Взаимодействие макроорганизма с микроорганизмами происходит с момента рождения человека и до окончания его жизни. Изучение этого вопроса на протяжении многих столетий остается одной из самых актуальных проблем медицинской науки. Поиск в базах международного ресурса PubMed (по состоянию на февраль 2021 г.) позволяет обнаружить >3,5 млн научных статей на тему «инфекция (infection)», что существенно превышает количество публикаций, например, на тему «боль (pain)» (<0,9 млн) или на тему «инсульт (stroke)» (<0,4 млн), при этом за последние 10 лет количество статей, опубликованных за год, увеличилось в 2 раза и в 2020 г. составило около 0,2 млн [1].

В случае проникновения в организм человека патогенных микроорганизмов могут развиваться клинически манифестные или латентно протекающие инфекционные заболевания, или возникает носительство возбудителя, или инфекция приобретает характер медленной. При любой инфекции так или иначе вовлекается нервная система человека. Патологические изменения возникают вследствие либо непосредственного внедрения микроорганизмов в ткани нервной системы или воздействия их структурных компонентов или метаболитов, либо вторичного поражения нервной системы.

Среди основных клинических проявлений большинства инфекций — симптомы, которые свидетельствуют о реакции нервной системы: лихорадка, повышенная утомляемость при выполнении физической и умственной работы, головная боль, боль в области конечностей или других участков тела, парестезии, кожный зуд, изменение аппетита, головокружение, бессонница и (или) повышенная сонливость. Многие инфекционные заболевания дебютируют именно с симптомов и признаков вовлечения ЦНС. Важным и частым, но не всегда очевидным для пациентов и лечащих врачей симптомом является изменение сна, часто этой проблеме не придают значения, обращая внимание на лихорадку, боль, нарушение носового дыхания, кашель, расстройство стула — причины, облигатно препятствующие нормальному сну.

Повышенный интерес к изучению поражения нервной системы при инфекционных заболеваниях возникает в периоды эпидемий и пандемий.

Текущая пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) обнаружила множество вопросов для широкого междисциплинарного сотрудничества. В период пандемий исход инфекционного заболевания у конкретного пациента зависит не только от результата взаимодействия возбудителя и макроорганизма, индивидуальной эффективности и безопасности назначенного лечения, но и от психологического состояния и поведения человека, организации медицинской помощи в регионах. На исход острого инфекционного заболевания в период пандемии могут влиять продолжительность и качество сна. В период реконвалесценции прогноз в отношении восстановления нарушенных функций во многом зависит от наличия или отсутствия у пациента астении, сонливости и (или) бессонницы.

На протяжении многих лет продолжается изучение анатомических, физиологических, биохимических, физических и молекулярных основ регуляции сна и бодрствования [2]. Согласно мнению В.М. Ковальзона [3], сном принято называть «особое генетически детерминированное состояние организма человека (и теплокровных животных), характеризующееся закономерной последовательной сменой определенных полиграфических картин в виде циклов, фаз и стадий».

Состояние сна и бодрствования контролируется нейрохимическими системами, основными медиаторами которых являются ацетилхолин, дофамин, норадреналин, серотонин, гистамин, орексин. Важное значение в регуляции циркадных ритмов принадлежит мелатонину, что подтверждается клиническими данными о терапевтической эффективности препаратов мелатонина при нарушениях сна после перенесенных инфекций, сопровождающихся поражением ЦНС [4, 5].

