Современные достижения в разработке высокотехнологичных методов профилактики и лечения церебрального инсульта, а также успехи фармакотерапии позволили значительно снизить показатели смертности [1]. Тем не менее инсульт по-прежнему представляет собой серьезную угрозу жизни и здоровью населения, являясь глобальной мировой проблемой, не только затрагивающей здравоохранение, но и наносящей огромный ущерб экономике. В настоящее время, несмотря на обнадеживающее снижение уровня смертности пациентов при инсульте, прослеживаются тенденции к увеличению показателей постинсультной инвалидизации. Инсульт по-прежнему является лидирующей причиной инвалидности населения в мире [2]. Поэтому организация эффективных мероприятий по снижению его медико-социальных последствий приобретает все большую актуальность.

Постинсультная реабилитация, включающая коррекцию двигательных, когнитивных, аффективных и речевых расстройств, имеет конечные цели, направленные на достижение максимально возможного уровня самостоятельности пациента в повседневной жизни. Особой значимостью обладают поддержание равновесия в вертикальном положении, адекватное возможностям пациента восстановление функции ходьбы, в том числе с дополнительными средствами опоры, ресоциализация больного. Решение поставленных задач предполагает использование всего спектра имеющихся возможностей физической и реабилитационной медицины. При этом реализация их возможна только при неукоснительном соблюдении главного условия — безопасности реабилитационных мероприятий для пациента. Помимо общепринятого мониторирования вегетативного обеспечения тренировочного процесса с применением стандартных малонагрузочных функциональных проб немаловажное значение имеет тщательный анализ показателей гемостаза [2].

Нарушения гемостатического баланса напрямую сопряжены с развитием венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), которые являются одной из значимых причин смертности как в остром, так и в восстановительном периодах инсульта. ВТЭО чаще всего проявляются тромбозом глубоких вен (ТГВ), поражающим нижние конечности, тромбозом вен таза и легочной эмболией. В отличие от артериальных тромбов, в структуру которых входят в основном тромбоциты, венозный тромбоз сопровождается образованием тромбов, богатых фибрином и эритроцитами, что придает им вид красных тромбов [3]. Сбалансированная активность существующей системы, состоящей из двух взаимозависящих ступеней, первичного и вторичного гемостаза, поддерживает необходимое для нормального функционирования состояние, когда при определенных гемореологических сдвигах инициируется быстрое реагирование на нарушение имеющегося хрупкого равновесия в результате взаимодействия всех компонентов гемостатического механизма, включая сосудистую стенку, тромбоциты, факторы свертывания крови, ингибиторы и фибринолитическую систему. Параллельно с этим в процессы включаются прямые и непрямые ингибиторы тромбина — и фибринолитическая система осуществляет лизис сгустка. Любое состояние, вызывающее гиперкоагуляцию, активацию эндотелия или застой крови, считается фактором риска развития ВТЭО.

Система гемостаза обеспечивает жидкое состояние циркулирующей крови и целостность стенок кровеносных сосудов. От ее нормального функционирования зависит эффективность кровоснабжения органов и тканей. Известно, что физические нагрузки оказывают значительное влияние на систему гемостаза, приводя к гиперкоагуляции, что демонстрируют стандартные лабораторные маркеры коагуляционного процесса. Баланс коагуляции и фибринолиза обеспечивает эффективное функционирование. У здоровых людей после физических упражнений гемостатический баланс между коагуляцией и фибринолизом сохраняется в равновесии. У пациентов с наличием сосудистых заболеваний, которые испытывают физическую нагрузку, это равновесие может быть смещено, что приведет к усиленному образованию сгустка и протромботическому состоянию [4]. Эти факторы могут быть крайне неблагоприятны, учитывая исходно имеющуюся аномальную коагуляцию у пациентов при инсульте [5]. Кроме того, необходимо учитывать, что помимо факторов, непосредственно провоцирующих развитие ВТЭО, таких как длительный застой крови, существующие воспалительные изменения сосудистой стенки, эндотелиальная дисфункция, тепловое воздействие, дегидратация, функционирование системы гемостаза находится под безусловным контролем имеющих место врожденных генетических аномалий, венозной тромбофилии. Согласно данным проведенных исследований, тромбофилии присутствуют в каждом третьем случае ТГВ, повышение фактора свертывания крови VIII (FVIII) — в каждом четвертом случае ТГВ, мутации генов системы гемостаза FV/FII — у 40% женщин, что проявляется клинически при приеме пероральных гормональных контрацептических препаратов до наступления менопаузы. В связи с этим в клинической практике принято рутинное тестирование для выявления тромбофилии на наличие лейденской мутации и фактора VIII в качестве ведущих причин повышения риска венозного тромбоза [6].

