Деменция характеризуется нарушением когнитивных функций, является важной медицинской проблемой и тяжелым бременем для общества. При деменции риск развития эпилептических приступов (ЭП) выше в 5—10 раз, чем у людей соответствующего возраста без нее [1]. Имеется также обратная связь, недавние исследования показали повышенный риск развития деменции у взрослых пациентов с эпилепсией [2—5]. В крупном ретроспективном исследовании J. DiFrancesco и соавт. [5] было выявлено, что эпилепсия встречалась в анамнезе до когнитивного снижения у пациентов с болезнью Альцгеймера в 17 раз чаще, чем в общей популяции. Предполагается, что на развитие когнитивных нарушений (КН) могут оказывать влияние эпилептиформные разряды, ЭП, генетические факторы, длительный непрерывный прием ряда противоэпилептических препаратов (ПЭП) и некоторые другие факторы [1, 3, 6, 7].

Больше ¹/₂ (до 70%) случаев деменции приходится на болезнь Альцгеймера (БА) [1]. БА является прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, характеризующимся снижением памяти, нарушениями мышления, речи, поведения и расстройствами личности. Обычно БА дебютирует в позднем среднем или пожилом возрасте и прогрессирует с течением времени. Риск развития ЭП у пациентов с БА возрастает до 10 раз [3, 5].

Между БА и эпилепсией прослеживается тесная взаимосвязь. Следует отметить, что преимущественно речь идет о медиальной височной эпилепсии.

Окончательный диагноз БА может быть поставлен только по результатам посмертного гистологического исследования при выявлении бета-амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубочков, характерных для данного заболевания. На ранней стадии БА внеклеточный амилоид, внутриклеточные нейрофибриллярные клубочки и невритические волокна обнаруживаются в гиппокампе и энторинальной коре, которые являются ключевыми структурами для когнитивных функций и памяти. Эти же структуры также активно задействованы при височной эпилепсии (ВЭ) и являются одними из самых эпилептогенных образований головного мозга.

Интересный факт, что хотя амилоидные бляшки являются ключевыми признаками БА, впервые они были описаны при патоморфологическом исследовании больных эпилепсией P. Blocq и G. Marinesco [8] в 1892 г., за 15 лет до сообщения Алоиза Альцгеймера о первом случае БА в 1907 г. [8—10]. I. Mackenzie и L. Miller [11] представили данные о выявлении сенильных бляшек у 10% пациентов с ВЭ при гистологическом исследовании после резекции височной доли, у которых не отмечалось признаков деменции в ходе нейропсихологического тестирования. Они также обнаружили, что распространенность бляшек у пациентов с ВЭ была значительно выше по сравнению с контрольной группой с соответствующим возрастом без эпилепсии.

Также имеются данные о выявлении у больных эпилепсией второго типичного нейропатологического маркера деменции — сверхэкспрессии тауопатина и/или фосфорилированного тау-белка [12].

Большое количество схожих изменений выявляется при нейровизуалиционных исследованиях. Значительные изменения функциональных нейрональных сетей обнаруживаются как при БА, так и при ВЭ [13]. Магнитно-резонансная волюметрия показала атрофию в медиальных и латеральных областях височной доли при обоих заболеваниях [14]. При позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) как при БА, так и в интериктальном периоде ВЭ типично выявление гипометаболизма в базальных темпоральных отделах [15].

Таким образом, БА и эпилепсия имеют много общего, и лучшее понимание патогенетических механизмов их коморбидности может повысить контроль над обоими заболеваниями.

Исследования БА и эпилепсии на моделях животных

Для изучения нейрональных изменений, связанных с БА, имеется достаточно большое количество моделей на животных с мутациями белка-предшественника амилоида человека (hAPP) и пресенилина 1,2 (PS1PS2). В этих моделях показано, что в первую очередь в патологический процесс вовлекается гиппокамп, который является наиболее пораженной структурой в дебюте БА [16]. Многие из этих моделей, такие как APPwt, APPswe, APPLon, TgCRND8, hAPPJ20, Tg2576, FeCg12, FeCg25, R1.40, APP/TTA, изучались на восприимчивость к приступам [17].

Вследствие нейронной сверхэкспрессии мутаций hAPP у трансгенных мышей наблюдается несколько АБ-подобных аномалий, включая амилоидные бляшки, аберрантный спрутинг аксональных терминалей, функциональный и структурный синаптический дефицит и значительные нарушения когнитивных функций и памяти [18]. Также были выявлены такие изменения, как амилоид-опосредованное ингибирование синаптических токов, эндоцитоз глутаматных рецепторов, дестабилизация активности и аберрантная синхронизация нейронных сетей, нарушение синаптической пластичности [19—22].