Известно, что некоторые группы клеток, регулирующих сон и бодрствование, могут быть мишенями для воспалительных процессов и нередко вовлекаются при инфекциях. В супрахиазмальном ядре (СХЯ) гипоталамуса может происходить экспрессия воспалительных цитокинов: интерлейкина (IL)-1p и IL-6, фактора некроза опухоли-α (TNF-α), интерферона-y (FN-y) [6, 7]. Причем экспрессия IFN-y и TNF-α проявляется ритмически [8]. В СХЯ экспрессируются хемокин CXCL12 и его рецептор CXCR4 [9, 10]. Экспрессия CXCR4 была обнаружена в нейронах, вырабатывающих меланин-концентрирующий гормон (MCH) [11]. Фракталкин (хемокин CX3CL1) и его рецептор CX3CR1 экспрессируются в таламусе [12]. Хемокин CCL2 и его рецептор CCR2 экспрессируются в базальных ядрах, ядрах таламуса и шва [13,14]. В экспериментах показано, что нейроны, вырабатывающие MCH, чувствительны к передаче сигналов, опосредованных хемокином CCL2, и могут реагировать на введение липополисахаридов (LPS), компонентов внешней стенки грамотрицательных бактерий [15]. Орексинергические нейроны (ОН) сами, по-видимому, не чувствительны к воспалению. Однако их активность в эксперименте при LPS-индуцированной летаргии может подавляться ГАМКергическими интернейронами [16]. С другой стороны, ОН чувствительны к увеличению продукции оксида азота (NO), что может быть связано с индукцией нейрональной NO-синтазы при местных воспалительных реакциях [17].

При острых инфекционных заболеваниях адаптивный ответ ЦНС, проявляющийся лихорадкой, болью, потерей аппетита и сонливостью, способствует успешному функционированию иммунной системы человека при взаимодействии с микроорганизмами. Сонливость позволяет сохранять энергию, необходимую для повышения температуры тела, что в свою очередь увеличивает активность лейкоцитов и тормозит размножение микроорганизмов [18]. В экспериментах у инфицированных вирусом гриппа [19], бактериями Staphylococcus aureus [20] или Escherichia coli [21], грибками Candida albicans животных наблюдалось увеличение продолжительности с последующим периодом снижения длительности медленного сна [18], увеличивалась амплитуда медленных волн при электроэнцефалографии (ЭЭГ) во время сна. Простагландины (PGD) при инфекции могут выполнять функцию медиаторов сна [19]. В целом полученные данные показывают, что медиаторы воспаления обычно вызывают сонливость. Инфекционное поражение структур ЦНС может приводить к длительному и глубокому изменению сна [22].

Первым из наиболее известных исследований, позволяющих раскрыть причины нарушений сна при инфекционных заболеваниях, были работы профессора Константина фон Экономо, австрийского военного пилота, невролога и психиатра. Предметом его научного интереса стала загадочная болезнь начала XX века (1915—1926 гг.), характеризовавшаяся сонливостью, лихорадкой, глазодвигательными нарушениями и названная в последующем летаргическим энцефалитом [23]. Исключив множество потенциальных причин возникновения заболевания, К. фон Экономо пришел к выводу, что летаргический энцефалит вызван неизвестным вирусом, поражающим ткани мозга подобно вирусу полиомиелита, но не идентичным ему [24]. Патоморфологические изменения в мозге при летаргическом энцефалите имели сходство с микроскопическими поражениями при африканской сонной болезни (африканском трипаносомозе человека), описанной Г. Маринеску в 1918 г. [25]. Хотя летаргический энцефалит и получил название эпидемического, так как распространялся подобно инфекционному заболеванию в течение ограниченного периода времени, но ни причины его возникновения, ни пути его передачи до настоящего времени так и не были окончательно раскрыты.

Проф. К. фон Экономо предположил существование центра сна и бодрствования в мозге и предвосхитил некоторые из современных теорий, касающихся регуляции сна, обнаружив центры сна в ростральном гипоталамусе и центры бодрствования в заднем гипоталамусе. Это открытие сыграло важную роль в области понимания нейробиологии сна. Знания о ключевых регуляторных нейронных системах сна оказали влияние на последующие исследования цикла сон—бодрствование, начатые Фредериком Бремером и Джузеппе Моруцци, основанные на теории пассивной индукции сна. Ученые пришли к концепции «диффузной» и «неспецифической» восходящей ретикулярной активирующей системы ствола мозга. Это теория развивалась вплоть до появления гипотезы о различных взаимосвязанных уровнях — центров бодрствования и центров сна, а также активной индукции сна [26].