Важность проблемы снижения риска развития ВТЭО стимулирует проведение исследований, направленных на поиск новых биомаркеров для своевременной профилактики и терапии на основе персонализированного риска для конкретного пациента. Согласно результатам многочисленных исследований, D-димер является широко применяемым в клинике биомаркером для диагностики ВТЭО [7, 8]. Также в настоящее время определены и используются потенциальные новые биомаркеры, включающие молекулу межклеточной адгезии 1-го типа (ICAM-1), P-селектин и внеклеточную ДНК.

Проведенные исследования свидетельствуют о том, что ингибирование фактора XI, P- и E-селектина и внеклеточных ловушек нейтрофилов относится к новым диагностическим возможностям. Понимание того, что в поддержании системы гемостаза существенная роль отводится эндотелию сосудов, функционирующему в качестве аутокринного или паракринного органа, направляет интересы исследователей к более внимательному изучению ICAM-1 и молекул адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа (VCAM-1), которые обеспечивают прочную фиксацию форменных элементов к эндотелию при его активации и усилении при этом экспрессии на мембране эндотелиальных клеток молекул клеточной адгезии. Следует отметить, что P- и E-селектины, а также ICAM-1 включают активацию молекул адгезии стенки пораженного сосуда, в частности вены, опосредуя взаимодействие с циркулирующими лейкоцитами и тромбоцитами. И, несмотря на неоднозначные результаты, считается, что их изучение перспективно для дальнейших разработок как в отношении прогнозирования тромбоза, так и для новых терапевтических стратегий [9].

Экспериментальные исследования развития ВТЭО предполагают дальнейшее изучение эндогенных пептидов, медиаторов межклеточного взаимодействия толл-подобного рецептора 9 (TLR9), матричных металлопротеиназ (MMP)-2 и MMP-9, ингибитора активации плазминогена 1-го типа (PAI-1) и интерлейкина (IL)-6. Хотя многие важные механизмы еще окончательно не выяснены, предполагается значительное влияние хемокинов и цитокинов на гемостаз. Процессы тромбообразования опосредуются также моноцитами/макрофагами, которые облегчают ремоделирование коллагена и матрикса при участии ММР [9].

На сегодняшний день считается, что развитие состояния гиперкоагуляции является одним из ключевых механизмов патогенеза развития острого нарушения мозгового кровообращения и его осложнений и сопровождается, в свою очередь, образованием аномально плотной структуры сгустка. При этом методы оценки механики и качества микроструктуры сгустка имеют ограничения: это недостаточная чувствительность и наличие прокоагулянтного состояния, которое не всегда обнаруживается рутинно используемыми в реальной клинической практике маркерами процесса коагуляции. Кроме того, разработка и становление ряда новых методов находятся еще на стадии подготовки к внедрению в практическое здравоохранение.

Одним из современных подходов представляется новый гемореологический метод, в котором используются три параметра для характеристики микроструктуры сгустка: размер фрактала (d_f) ex vivo, время образования сгустка в реальном времени (T _GP) и прочность сгустка крови (эластичность в точке геля (G’_GP)). В исследованиях показано, что фрактальное измерение служит маркером микроструктуры и механических свойств сгустка и может обеспечить более значимый метод определения взаимосвязи между гиперкоагуляцией, вызванной физической нагрузкой, и потенциальным развитием сгустка [4, 10]. Изучение кинетики коагуляции и различных свойства сгустков (таких как механическая прочность, синерезис, непрозрачность и ретракция тромбов), связанных со структурными характеристиками фибриновых сетей, представляется весьма перспективным.

