 20 мг мемантина, что также обеспечивает возможность постепенной титрации и подбора оптимальной для пациента дозы мемантина. Независимо от варианта дозирования, одна таблетка принимается 1 раз в день [28].
Основным преимуществом использования таких комбинированных препаратов, как намзарик и миореол, по сравнению с мемантином и донепезилом в отдельных лекарственных формах является упрощенный режим терапии (одна таблетка 1 раз в день), что повышает приверженность лечению и способствует снижению нагрузки на лиц, осуществляющих уход за пациентом [29]. Использование двух разных препаратов в одной лекарственной форме допустимо с позиции фармакокинетики и фармакодинамики. Период полувыведения донепезила составляет 60—90 ч, что позволяет принимать его 1 раз в сутки в рекомендуемых дозах 5 мг или 10 мг [9, 30]. Период полувыведения мемантина составляет около 70 ч, что также позволяет рекомендовать его принимать 1 раз в сутки. Таким образом, с учетом линейной фармакокинетики обоих средств они вполне могут использоваться совместно [27].
Надо отметить, что между препаратами нет лекарственного взаимодействия, что важно с позиции как клинического эффекта, так и безопасности. Связано это с тем, что донепезил в значительной степени метаболизируется в печени системой цитохрома Р450 (ферменты CYP2D6 и CYP3A4), при этом большая часть неизмененного препарата и его метаболитов выводится почками. Мемантин же выводится с мочой практически в неизмененном виде. И, несмотря на то что мемантин частично может метаболизироваться в печени, ее система CYP450 не играет роли в его трансформации, что лишает два препарата общих путей для возможного лекарственного взаимодействия [27]. Таким образом, совместное использование донепезила и мемантина удобно, эффективно и безопасно.
Побочные эффекты донепезила, мемантина и их комбинации
Из трех широко используемых в лечении БА пероральных форм ИХЭ донепезил имеет самую низкую частоту побочных явлений [31]. Наиболее частыми нежелательными явлениями при терапии донепезилом являются желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота, диарея, спазмы в животе), головокружение, усталость, бессонница, мышечные спазмы и анорексия [32].
При применении донепезила сообщается о таких возможных побочных явлениях, как обмороки, падения, брадикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме и другие. Связано это с тем, что холинергическая стимуляция сердца может приводить к ваготоническим эффектам. Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы встречаются редко, но, естественно, требуют контроля. Атриовентрикулярная блокада первой степени отмечается у 0,1—1% пациентов с БА на фоне терапии ИХЭ [30].
Хотя врачам рекомендуется проявлять осторожность в тех случаях, когда у больных были ранее зафиксированы аритмии или при совместном приеме лекарств, снижающих частоту сердечных сокращений (таких как бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов), ни в одном крупном исследовании не было показано какого-либо значительного влияния терапии донепезилом на частоту сердечных сокращений у пациентов, принимающих указанные препараты [33]. Прием мемантина также характеризуется низкой частотой нежелательных явлений. Общие побочные эффекты при применении мемантина, которые возникали с бóльшей частотой, чем при приеме плацебо, включают головокружение, головную боль, запоры, сонливость, возбуждение, гриппоподобные симптомы и диарею [34, 35].
Можно полагать, что комбинация двух препаратов также должна хорошо переноситься, учитывая относительно низкую частоту побочных эффектов отдельных ее компонентов. Так, в 2017 г. при сравнении монотерапии донепезилом с комбинированной терапией было отмечено только усиление дневной сонливости [19]. В метаанализе 23 исследований III и IV фазы по безопасности применения комбинации мемантина и донепезила частота побочных эффектов оказалась одинаковой в группах, получавших мемантин и донепезил или плацебо и донепезил [36]. Наиболее частыми нежелательными явлениями при комбинированной терапии оказались головокружение, эпизоды возбуждения и спутанности, диарея и назофарингит, но ни в одном случае они не достигали тяжелой степени [23].
Заключение
Таким образом, внедрение в практику лечения пациентов с БА комбинированного препарата донепезила и мемантина может быть эффективным и безопасным. Подобный подход может способствовать улучшению качества жизни родственников и других лиц, патронирующих пациента, за счет бóльшего удобства и снижения нагрузки по уходу.
Статья подготовлена при поддержке компании «НоваМедика». Конфликт интересов не повлиял на результаты исследования.
This article has been supported by NovaMedica. The conflict of interest has not affected the results of the investigation.