Одновременно с эпидемией летаргического энцефалита в начале XX века (1918—1920 гг.) Европу и другие страны мира охватила пандемия «испанского» гриппа, она стала одной из самых масштабных в истории человечества — вовлекла около 30% населения планеты и унесла жизни не менее 2,7% заболевших. Во время пандемии «испанского» гриппа были предприняты шаги в направлении усиления глобального эпидемиологического надзора и разработки согласованных мер по предотвращению распространения заболевания: в ряде стран на несколько месяцев были закрыты общественные учреждения (школы, церкви, суды, театры), введены ограничительные меры при посещении магазинов и ношение масок, запрещены рукопожатия [27].

Особенностью «испанского» гриппа было поражение органов дыхания с быстрым развитием геморрагической пневмонии. Из признаков патологии нервной системы были отмечены головная боль, общая гиперестезия, нарушение памяти, бессонница, в некоторых случаях — психотические расстройства [28].

В 1997 г. была раскрыта последовательность рибонуклеиновой кислоты (РНК) генома вируса «испанского» гриппа. Вирус, сходный с ним по структуре (H1N1), вызвал в 1977—1978 гг. пандемию «русского гриппа», а в 2009 г. — пандемию «свиного гриппа», однако последствия этих пандемий оказались не столь катастрофичными [29].

Поражение ЦНС, ассоциированное с вирусом гриппа H1N1, в период прошедших пандемий проявлялось также схожими клиническими признаками, среди которых наиболее значимыми были нарушение памяти, бессонница и психотические расстройства. По мнению исследователей, в патогенезе неврологических расстройств при гриппе большое значение имеет повышение проницаемости сосудов. Очевидно, что из-за сезонной регулярности эпидемий гриппа определить восприимчивость к новым штаммам вирусов, темп распространения инфекции среди различных этнических и возрастных групп представляется сложной задачей.

Научно-технические ресурсы в XXI веке продвинулись далеко вперед по сравнению с тем, что было доступно в период пандемии «испанского» гриппа. Однако COVID-19 стал серьезным вызовом современному мировому сообществу. Пандемия COVID-19 привела к дополнительным проблемам со здоровьем, таким как тревога, депрессия и бессонница, основным провоцирующим фактором которых явился дистресс [30]. Несмотря на успехи в лечении инфекционных заболеваний, поражение нервной системы при COVID-19 остается серьезной проблемой, которая имеет краткосрочные и долгосрочные последствия. В частности, недооценка неврологических симптомов может привести к ухудшению исхода острого периода заболевания, а также к вторичным осложнениям. Так, при кросс-секционном исследовании с участием 7236 добровольцев было установлено, что общая распространенность генерализованного тревожного расстройства, депрессии и нарушения сна составила 35,1, 20,1 и 18,2% соответственно, что существенно больше, чем в период до пандемии [31].

В настоящее время активно изучают механизмы нейробиологических процессов, которые происходят при вирусных инфекциях и могут лежать в основе вызванных микроорганизмами функциональных и структурных нарушений в мозге, нервах и мышцах. Аносмия, инсульт, патология черепных нервов, энцефалопатия, менингит и эпилептические приступы — вот некоторые из неврологических проявлений, описанных у пациентов с COVID-19. Остается сложной задачей определить, какие из этих неврологических нарушений при COVID-19 вызваны самим SARS-Cov-2, какие — избыточным цитокиновым ответом и (или) гиперкоагулопатией с формированием тромбов. У пациентов с COVID-19 нередко остро развиваются неврологические симптомы без типичных респираторных нарушений, таких как кашель или одышка, и не сопровождаются лихорадкой [32].

Рекомендации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и правительственные меры во время пандемии COVID-19 привели к многочисленным ограничениям в повседневной жизни, включая социальное дистанцирование, самоизоляцию в домашних условиях. Хотя эти меры и жизненно необходимы для защиты здоровья населения, результаты показывают, что они неблагоприятно влияют на людей — изменяют двигательный стереотип и пищевые привычки. Для выявления последствий ограничений, связанных с COVID-19, был проведен международный онлайн-опрос с акцентом на физической активности и пищевом поведении. При анализе 1047 ответов респондентов, среди которых были 54% женщин, 36% опрошенных проживали в Азии, 40% — в Африке, 21% — в Европе, 3% — в других странах, было установлено, что пребывание дома оказало негативное влияние на все уровни физической активности. Например, ежедневное время пребывания в положении сидя увеличилось с 5 до 8 ч в день. Потребление пищи и характер питания (тип пищи, бесконтрольное питание, перекусы между приемами пищи, количество основных приемов пищи) во время изоляции стали более вредными для здоровья [33].