Другим оптимальным решением на сегодняшний день является применение методики интегральных тестов гемостаза с использованием инновационной технологии тромбодинамики, позволяющей характеризовать одновременно разные аспекты процесса формирования сгустка: время начала свертывания, скорость образования сгустка, прочность и плотность сгустка, представляющие, другими словами, паттерн гемокоагуляции [11, 12].

Цель исследования — оценка возможности использования интегральных показателей тромбодинамики для повышения безопасности проведения реабилитационных мероприятий у пациентов в восстановительном периоде церебрального инсульта.

Материал и методы

В ходе работы было проведено обследование и лечение 52 пациентов с инсультом в раннем и позднем восстановительном периоде. Все больные были госпитализированы для проведения медицинской реабилитации в неврологическое отделение ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского» по направлению из ЛПУ Московской области.

Критерии включения: пациенты, ознакомившиеся с информацией по исследованию и подписавшие информированное согласие на участие в нем; возраст пациентов от 18 до 80 лет; пациенты с подтвержденным инсультом (по данным КТ/МРТ головного мозга) в восстановительном периоде; наличие двигательных нарушений, связанных с церебральным инсультом. Критерии невключения: отказ от участия в исследовании; наличие двигательных нарушений, не связанных с церебральным инсультом; декомпенсация соматических заболеваний; наличие деменции; наблюдение у психиатра в анамнезе.

Для оценки мышечной силы в нижних конечностях использовали шестибалльную шкалу оценки мышечной силы Medical Research Council Scale (MRCS) [13]. До поступления в неврологическое отделение для реабилитационного лечения 45 пациентов получали антитромботическую терапию (36 больных принимали ацетилсалициловую кислоту в дозе 1 мг/кг; 6 больных принимали пероральные антикоагулянты - неантагонисты витамина К; 3 больных принимали клопидогрел в дозе 75 мг в сутки), 7 пациентов до поступления в отделение не принимали антитромботическую терапию или принимали ее нерегулярно.

В ходе исследования больные методом простой рандомизации были разделены на две группы. Пациентам первой группы проводилось комплексное реабилитационное лечение, включающее физиотерапию (магнитотерапию), занятия на стабилометрической платформе с биологической обратной связью по опорной реакции, занятия с логопедом-нейропсихологом. Использовали отечественный комплекс статической стабилометрии ST-150 с вариантами программного обеспечения Stabip и STPL [14] для проведения стабилометрического тренинга. Он основан на принципе функционального биоуправления с обратной связью по статокинезиограмме с применением визуального и акустического каналов обратной связи (биологической обратной связи) [15]. Применялись статические двигательно-когнитивные тесты с биологической обратной связью по опорной реакции. Пациенты выполняли упражнения в положении стоя на стабилометрической платформе. Использовались тесты «Колодец», «Ноты», «Зайцы», принцип которых аналогичен. Длительность тренинга — от 10 до 20 мин. Перед каждым следующим упражнением проводился перерыв от 30 с до 5 мин в зависимости от состояния пациента: учитывались субъективное состояние и показатели системной гемодинамики. Общий курс лечения составлял 15—20 процедур [16].

Пациентам второй группы проводилось комплексное реабилитационное лечение, включающее физиотерапию (магнитотерапию), занятия с логопедом-нейропсихологом, роботизированную механотерапию. Курс включал занятия роботизированной механотерапии на педальном тренажере «Орторент МОТО» (предназначенном для верхних и нижних конечностей) для активно-пассивных тренировок, которые проводились 5 дней в неделю в течение 2 нед. Продолжительность занятий составляла от 10 до 30 мин в зависимости от функциональных возможностей организма пациентов. При этом физическая нагрузка по возможности повышалась ежедневно в зависимости от состояния и выносливости пациента. Контроль безопасности в ходе тренировочного процесса осуществляли на основе оценки неврологической симптоматики, мониторинга показателей системной гемодинамики, сатурации. Протокол исследования предусматривал наблюдение за пациентом и включал два визита: визит 1 — до начала курса реабилитации, визит 2 — после окончания курса реабилитации.