Эти результаты подтверждают гипотезу синаптической недостаточности, предполагающую, что БА представляет собой по крайней мере на начальном этапе, атаку на синапсы [23].

Нарушения в обучении тесно коррелируют с изменениями кальций-связанных белков и синаптической активностью гранулярных клеток зубчатой извилины [24].

Некоторые из этих изменений были ранее обнаружены на животных моделях с хронической аберрантной повышенной возбуждающей нейрональной активностью (модель эпилепсии). Эти находки также схожи с результатами исследований на людях с БА и эпилепсией [25]. Предполагается, что изменения гиппокампа, обнаруженные у трансгенных мышей hAPP и людей с БА, могут быть вызваны, по крайней мере частично, аберрантным повышением активности нейронов, что согласуется с гипотезой эксайтотоксичности нейродегенеративных расстройств [26]. Эта гипотеза подкреплена исследованиями на животных, показывающих повышенную возбудимость сетей, наличие эпилептиформной активности на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), бессудорожные приступы и увеличение доли аномально гиперактивных корковых нейронов [27].

Кроме того, возможно, что перевозбуждение в нейронных сетях может быть частично ответственно за прогрессирование отложения белка-предшественника амилоида.

I. Dolev и соавт. [28] обнаружили, что вспышки спайков и высвобождающие свойства синапсов регулируют конформацию субъединицы PS1 g-секретазы, определяя соотношение бета-амилоида 40/42.

Таким образом, появляется все больше доказательств того, что бета-амилоид-индуцированное гипервозбуждение может играть важную роль в механизмах развития БА.

В то же время на моделях мышей с БА и эпилепсией, с «тяжелым амилоидным бременем» в головном мозге, было показано, что бета-амилоид может способствовать эпилептогенезу [29]. При спорадических случаях БА in vivo отложение амилоида в головном мозге увеличивается за 15—25 лет до когнитивного снижения [30]. Амилоидопатия, таким образом, может быть вовлечена в ранний эпилептогенез при БА.

На моделях животных также было показано, что эпилептогенез, связанный с БА, может являться тау-зависимым [31]. Тау-патология изначально локализуется в структурах медиальных отделов височной доли, в этот период времени пациенты испытывают изолированную антероградную амнезию, определяющуюся умеренными КН амнестического типа, которая является наиболее частым продромальным синдромом БА [32]. Соответственно эпилепсия височной доли может быть ранней особенностью спорадической БА, возникающей одновременно с патологией тау-белка в структурах гиппокампа или даже до когнитивного снижения.

Эпидемиология ЭП при БА

Оценке заболеваемости и распространенности ЭП при БА посвящено большое количество эпидемиологических исследований, которые показали достаточно широкий разброс полученных результатов. Распространенность одного или нескольких неспровоцированных ЭП при БА варьирует в широком диапазоне — от 0,5 до 64%, по данным различных исследований (табл. 1) [33—49].

Таблица 1. Распространенность ЭП при БА. Исследования. (адапт. [1])

Заболеваемость ЭП колеблется в диапазоне от 4,8 до 11,9 на 1000 человеко-лет, что в 2—6 раз выше, чем у лиц аналогичного возраста без деменции [50].

Такие значительные расхождения эпидемиологических данных, вероятно, связаны со сложностями в регистрации приступов, оценке этиологии эпилепсии, особенностями дизайна исследований, изучения различных по возрасту, тяжести БА групп пациентов и т.д.

У пациентов с БА наибольшие трудности возникают при выявлении ЭП, не сопровождающихся моторными проявлениями. Сведения, собранные о них, часто носят противоречивый характер, кроме того, пожилые люди нередко проживают одни и сами не могут правильно оценить и описать свое состояние. Особенно ЭП сложно распознаются у пациентов со спутанным сознанием. Тонико-клонические судорожные приступы (ТКСП) или другие виды приступов с типичными моторными проявлениями выявляются лучше.

Другая распространенная проблема заключается в том, что деменция часто имеет комбинированную этиологию, и наиболее часто выявляются сосудистые поражения головного мозга. Исследование, проведенное в Mayo Clinic, выявило, что 36% пациентов с деменцией перенесли инсульт [46]. Многофакторность поражения головного мозга у данной группы пациентов затрудняет определение первичного этиологического фактора.

Имеются данные, что распространенность приступов при БА может зависеть от генетических факторов. Эпилепсия при семейных формах БА с ранним началом встречается в несколько раз чаще, чем при спорадических БА [42]. ЭП описываются у 37—58% пациентов с мутацией PS1E280A [51], у 30% — с мутациями PS2 [52], и у 57% — с дубликацией белка — предшественника амилоида [33].

