Аутоиммунные демиелинизирующие заболевания ЦНС не перестают быть актуальными в современной неврологии, расширяется спектр их клинических фенотипов, появляются новые иммунологические и биохимические маркеры, что оказывает существенное влияние на диагностические и терапевтические подходы. Это гетерогенная группа заболеваний с однофазным или рецидивирующим характером течения, различающихся по степени тяжести и прогнозу [1]. Несмотря на разработанные диагностические критерии для рассеянного склероза (РС) и расстройств спектра оптиконейромиелита (ЗСОНМ) как наиболее распространенных заболеваний из этой группы, многие клинические случаи, не полностью удовлетворяющие этим критериям, остаются неклассифицированными. Это приводит к пролонгации срока постановки диагноза и, возможно, к применению схем лечения, которые в перспективе могут привести к ухудшению течения заболевания. Так, всегда вызывают сложности диагностика острого рассеянного энцефаломиелита (ОРЭМ), особенно в случае мультифазного его течения, и атипичных демиелинизирующих синдромов. В связи с этим поиск новых биомаркеров демиелинизирующих заболеваний ЦНС представляется важным направлением в современной нейроиммунологии [2]. С учетом аутоиммунного механизма развития демиелинизирующих расстройств на первый план выходят исследования продукции аутоантител.

Согласно критериям МакДональда (2017), для постановки диагноза РС наряду с определенной клинической и нейровизуализационной картиной может использоваться подтвержденная интратекальная продукция (2-й тип синтеза) олигоклональных иммуноглобулинов (Ig) G, которая определяется более чем у 90% больных РС [3]. Кроме того, достаточно патогномоничным признаком, встречающимся в 70% случаев РС, считается специфическая гуморальная реакция (MRZ), характеризующаяся интратекальным синтезом антител как минимум к двум из трех вирусных агентов: корь (Measles), краснуха (Rubella), варицелла зостер (Zoster virus) [4].

Поиск специфических антител, особенно при атипичном варианте течения РС, достиг большого успеха в 2004 г. Это событие было связано с выявлением специфических аутоантител у пациентов с клинической картиной оптиконейромиелита (ОНМ), проявляющегося одно- или двусторонним оптическим невритом и продольным распространенным, более чем на три вертебральных сегмента, поперечным миелитом (longitudinally extensive transverse myelitis, или LETM) [5]. Выявленные антитела направлены против аквапорина-4 (aquaporin-4, или AQP4), который является белком водного канала и экспрессируется в периваскулярной зоне на астроцитарных ножках вокруг кровеносных сосудов. Открытие антител к AQP4 (AQP4-IgG) в качестве целевого антигена однозначно подтвердило существование ОНМ как отдельной нозологической единицы, отличной от РС [6]. С течением времени с помощью высокоспецифичных методов детекции AQP4-IgG в сыворотке, а именно метода клеточной презентации антигена (англ. cell-based assay, или CBA), фенотип ОНМ клинически расширялся и включил в себя как пространственно ограниченные (неврит зрительного нерва, миелит), так и более распространенные формы демиелинизации с поражениями головного мозга, диэнцефальной области, area postrema или ствола мозга [7]. Позже был введен термин ЗСОНМ, включивший в себя больных с положительными серологическими тестами на AQP4-IgG, но имеющих нетипичные клинические и радиологические проявления [8]. В 2015 г., на основании анализа большого количества случаев как с классической клинической картиной ОНМ, так и с другими демиелинизирующими поражениями ЦНС и разным серологическим статусом в отношении AQP4-IgG были разработаны новые диагностические критерии (International Panel for NMO Diagnosis, или IPND). Согласно им, диагноз ЗСОНМ может быть установлен и у серонегативных пациентов или больных с неизвестным AQP4-IgG статусом при наличии соответствующей клинической картины [9, 10]. Несмотря на применение чувствительных методов, AQP4-IgG не определяются у 25% больных ЗСОНМ [11]. Такие наблюдения могут с определенной вероятностью свидетельствовать о наличии другого аутоантигена, отличного от AQP4 и способного вызывать продукцию аутоантител и приводить к развитию демиелинизирующего синдрома ЦНС. Одним из таких антигенов-кандидатов в настоящее время активно рассматривается миелин-олигодендроцитарный гликопротеин (myelin oligodendrocyte glycoprotein, или MOG), который является белком плазматической мембраны олигодендроцитов и экспрессируется исключительно на самой внешней поверхности миелиновой оболочки ЦНС, благодаря чему является таргетной структурой, легко доступной для гуморальных иммунных реакций [12].