Анализ психологических реакций на пандемию COVID-19 показал увеличение числа респондентов с симптомами тревоги и депрессии, нередко связанных с нарушением сна. В связи с этим актуальным является разработка мероприятий, направленных на восстановление нормального сна, который играет фундаментальную роль в поддержании психического и физического здоровья человека. Адекватная продолжительность и качество сна необходимы для преодоления проблем, связанных с пандемией [34].

Введение режима изоляции привело к снижению времени пребывания людей на свежем воздухе и воздействию на них солнечного света, что также оказало негативное влияние на сон и циркадные ритмы. Привычный режим работы и отдыха (подъем в конкретное время, присутствие на работе, прием пищи и физические упражнения в определенные часы, участие в социальных и досуговых мероприятиях) является важным хронометрическим фактором регуляции цикла «сон—бодрствование». На начальных этапах изоляции в ряде случаев сон становился более длительным, что могло показаться полезным, однако качество сна заметно снизилось, что в последующем стало оказывать разрушительное воздействие на цикл «сон—бодрствование», негативно влияя на работоспособность и здоровье человека в целом [35, 36].

Оценка режима сна с использованием онлайн-опросов во время изоляции обнаружила сдвиг времени сна на более поздние часы в рабочие дни и нарушение сна в выходные дни. Было отмечено, что в течение недели пребывания дома 37,9% респондентов характеризовали свой сон как сон среднего качества, 15% — плохого, 31,3% сообщили об ухудшении качества сна по сравнению с обычным режимом жизни [37, 38].

Восстановление нарушенного сна должно быть важным компонентом мер по охране психического здоровья во время пандемий. Необходимо стремиться к устранению факторов, способствующих бессоннице, среди которых основными являются беспокойство и одиночество, связанные с COVID-19, уровень образования, заражение вирусом и ранее существовавшие психические заболевания [39, 40].

В условиях постоянно растущей обеспокоенности по поводу COVID-19 недостаточность сна может быть обусловлена трудностями с засыпанием или расстройством циркадных ритмов. Данные исследований указывают на то, что именно перекрестная связь между нарушениями эффективности сна и врожденного иммунитета делает людей восприимчивыми к вирусным инфекциям. При онлайн-обследовании взрослых (843 участника), живущих в условиях пандемии COVID-19, была выполнена оценка влияния самоизоляции на сон, дневное функционирование и психическое здоровье населения (большинство опрошенных — женщины (67,4%), средний возраст которых 52 года, страдающие от ожирения). В ходе анкетирования 69,4% опрошенных сообщили об изменении режима сна, менее чем у ¹/₂ (44,7%) сохранился хороший сон, а 45,6% отмечали большую сонливость, чем до изоляции. Чаще всего сообщали о «нарушении сна» (42,3%), «непреднамеренном засыпании» (35,2%), «трудностях с засыпанием» и «пробуждении во время сна» (30,9 и 30,8% соответственно), «более позднем времени отхода ко сну» (30%). Респонденты с подозрением на COVID-19 жаловались на ночные кошмары, у них выявляли аномальные ритмы сна.

В настоящее время продолжается изучение связи между психосоциальным стрессом, недостаточностью сна и восприимчивостью к вирусным инфекциям в связи с ситуацией с COVID-19. Меры по управлению стрессом, в том числе устранение связанных со сном нарушений, гигиена сна, могут эффективно влиять на иммунный ответ и, таким образом, снижать восприимчивость к вирусным инфекциям [41]. Наличие корреляции между качеством сна и состоянием иммунной системы подтверждается рядом ранее проведенных исследований. Так, при сравнении уровня антител к гриппу в сыворотке крови до и через 4 нед после вакцинации здоровых молодых людей с бессонницей и без бессонницы было установлено, что нарушение сна является фактором риска снижения иммунитета к вирусу гриппа [42].