Распространенность ЭП может коррелировать с тяжестью БА. В проспективных исследованиях при наличии умеренных КН при БА приступы выявлялись у 0,5—16% пациентов [35, 37, 42] в период наблюдения от 1 года до 8,5 лет, в то время как на более поздних стадиях у пациентов с БА заболеваемость эпилепсией колебалась от 9 до 64% [34, 41].

Сахарный диабет, артериальная гипертензия, использование антипсихотических препаратов и ингибиторов ацетилхолинэстеразы также могут увеличивать вероятность возникновения ЭП.

Таким образом, для более точной оценки распространенности ЭП при БА необходимо учитывать все вышеперечисленные факторы и стремиться выбирать более однородные группы.

Типы ЭП при БА

В общей группе пациентов с БА, как правило, преобладают фокальные приступы с нарушением сознания (72%) [1]. В исследовании K. Vossel и соавт. [45] у пациентов с умеренными КН и БА 47% приступов были фокальными с нарушением сознания, при видео-ЭЭГ-мониторинге было установлено, что 55% этих приступов были неконвульсивными [45]. Вероятно, бессудорожные ЭП без явных клинических симптомов могут быть более частыми при БА, но остаются незамеченными и интерпретируются как эпизодическая спутанность сознания.

Немоторные симптомы у пациентов в исследовании K. Vossel и соавт. [45] соответствовали ЭП, исходящим из височной доли, и включали состояния «déjà vu», «jamais vu» (уже виденного, никогда не виденного), сенсорные явления (например, металлический привкус, запах гари, эпигастральные «восходящие ощущения», покалывания, ощущение тепла в груди), психические явления (например, интенсивный страх или ощущение ужаса), приостановка речи и активной деятельности, афазия, а также эпизоды амнезии [45]. Следует отметить, что в равной степени возможно, что многие подобные немоторные явления, включая эпизоды изменения осознанности, могут являться неэпилептическими.

У пациентов с синдромом Дауна, имеющих нейропатологические изменения, типичные для БА, были описаны поздние миоклонические приступы, связанные с клиническим началом деменции. Этот эпилептический синдром получил название «сенильная миоклоническая эпилепсия Гентона» (СМЭГ) или «поздняя миоклоническая эпилепсия при синдроме Дауна» [53—55].

Клиническая картина данной формы эпилепсии на ранней стадии может напоминать синдром ювенильной миоклонической эпилепсии, проявляющейся миоклоническими приступами, возникающими преимущественно при пробуждении, а также нередко сочетающейся с генерализованными ТКСП (табл. 2) [55]. A. Crespel и соавт. [56] описали 2 пациентов с синдромом Дауна и БА с генерализованными разрядами быстрых спайк-, полиспайк-волн, полиспайками на ЭЭГ и с двусторонними миоклониями или без них, возникшими преимущественно при пробуждении [56]. У 1 пациента наблюдалась фотопароксизмальная реакция (от 11 до 21 Гц) с двусторонними миоклоническими вздрагиваниями.

Таблица 2. Клинические и электрофизиологические различия между спорадической БА, аутосомно-доминантной БА и БА при синдроме Дауна (адапт. [55])

Изменения, выявляемые при ЭЭГ у пациентов с БА

Проведение ЭЭГ для регистрации эпилептиформной активности (ЭА) у пациентов с БА может быть рекомендовано при флюктуации поведенческих, КН и подозрении на их эпилептический генез. При спорадической БА рутинная скальповая ЭЭГ обычно показывает замедление фоновой активности [39]. Интериктальная ЭА выявляется достаточно редко, в том числе у пациентов с приступами [39, 57]. M. Liedorp и соавт. [58] систематически исследовали распространенность ЭА у 1674 пациентов с деменцией при рутинной ЭЭГ. Эпилептиформные разряды были зарегистрированы у 42 (3%) пациентов, из которых у 60% не было зафиксировано клинических приступов. Все разряды были региональными и преимущественно локализованными в височной области. ЭА была выявлена только у 11 (26%) пациентов с деменцией и установленным ранее диагнозом эпилепсии. В исследование были включены 510 пациентов с БА, у 10 (2%) выявлялась ЭА [58].

Низкая выявляемость изменений на ЭЭГ при БА неудивительна, так как известно, что ЭА, исходящая из мезиотемпоральной области регистрируется на скальповой ЭЭГ редко [1].

Длительная регистрация ЭЭГ и видео-ЭЭГ-мониторинг значительно повышают вероятность выявления ЭА, а также могут быть использованы для дифференциальной диагностики пароксизмов, сопровождающихся изменением сознания и поведения при деменции.