Для оценки состояния гемостаза использовали интегральный тест тромбодинамики, учитывающий пространственную организацию процесса роста фибринового сгустка. В основе метода лежит видеомикроскопия фибринового сгустка, растущего от имитированной поврежденной сосудистой стенки. Исследования проводили с помощью лабораторной диагностической системы «Регистратор тромбодинамики Т-2». Образцы крови помещали в два канала измерительной кюветы и вводили специальную вставку-активатор со специальным покрытием для инициации процесса свертывания. Рост фибринового сгустка регистрировали в режиме последовательной фотосъемки методом темного поля (регистрация картины светорассеяния) в течение 30 мин. Полученная серия фотоизображений отражает динамику размеров, формы и структуры фибринового сгустка во времени. На основе полученных в ходе проведения анализа изображений с помощью программного обеспечения строили зависимости размера сгустка и площади спонтанных сгустков от времени и рассчитывали численные параметры пространственной динамики роста фибринового сгустка: скорость роста сгустка (V), время задержки роста сгустка (Tlag), начальную скорость роста сгустка (Vi), стационарную скорость роста сгустка (Vst) и размер сгустка через 30 мин (CS). Также определяли плотность сгустка (интенсивность светорассеяния, D). Исследование проводили в динамике до и после лечения.

Исследование было одобрено независимым комитетом по этике при ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского».

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с применением пакета прикладных программ BioStat Pro 5 (6.7.0.3) и Excel (Microsoft Office Excel, 2016). Использовались непараметрические методы анализа. Для парного сравнения двух зависимых групп использован критерий Уилкоксона, для сравнения двух независимых выборок групп применялся критерий Манна—Уитни (U-тест). Данные представлены в виде медианы и 25%, 75% квартилей — Me [Q1; Q3]. Статистически значимыми различия считались при p<0,05.

Результаты

Нами наблюдались 52 пациента (22 женщины, 30 мужчин), средний возраст — 58,9±1,75 года, срок давности инсульта составлял от 2 мес до 1 года (4,4±0,4 мес). Ишемический инсульт был диагностирован у 47 больных, геморрагический — у 5 больных. У 18 больных очаг инфаркта мозга располагался в бассейне правой средней мозговой артерии, у 21 больного — в бассейне левой средней мозговой артерии, у 8 больных — в вертебрально-базилярной системе. У 44 больных был диагностирован первичный, у 8 больных — повторный инсульт. Все пациенты не имели выраженных нарушений когнитивных функций (оценка по MMSE — 26—30 баллов), речевые нарушения у 8 левополушарных больных были минимальными — элементы моторной афазии, что не ограничивало вербальное общение с пациентами. У всех пациентов выявлялся контралатеральный очагу спастический гемипарез со снижением мышечной силы в руке до 2—4 баллов, в ноге — до 3—4 баллов по MRCS. Пациенты были мотивированы на участие в реабилитационных занятиях.

Всем пациентам до лечения была проведена оценка интегральных показателей тромбодинамики. Несмотря на прием антитромботической терапии, было отмечено состояние компенсированной гиперкоагуляции у большинства больных в двух группах. Исходно группы были сопоставимы, разница показателей при сравнении между двумя группами не достигала статистической значимости (p>0,05). Все пациенты в составе двух групп принимали антитромботическую терапию, за исключением 7 больных, которые не принимали до поступления антитромботические препараты или принимали их нерегулярно.

Обращало на себя внимание то, что медианы показателей V и Vst превышали диапазон нормативных значений у пациентов в обеих группах (табл. 1). Медианы показателей Tlag и CS укладывались в пределы допустимых значений у больных первой группы, а у больных второй группы они выходили за пределы нормы, при этом разница значений между группами по данным показателям не достигала статистической значимости (p>0,05).

Таблица 1. Показатели тромбодинамики у пациентов с церебральным инсультом до начала реабилитационного лечения

Примечание. Здесь и в табл. 2: Количественные показатели представлены в виде Me [Q1; Q3]; p — уровень статистической значимости.