При проведении скрининга у 402 взрослых, перенесших COVID-19 (265 мужчин, средний возраст 58 лет), в течение 1 мес наблюдения после стационарного лечения более чем у ¹/₂ пациентов обнаружены симптомы психических нарушений. Уровень системного иммунного воспаления имел прямую связь с показателями депрессии, тревоги, нарушениями сна при последующем наблюдении. Несмотря на более низкий уровень маркеров воспаления, женщины в большей степени страдали как от тревоги, так и от депрессии. У пациентов с психическими заболеваниями в анамнезе результаты тестирования были хуже, чем у здоровых, при аналогичном уровне маркеров воспаления [43].

В настоящее время внимание научного сообщества направлено на изучение нейротрансмиттеров и гормонов, важных для понимания механизмов развития поражения нервной системы при COVID-19, одним из которых является мелатонин.

Мелатонин — это многофункциональный сигнальный гормон, синтезируемый и секретируемый главным образом шишковидной железой. Известно, что мелатонин влияет на многие биологические процессы в организме, включая циркадные ритмы, иммунную систему, нейроэндокринные и сердечно-сосудистые функции, и играет ключевую роль в предотвращении возраст-зависимого окислительного стресса. Уровень выработки мелатонина с возрастом значительно снижается. В некоторых исследованиях показано, что процесс старения тесно связан с активацией свободнорадикальных реакций и митохондриальной дисфункцией. Это одна из причин более тяжелого течения COVID-19 у пожилых людей [44, 45]. Неблагоприятными факторами при COVID-19 считают хронические заболевания, такие как ожирение, сахарный диабет и артериальная гипертензия. У таких пациентов снижается иммунная активность и уровень эндогенных антиоксидантов, а смертность от COVID-19 возрастает по мере увеличения бремени хронических заболеваний и возраста, когда уровень мелатонина снижается [46, 47]. В этом контексте мелатонин, эндогенный и в составе лекарственного препарата Соннован, производимого ЗАО «Канонфарма продакшн», является потенциальным и перспективным агентом, помогающим преодолеть инфекцию COVID-19 и повысить иммунитет как у здоровых людей, так и у пациентов с ожирением и сахарным диабетом.

Ведущим проявлением COVID-19 является тяжелый острый респираторный синдром как следствие воспалительной реакции на уровне легких, сопровождающейся неконтролируемым окислительным стрессом. До сих пор не существует эффективного лечения этой патологии, особенно у пожилых людей, составляющих основную группу риска. Вполне вероятно, что использование препарата Соннован, мощного антиоксиданта с иммуномодулирующим действием, обеспечивающего повышение концентрации мелатонина в организме человека, может иметь существенное значение при вирусных инфекциях. Во всяком случае, то, что высокая устойчивость к SARS-CoV-2 коррелирует с высоким уровнем мелатонина, наглядно продемонстрировано в эксперименте R. Heideman и соавт., M. Tresguerres и соавт. [48, 49].

Изучение регуляции мелатонинергических путей может быть важным аспектом в понимании того, как вирусы управляют клеточным иммунитетом. Вполне вероятно, что вирусное подавление выработки мелатонина способствует развитию первоначального «цитокинового шторма» и нарушению регуляции иммунных клеток [50].

В ряде исследований было продемонстрировано, что существует общая тенденция между увеличением количества случаев инфицирования SARS-CoV-2 и низким уровнем мелатонина в крови при хронических заболеваниях обмена веществ у пожилых людей. Возможно, что мелатонин непосредственно взаимодействует с мембраной SARS-CoV-2 и ее генетическим материалом. Было высказано предположение, что мелатонин может влиять на биологическую активность вирусов. Это подтверждается тем фактом, что мелатонин, представляя собой небольшую молекулу амфифильной природы, может легко проникать через биологические мембраны во все клетки и достигать субклеточных органелл. Кроме того, имеются данные, указывающие на то, что мелатонин оказывает влияние на регуляцию экспрессии генов через первичные эпигенетические механизмы, включая метилирование дезоксирибонуклеиновой кислоты. Необходимы комплексные молекулярные исследования для выяснения способности мелатонина ингибировать биологическую активность SARS-CoV-2 у пациентов с сахарным диабетом или ожирением. В настоящее время имеются данные о том, что мелатонин обладает косвенным противовирусным действием благодаря своему противовоспалительному и антиоксидантному, иммуномодулирующему и иммуностимулирующему действию [51].