Многочисленные исследования продемонстрировали важную роль MOG как аутоантигена для индукции Т- и В-клеточного ответа в экспериментальных моделях. Моноклональные антитела к MOG индуцировали демиелинизацию у грызунов и приматов [13]. После пассивной иммунизации гомогенатами ткани ЦНС преобладающей антигенной мишенью в экспериментальном аутоиммунном энцефалите выступает MOG, и антитела к MOG (MOG-IgG) усиливают воспалительные и демиелинизирующие реакции [14].

В первых исследованиях по выявлению MOG-IgG у больных с демиелинизирующими заболеваниями ЦНС использовались иммуноферментные анализы (enzyme-linked immunosorbent assay, или ELISA) и вестерн-блоттинг, где в качестве антигенов использовали линейные или денатурированные пептиды MOG, что привело к получению противоречивых данных о прогностической и диагностической ценности этих антител [15]. В последние годы клеточные методы CBA с использованием неповрежденной полноразмерной конформации белка MOG позволили продемонстрировать прямую патогенную роль этих антител. Благодаря этим технологическим достижениям выявление сывороточного MOG-IgG стало менее частым, но более специфичным. Так, антитела к MOG достоверно выявляются у детей при ОРЭМ-подобных состояниях. Во взрослой популяции повышенные титры MOG-IgG определяются при оптических невритах, миелитах, энцефаломиелитах, стволовых энцефалитах и реже при других демиелинизирующих синдромах [16].

В настоящее время остается открытым вопрос о нозологии заболеваний, ассоциированных с MOG-IgG, с учетом того, что чаще всего среди лиц среднего возраста, серопозитивных по антителам к MOG, выявляется демиелинизирующий процесс, локализующийся главным образом в зрительных нервах и спинном мозге. Клиницисты, как правило, объединяют эти синдромы с AQP4-положительными ОНМ под эгидой ЗСОНМ, расширяя их фенотип. Иммунологи в свою очередь разделяют два состояния на основе целевого антигена — AQP4 и MOG [17; 18], выделяя таким образом энцефаломиелиты, ассоциированные с антителами к MOG (МОГ-ЭМ) в отдельную нозологическую единицу.

Соответственно наиболее целесообразным в настоящее время является принятие комбинированной модели, где серологический статус включен в название ЗСОНМ: AQP4-серопозитивный и MOG-серопозитивный. Отсутствие обоих антител в сыворотке и соответствие критериям IPND 2015 г. позволит классифицировать подобных пациентов в группу серонегативного ЗСОНМ [19].

Детекция антител к MOG (MOG-IgG)

В настоящее время доказано, что достоверные титры сывороточных MOG-IgG могут быть получены только с использованием метода CBA на основе живых или фиксированных клеток с последующей иммунофлюоресцентной микроскопией (CBA-IF) или проточной цитометрией (CBA-FACS).

С целью международной стандартизации M. Reindl и соавт. в 2020 г. опубликовали результаты исследования воспроизводимости различных методик определения MOG-IgG в 5 интернациональных центрах.

При проведении сравнительного анализа данных, полученных с использованием CBA на основе живых клеток, во всех исследовательских центрах было найдено совпадение высокого (96%) уровня для образцов, которые ранее идентифицированы как достоверно положительные или отрицательные по MOG-IgG. Более низкое совпадение данных отмечено при выполнении CBA-IF с фиксированными клетками (коммерческий анализ — Euroimmun), которое составило 90%, что обусловлено потерей некоторых конформационных эпитопов MOG при фиксации. Важно, что большинство отрицательных результатов при фиксированном анализе было получено от больных с типичным клиническим фенотипом МОГ-ЭМ и при повторном воспроизведении методом CBA на основе живых клеток были показаны высокие титры MOG-IgG. Соответственно необходимо учитывать, что, используя коммерческий (фиксированный) метод CBA, можно потерять около 10% больных с достоверным диагнозом МОГ-ЭМ. Метод ELISA не был сопоставим с CBA в случае как положительных, так и отрицательных результатов MOG-IgG в сыворотке. Данное обстоятельство еще раз подчеркивает, что ELISA не может использоваться для обнаружения MOG-IgG у человека [20].