Особенности противоэпилептической терапии при БА

Оптимальная противоэпилептическая терапия при эпилепсии и БА должна не только обеспечивать контроль над приступами, но и воздействовать на общие патофизиологические механизмы ЭП и КН. Так, в нескольких исследованиях было показано положительное влияние ПЭП на когнитивные функции. Вальпроаты (ВП) — одни из самых широко применяемых ПЭП, продемонстрировали нейропротективный эффект, который проявляется следующими путями: снижение уровня апоптоза за счет активации bcl-2; гистон деацетилаза-связанное ингибирование увеличивает количество синапсов и способствует формированию памяти; восстановление экспрессии неприлизина, бета-амилоид деградирующей (A-β-degrading) протеазы [59—61].

H. Qing и соавт. [62] выявили, что раннее лечение ВП может снижать продукцию бета-амилоида, уменьшать образование нейритических бляшек и улучшать функционирование памяти у трансгенных мышей моделей БА.

ПЭП второго поколения — блокаторы натриевых каналов ламотрижин и леветирацетам также использовались в исследованиях БА на животных. В исследовании на животных ламотриджин показал благоприятное влияние на патологию БА, модуляцию гипервозбудимости, снижения генерации амилоида и усиление регуляции факторов роста нервов [1]. P. Sanchez и соавт. [63] протестировали различные ПЭП на hAPP мышах и обнаружили, что только леветирацетам может успешно уменьшать спайк-активность, обратное ремоделирование гиппокампа, поведенческие нарушения, синаптическую дисфункцию, дефицит обучения и памяти [62, 63]. J. Shi и соавт. [64] также отметили, что леветирацетам может уменьшать количество амилоидных бляшек и смягчать выраженность поведенческих нарушений у трансгенных мышей с БА [64].

Противоэпилептическая терапия у пациентов с БА является особенно сложной задачей в связи с пожилым возрастом, частым наличием коморбидных заболеваний. Фармакокинетические особенности в этой группе пациентов, связанные с изменением функции почек и печени, снижением количества связывающих плазменных белков, требуют тщательного внимания к подбору дозы и побочным эффектам ПЭП. Тем не менее эффективность противоэпилептической терапии у пожилых людей достаточно хорошая и сопоставима с более молодым возрастом.

Кроме того, ведение пациентов с БА осложняется тем, что обычно используемые препараты для терапии БА, такие как ингибиторы ацетилхолинэстеразы и неконкурентные антагонисты NMDA-рецепторов, могут провоцировать ЭП [65]. Антидепрессанты и нейролептики, часто используемые у пациентов с БА для коррекции эмоциональных и поведенческих нарушений, также могут быть триггерами для приступов.

В связи с тем, что противоэпилептическая терапия у людей нередко сопровождается побочными эффектами, использование ряда ПЭП ограничено.

С 1980-х годов исследования с агонистами гамма-аминомасляной кислоты были сосредоточены на влиянии бензодиазепинов (БДЗ) на поведение, настроение и когнитивные функции у пациентов с БА [66]. В начале 90-х годов БДЗ стали наиболее часто используемыми препаратами при деменции. Однако оказалось, что БДЗ связаны с более высоким риском когнитивного снижения и повышенным риском падений [67, 68]. Кроме того, БДЗ могут вызывать физическую зависимость [69]. По этим причинам БДЗ не рекомендованы для длительной терапии при БА и эпилепсии.

К сожалению, в исследованиях БА длительное применение ВП продемонстрировало плохую переносимость у пожилых пациентов, и данные волюметрии гиппокампа также показали неблагоприятные результаты [70].

Напротив, лакосамид и ламотриджин продемонстрировали положительное влияние на настроение, распознавание слов в исследованиях на людях [71, 72].

Интересные результаты были получены A. Bakker и соавт. [73] в исследовании, включающем пациентов без эпилепсии с умеренными КН: применение низких доз леветирацетама нормализовало аномально повышенный паттерн функциональной МРТ в области DG/CA3 гиппокампа и в свою очередь вызвало значительное улучшение при тестировании памяти [73].

В ретроспективном наблюдательном исследовании показана относительно высокая эффективность и лучшая переносимость леветирацетама у пациентов с БА по сравнению с ВП и фенитоином. Леветирацетам с линейными фармакокинетическими характеристиками также показал хорошую переносимость и высокую эффективность в других исследованиях [74].

Заключение

Таким образом, исследования на животных показали многообещающие результаты, а на людях результаты оказались неоднозначными. Ранняя диагностика эпилепсии при БА и назначение оптимальной противоэпилептической терапии могут значительно замедлить прогрессирование БА, обеспечить более высокое качество жизни и уменьшить экономическое и медицинское бремя этого разрушительного состояния.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.