Требует дальнейшего изучения противовоспалительный эффект мелатонина на различных стадиях SARS-CoV-2, возможно, он воздействует на ангиотензинпревращающий фермент 2 и ингибиторы протеаз.

Мелатонин, весьма вероятно, играет важную роль в подавлении SARS-CoV-2, препятствуя развитию COVID-19. Этот эндогенный антиоксидант стимулирует общий иммунитет, ингибирует апоптоз клеток, блокирует цитокины, опосредующие воспаление в легких, снижает проницаемость кровеносных сосудов, что ограничивает альвеолярный отек и предотвращает фиброз легких. Следовательно, препарат Соннован может быть эффективен у пациентов в критических состояниях, так как, реализуя вышеперечисленные эффекты и способствуя нормализации сна, он способен снижать тревогу и депрессию, что может увеличивать приверженность к лечению и способствовать улучшению клинических исходов у пациентов с COVID-19 в целом. Примечательно, что препарат Соннован обладает высоким профилем безопасности.

Таким образом, препараты мелатонина могут быть важным компонентом вспомогательной терапии в профилактике и лечении вирусных инфекций, в том числе таких, как COVID-19 [52].

Еще один важный аспект — общие базовые механизмы мелатонина и витамина D в отношении модулирования и контроля иммунных реакций и окислительного ответа против COVID-19 [53]. Активация ренин-ангиотензиновой системы с последующей воспалительной реакцией играет ведущую роль в развитии COVID-19; и она может быть подавлена сочетанием витамина D и мелатонина.

Заключение

В современной научной литературе активно обсуждают взаимосвязь между тревогой и дисфункцией иммунной системы, дисфункцией иммунной системы и нарушением сна, тревогой и нарушением сна. Вышеперечисленные проблемы ассоциированы с когнитивными расстройствами и болью, триггерами которых могут быть микроорганизмы.

Вполне вероятно, что боль, изменение сна, тревога как проявления реакции нервной системы на внедрение в организм микроба зависят от того, с каким именно патогеном взаимодействует макроорганизм, а характер этой реакции зависит от индивидуальных особенностей иммунной системы человека, что во многом генетически детерминировано.

В одних случаях умеренная тревожность, увеличение продолжительности сна и незначительная боль способствуют адекватному ситуации поведению человека, в результате которого взаимодействие патогенного микроорганизма с иммунной системой человека завершается легким течением инфекционного заболевания, или болезнь не развивается вовсе.

В иных случаях у пациента манифестируют симптомы и признаки, свидетельствующие о серьезном структурном поражении нервной системы и (или) ее дисфункции.

Очевидно и другое: ограничение активности человека в продромальный период инфекции и увеличение продолжительности сна могут препятствовать манифестации инфекционного заболевания, что является предметом дальнейшего изучения.

У пациентов, перенесших COVID-19, одними из наиболее частых и важных жалоб являются нарушение обоняния, боль, в том числе фибромиалгия, астения, когнитивные нарушения и нарушение сна.

Это подтверждает тезисы о важности взаимосвязи функции нервной и иммунной систем человека в ответ на внедрение микроорганизмов, свидетельствует об истощении регуляторных функций нервной системы вследствие воздействия на нее вируса SARS-CoV-2 и обусловливает актуальность разработки лечебных мероприятий, направленных на реабилитацию пациентов, перенесших COVID-19.

На основании анализа данных, полученных при изучении механизмов участия мелатонина в процессах сна и бодрствования, воспаления и иммунитета, с учетом мирового и личного практического опыта можно полагать, что лекарственный препарат Соннован целесообразно применять у пациентов с расстройством сна в дозе 3 мг за 30—40 мин до сна в период пандемий как с профилактической целью, так и при инфицировании [54]. У людей пожилого возраста в связи с изменением метаболизма мелатонина прием препарата Соннован возможен за 60—90 мин до укладывания в постель, а длительность курса лечения может быть увеличена.

Исследование проведено при поддержке ЗАО «Канонфарма продакшн».