Патогенез и гистопатологическая картина МОГ-ЭМ

Несмотря на то что MOG является минорным компонентом миелиновой оболочки ЦНС, составляя менее 0,5% ее состава, было продемонстрировано, что многие из его эпитопов обладают высокой иммуногенностью как у экспериментальных животных, так и у людей [21]. Пятнадцать различных альтернативно сплайсированных изоформ были обнаружены у людей. Биологическая роль MOG и его изоформ пока остается неясной. Несколько немногочисленных исследований показали, что белок может быть клеточным рецептором, молекулой адгезии или регулятором стабильности микротрубочек (цитоплазматическая составляющая цитоскелета) [22].

На сегодняшний день проведено девять патологоанатомических исследований образцов ЦНС больных МОГ-ЭМ [23]. Анализу подвергли материалы, взятые у МОG-серопозитивных больных, у которых были диагностированы ЗСОНМ, ОРЭМ, клинически изолированный синдром или атипичные демиелинизирующие синдромы. В каждом случае гистологическая картина соответствовала паттерну демиелинизации, характерному для РС, тип II. Выявленные изменения включали в себя демаркационные участки потери миелина с относительным сохранением аксонов и астроцитов; многочисленные макрофаги, содержащие липидные включения и остатки миелина; периваскулярную воспалительную инфильтрацию T- и В-клетками; депозиты комплемента, представленные терминальным комплексом C9neo (антиген, являющийся маркером литического комплекса комплимента, депонирующегося исключительно в зонах активного разрушения миелина); сохранение незрелых преолигодендроцитов, которые не экспрессируют антиген MOG [24]. Представленный паттерн воспаления и иммунологического ответа резко контрастирует с AQP4-опосредованными заболеваниями, гистологическая картина которых характеризуется деструкцией астроцитов, вторичной демиелинизацией, отложением IgG и терминального комплекса комплемента, а также воспалительными инфильтратами, которые включают нейтрофилы и эозинофилы [25]. Таким образом, патогенетическая картина MOГ-ЭМ в большей степени соответствует РС, тогда как клинический фенотип заболевания подобен ЗСОНМ [26].

Эпидемиологические и демографические характеристики. Факторы риска

МОГ-ЭМ встречаются редко, в настоящее время общая заболеваемость составляет 0,16/100 000 человек в год, с трехкратным превалированием среди детей (0,31/100 000 в год) по сравнению со взрослым населением (0,13/100 000 в год) [27]. Недавнее многоцентровое европейское исследование показало меньшее преобладание женщин относительно мужчин в структуре заболеваемости МОГ-ЭМ по сравнению с ЗСОНМ (AQP4⁺), которые составляют 2,8:1 [28] и 9:1 [29] соответственно. Отмечают, что этническая принадлежность к европеоидной расе является более высокой при МОГ-ЭМ (78—90% против 60—63% ЗСОНМ (AQP4⁺) [30], однако такое обстоятельство достаточно дискутабельно [31]. Считается, что в спектре заболеваний ОНМ наиболее молодой возраст (в среднем 31 год) характерен именно для больных с положительными MOG-IgG, тогда как у группы пациентов, серопозитивных по AQP4-IgG, дебют заболевания приходится на 4-е десятилетие жизни. В педиатрической практике развитие МОГ-ЭМ обычно наблюдаются у детей до 12 лет [32]. В 2018 г. были опубликованы данные двух исследований, включающие крупнейшие когорты больных МОГ-ЭМ и описывающие клинические особенности этих состояний. Оценка клинической картины была основана на тримодальном распределении с возрастными кластерами <20 лет, 20—45 лет и >45 лет. ОРЭМ был наиболее распространен в возрастной группе <20 лет; тогда как у взрослых пациентов наиболее часто наблюдались односторонний (20—45 лет) и двусторонний (>45 лет) оптический неврит. Миелиты наблюдалась чаще у пациентов во второй и третьей когортах и достаточно редко описывались у более молодых [33, 34]. Кроме того, по сравнению со взрослыми у детей отмечалось лучшее восстановление [35].