Для уточнения исходного состояния гемостатического баланса у больных и получения более точной информации в ходе исследования нами был проведен анализ показателей тромбодинамики, исключая данные пациентов, не принимавших антитромботическую терапию или принимавших ее нерегулярно до реабилитационного лечения. Были получены следующие данные исходных показателей тромбодинамики (см. табл. 1).

Таким образом, анализ интегральных показателей тромбодинамики у больных в восстановительном периоде инсульта, исключая пациентов, не получавших адекватную антитромботическую терапию до лечения, также подтвердил статус исходно имеющегося компенсированного гиперкоагуляцинного состояния.

После проведенного реабилитационного лечения была выполнена оценка динамики состояния пациентов и интегральных показателей тромбодинамики. Было отмечено, что все пациенты прошли курс лечения успешно, в ходе лечения нежелательных явлений и осложнений не было зафиксировано.

При проведении анализа динамики показателей обращало на себя внимание, что у пациентов первой группы наблюдалось статистически значимое снижение медиан показателей V и Vst (p=0,0356 и p=0,0356 соответственно) (табл. 2). Статистически значимой динамики показателей Tlag, Vi, D, CS после проведенного лечения не было отмечено. У больных второй группы при сравнении значений всех анализируемых показателей статистически значимых изменений значений прослежено не было (p>0,05).

Таблица 2. Изменение интегральных показателей тромбодинамики на фоне реабилитационного лечения у пациентов двух групп

Примечание. * — статистическая значимость (p<0,05).

В целом у пациентов первой группы наблюдалось статистически значимое снижение медиан показателей V и Vst после лечения. Однако следует отметить, что при проведении более детального анализа динамики показателей у каждого пациента в группе были получены следующие данные: от 23 до 52,9% больных ответили на физическую нагрузку во время проведения реабилитационных мероприятий нарастанием интегральных показателей тромбодинамики. Так, увеличение V было отмечено у 4 (23,5%) больных из 17, а снижение V наблюдалось у 13 (76,5%) больных из 17. Увеличение Tlag отмечалось у 9 (52,9%) больных из 17, а снижение Tlag выявлено у 8 (47,1%) больных из 17. Повышение Vi было отмечено у 6 (35,3%) больных из 17, а снижение Vi выявлено у 11 (64,7%) больных из 17. Повышение Vst было отмечено у 4 (23,5%) больных из 17, а снижение Vst выявлено у 13 (76,5%) больных из 17. Повышение D было отмечено у 4 (23,5%) больных из 17, а снижение D наблюдалось у 13 (76,5%) больных из 17. Увеличение CS было отмечено у 7 (41,2%) больных из 17, а снижение CS зафиксировано у 10 (58,8%) больных из 17.

У больных во второй группе статистически значимой динамики медиан показателей в результате проведенного лечения выявлено не было, но при этом детальный анализ в каждом конкретном случае показал, что почти у половины пациентов (от 34,3 до 51,4%) также было выявлено повышение после лечения интегральных показателей тромбодинамики, что свидетельствует об усугублении гиперкоагуляционного состояния в ответ на проводимую физическую реабилитацию, несмотря на антитромботическую терапию. Увеличение V было отмечено у 18 (51,4%) больных из 35, а снижение V зафиксировано у 17 (48,6%) больных из 35. Повышение Tlag было отмечено у 15 (42,9%) больных из 35, а снижение Tlag выявлено у 20 (57,1%) больных из 35. Повышение Vi было отмечено у 12 (34,3%) больных из 35, а снижение Vi наблюдалось у 23 (65,7%) больных из 35. Повышение Vst было отмечено у 15 (42,9%) больных из 35, а снижение Vst зафиксировано у 20 (57,1%) больных из 35. Повышение D было отмечено у 16 (45,7%) больных из 35, а снижение D выявлено у 19 (54,3%) больных из 35. Увеличение CS было отмечено у 18 (51,4%) больных из 35, а уменьшение CS наблюдалось у 17 (48,6%) больных из 35.