В настоящий момент не выявлено достоверных данных о генетических и иммунологических факторах риска. Тем не менее около 40% пациентов с высокими титрами MOG-IgG имеют антинуклеарные антитела (ANA), но лишь у немногих из них проявляются явные симптомы аутоиммунных расстройств. В 40% случаев до начала развития МОГ-ЭМ были зарегистрированы инфекции верхних дыхательных путей и гриппоподобные синдромы, в то время как связь с предшествующими (в течение от 4 дней до ~4 нед) вакцинациями отмечалась только у небольшого числа больных в возрасте старше 12 лет. Имеются сведения, что беременность является фактором риска, поскольку рецидивы МОГ-ЭМ возникают примерно у 50% пациенток как во время беременности, так и в послеродовом периоде [28].

Клинические проявления МОГ-ЭМ

С момента появления высокоспецифичных методов CBA гуморальный ответ против MOG-IgG был определен у большой когорты больных. При классическом ремиттирующем, первично-прогредиентном и вторично-прогрессирующем РС (1608 обследованных) MOG-IgG были выявлены только в 1% случаев. Однако при атипичном течении РС, например с тяжелым поражением ствола мозга и спинного мозга, псевдотуморозными и балоподобными типами, иммунореактивность против MOG-IgG описана в 5% случаев. Эта категория больных РС характеризуется частыми рецидивами и субоптимальным ответом на лечение препаратами, модифицирующими заболевание [36].

Несмотря на сходство клинического фенотипа МОГ-ЭМ с ЗСОНМ, еще в меньшем проценте случаев (0,5%) MOG-IgG определялись у больных ЗСОНМ, серопозитивных по AQP4-IgG. С учетом этих данных можно сказать, что эти два антитела являются взаимно исключающими. В свою очередь среди больных серонегативным по AQP4-IgG ЗСОНМ выявляется самое большое количество высоких титров MOG-IgG, которое составляет около 25% случаев.

В 2018 г. были даны международные рекомендации по диагностике МОГ-ЭМ [37], согласно которым тестирование на MOG-IgG следует проводить у пациентов с типичными для этого заболевания признаками, но атипичными для РС.

Показания для тестирования MOG-IgG у больных аутоиммунным демиелинизирующим заболеванием ЦНС:

1. Монофазный или рецидивирующий острый оптический неврит (ОН), миелит, стволовый энцефалит, энцефалит или любая их комбинация.

2. Рентгенологические или электрофизиологические (изменения зрительных вызванных потенциалов или оптической когерентной томографии у больного OН), изменения, свидетельствующие о демиелинизирующем заболевании ЦНС.

3. Минимум одна из следующих находок:

А) Магнитно-резонансная томография:

— LETM ≥3 смежных вертебральных сегментов на МРТ;

— продольная распространенная атрофия спинного мозга на МРТ у пациентов с указаниями в анамнезе на острый миелит. (Если заболевание стабильно: первым проводите тест на AQP4-IgG, так как часто ассоциируется с LETM, чем MOG-IgG; если активность процесса высокая и требует быстрого принятия решения: проводите тест на AQP4-IgG и MOG-IgG параллельно);

— поражения conus medullaris (конус спинного мозга), особенно если они выявляются в дебюте заболевания. (По данным разных авторов, встречается у 20—70% пациентов (часто в дебюте) [38]);

— продольно распространенное поражение зрительного нерва (>¹/₂ длины прехиазмальной части (более чем у 50% больных МОГ-ЭМ были вовлечены по меньшей мере 4—5 сегментов зрительного нерва (передний интраорбитальный, задний интраорбитальный, канальцевый, внутричерепной, хиазмальный [39]));

— периоптическое усиление МР-сигнала в режиме с введением контрастного препарата во время острого оптического неврита (по данным разных авторов, встречается приблизительно в 40% случаев MOГ-ЭM во время острого оптического неврита [28; 40]. Наличие только периоптического гиперинтенсивного сигнала в Т2-режиме не учитывается);

— отсутствие поражения в супратенториальной части большого мозга при МРТ у пациентов с острым оптическим невритом, миелитом и/или стволовым энцефалитом;

— отсутствие при МРТ головного мозга перивентрикулярных овоидных очагов, расположенных перпендикулярно телу бокового желудочка (пальцы Доусона), юкстакортикальных очагов (субкотикальные U-образные). Выявляются более чем у 90% больных РС [41]. При MOГ-ЭM не выявляются очаги по типу пальцев Доусона в 98,6% случаев, а субкотикальные U-образные очаги в 94,2% случаев соответственно [42];

— визуализация крупных, сливных очагов, имеющих гиперинтенсивный сигнал в Т2 режиме, — ОРЭМ-подобные изменения.

Б) Фундоскопия (исследование глазного дна):

— выраженный отек диска зрительного нерва/папиллит/застойный диск при остром оптическом неврите.

В) Цереброспинальная жидкость (ЦСЖ):

— нейтрофильный плеоцитоз или увеличение количества белых клеток >50/μl. Определяется у 48% больных MOG-EM;

— отсутствие интратекального синтеза олигоклональных IgG (OCBs). CBs выявляются у 90% больных РС [43], при MOG-EM — только у 12—13% пациентов [33] (данные европейских исследований, в азиатских странах процент выявления OCBs ниже, что ассоциировано с генетическими факторами). Важно: выявление OCBs не исключает MOG-EM [28].

Г) Гистопатологическая картина:

— первичная демиелинизация с внутриочаговым отложением комплемента и IgG. «Паттерн II РС» [44—46].

Д) Клинические особенности:

— одновременный двусторонний острый оптический неврит;

— необычно высокая частота оптического неврита или заболевание, в основном характеризующееся рецидивирующим оптическим невритом;

— тяжелый зрительный дефицит/слепота в одном или обоих глазах во время или после острого оптического неврита;

— тяжелые или частые эпизоды острого миелита или стволового энцефалита;

— стойкое нарушение функции тазовых органов (сфинктерная, эректильная дисфункции) после перенесенного острого миелита;

— диагноз «ОРЭМ», «рецидивирующий ОРЭМ», «многофазный ОРЭМ» или «ОРЭМ-оптический неврит»;

— острая дыхательная недостаточность, нарушение сознания, поведенческие изменения или эпилептические припадки (требуются рентгенологические доказательства демиелинизации);

— начало заболевания в течение от 4 дней до ~4 нед после вакцинации;

— необъяснимые трудно подающиеся лечению тошнота, рвота или икота (совместимые с синдромом area postrema) у AQP4-IgG-серонегативных пациентов;

— сосуществующая тератома или NMDAR (N-methyl-D-aspartate receptor) энцефалит (низкий уровень доказательности). Дополнительное тестирование на антитела к NMDA-рецептору настоятельно рекомендуется у пациентов с тератомой и неврологическими симптомами [47]. Однако на основании недавних сообщений предполагают, что MOG-EM и NMDAR энцефалит могут иногда сосуществовать [48].

Е) Ответ на лечение:

— частые обострения заболевания после окончания внутривенной пульс-терапии метилпреднизолоном или возобновление симптомов после снижения дозы оральных стероидов [28, 49, 50];

— четкое увеличение частоты рецидивов во время лечения препаратами интерферонами-бета или натализумабом (низкий уровень доказательности).

Оптический неврит. Оптический неврит является наиболее распространенным клиническим проявлением МОГ-ЭМ, частота случаев которого составляет от 60 до 80% [28, 51]. С клинической точки зрения, включая тяжесть потери зрения и фундоскопическую картину, оптический неврит при МОГ-ЭМ может быть неотличимым от опосредованного AQP4-IgG. Однако двусторонний оптический неврит при МОГ-ЭМ встречается в 70% случаев, а при серопозитивном по AQP4-IgG ЗСОНМ — в 24%. [28, 52]. При МРТ могут визуализироваться протяженные поражения (более ¹/₂ длины прехиазмальной части), хиазма обычно остается интакной [53], также часто наблюдается периоптическое усиление МР-сигнала в Т1-режиме во время острого оптического неврита (рис. 1) [54].