Обсуждение

Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало исходное повышение ряда интегральных показателей тромбодинамики до начала лечения у большинства пациентов в восстановительном периоде церебрального инсульта, что свидетельствует о признаках компенсированного гиперкоагуляционного состояния гемостаза, это имеет важное практическое значение для определения оптимального дозирования физической нагрузки при реализации программ медицинской реабилитации. Разработка и проведение мероприятий комплексного восстановительного лечения после инсульта требуют внимательного отношения к вопросу безопасности, что еще раз подтвердили результаты проведенного нами обследования больных. Как показал анализ, стандартная антитромботическая терапия, которую принимали пациенты, сопровождалась недостаточным статическим балансом между коагуляцией и фибринолизом, что еще раз подчеркивает актуальность проблемы определения оптимальных подходов к правильному подбору антитромботического препарата у больных после инсульта и адекватной схемы его применения.

На фоне реабилитационного процесса нами не было отмечено серьезных нежелательных явлений, осложнений. При этом обращает на себя внимание, что интенсивность физических нагрузок в ходе лечения, несомненно, оказывала влияние на состояние гемостаза. Прослежена прямая зависимость между интенсивностью физической нагрузки и тенденцией к нарушению гемостатического баланса. В проведенных ранее исследованиях уже было показано, что физические упражнения в значительной мере способствуют процессу гиперкоагуляции [4], а также отмечается, что тепловой стресс, облигатно сопровождающий любую интенсивную физическую нагрузку, влияет на гемостатические реакции, включая центральную гиповолемию, и даже способствует развитию тромбоцитоза [17].

В нашей работе получены данные, свидетельствующие о тенденции к нормализации гемостаза у больных в первой группе, где использовалась программа реабилитационных мероприятий, включающих методики физиотерапии, занятия на стабилометрической платформе с биологической обратной связью, занятия с логопедом-нейропсихологом. При применении же программы физической реабилитации, предполагающей более интенсивную физическую нагрузку, где пациенты помимо физиотерапевтических методик получали лечение с использованием роботизированной механотерапии (вторая группа), не было отмечено статистически значимых изменений показателей тромбодинамики и имеющие место нарушения еще до лечения у больных в восстановительном периоде инсульта отражали стабильное гиперкоагуляционное состояние. При этом нами было отмечено отсутствие статистически значимой отрицательной динамики интегральных показателей тромбодинамики, обусловленное, вероятно, проводимой антитромботической терапией с использованием антиагрегантов и пероральных антикоагулянтов — неантагонистов витамина К. Хотя данная терапия, проводимая с целью вторичной профилактики, не компенсировала нарушений гемостатического баланса, как показал анализ до лечения, именно ее действие в ходе проводимой программы физической реабилитации, вероятно, обеспечило стабильность интегральных показателей тромбодинамики и отсутствие клинически значимых нежелательных явлений.

Безопасность проводимого восстановительного лечения после инсульта, является чрезвычайно актуальной проблемой. Поиск новых подходов, направленных на достижение адекватного контроля реабилитационных программ, продолжается. На основании контроля, базирующегося на понимании особенностей динамики биомаркеров, проводится поиск и разработка оптимальных методов регуляции физической нагрузки, что имеет несомненную практическую значимость. Стандартные, широко используемые в практике гемостатические тесты не в полной мере отвечают вопросам клиницистов, ведется разработка новых молекул, позволяющих тоньше оценить меняющиеся показатели гемостатического баланса, их динамику в ходе лечения для получения механизмов, рычагов управления безопасным реабилитационным процессом. Использованный нами в работе анализ интегральных показателей тромбодинамики представляет собой попытку поиска новых возможностей персонифицированного подхода к выбору и назначению адекватной антитромботической терапии, проведению безопасного реабилитационного процесса. Данные вопросы требуют дальнейшего решения, планирования проведения масштабных клинических исследований надлежащего дизайна, анализа, обсуждения результатов.

Заключение

Проведенное исследование еще раз показало важность контроля безопасности мероприятий по медицинской реабилитации после инсульта. Представленный подход с использованием анализа интегральных показателей тромбодинамики является перспективным при разработке и планировании реабилитационных программ и адекватной лекарственной тромбопрофилактики.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.