Рис. 1. МР-картина двустороннего оптического неврита, ассоциированного с MOG-IgG.

а — двусторонний и симметричный отек зрительного нерва, T2-взвешенное изображение (ВИ), коронарный срез; б — периневральное распространенное контрастное усиление и двусторонний отек диска зрительного нерва (стрелки) в режиме FLAIR, аксиальный срез; в, г — периневральное контрастное усиление на Т1-ВИ, коронарный срез.

Острый миелит. Вовлечение спинного мозга в дебюте заболевания МОГ-ЭМ составляет около 18%, а в дальнейшем может развиться в 50% случаев [28, 55]. Клинические проявления типичны для острого миелита, но наиболее распространенными являются сфинктерная/половая дисфункции (70%), боли и дизестезии (68%), парапарез (48%) и более редко — тетрапарез (28%). Одним из возможных объяснений высокой частоты встречаемости дисфункции мочевого пузыря является поражение конуса спинного мозга, что очень характерно для МОГ-ЭМ [56]. После обострения заболевания у большинства пациентов наблюдается частичный регресс симптомов, а у 35% — полное восстановление утраченных функций. Так же как и при ЗСОНМ, при МОГ-ЭМ очаг поражения спинного мозга распространяется на 3 смежных вертебральных сегмента или более у 70% больных. Существуют некоторые особенности MOG-IgG ассоциированных миелитов [19, 28] (рис. 2):

— отсутствует образование некротических полостей в очагах спинного мозга;

— у 20% пациентов очаги определяются в поясничном отделе и конусе спинного мозга;

— очаги могут локализоваться как в центральной, так и периферической части серого вещества спинного мозга;

— у 12,5% больных миелит протекает асимптомно.

Рис. 2. Примеры МР-картин очаговых поражений спинного мозга, ассоциированных с MOG-IgG.

Сагиттальная Т2-взвешенная МРТ позвоночника, выполненная в дебюте заболевания, демонстрирует продольные поражения, распространяющиеся по всему спинному мозгу. На вставках показаны аксиальные срезы спинного мозга на уровне повреждения.

Стволовый энцефалит. Поражения ствола головного мозга отмечаются у 30% больных МОГ-ЭМ. Клинические проявления включают в себя классические симптомы поражения ствола мозга, такие как синдром поражения area postrema (неукротимая тошнота, рвота), дыхательные нарушения, межъядерная офтальмоплегия, дизартрия, дисфагия, чувствительные нарушения на лице. Поражения ствола мозга следует рассматривать как показатель агрессивного течения заболевания, так как оно редко бывает изолированным (оптический неврит и острый миелит сосуществуют более чем у 75% больных) (рис. 3). Было показано, что нарастание балла по шкале инвалидизации выше у пациентов с поражением ствола головного мозга [53, 57].

Рис. 3. Повреждения ствола головного мозга (стрелки) при остром диссеминированном энцефаломиелите, ассоциированном с MOG-IgG.

В режиме FLAIR — очаговые поражения среднего мозга без четких границ, расположенные в вентральной части (симметричные и двусторонние).

ОРЭМ. ОРЭМ-подобные проявления, включающие когнитивные нарушения, общемозговую симптоматику, лихорадку, а также очаговый неврологический дефицит, чаще встречаются у больных в возрасте до 20 лет (36%), чем у взрослых (9%). У 40% детей с ОРЭМ в дебюте заболевания выявляются высокие титры MOG-IgG, которые перестают определяться у 60% больных через 1 год [58]. МОГ-ЭМ ассоциируется с лучшим клинико-рентгенологическим исходом и легкими когнитивными нарушениями в исходе болезни [59].

Энцефалиты. Помимо ОРЭМ-подобных изменений, у ¹/₂ больных могут наблюдаться также очаговые поражения вещества головного мозга с развитием очаговой неврологической симптоматики [60]. У 12,5% больных МОГ-ЭМ отмечаются судороги, которые всегда ассоциируются с односторонней кортикальной гиперинтенсивностью в режиме FLAIR. Такой синдром получил название «FLAMES» (FLAIR-hyperintense Lesions in Anti-MOG-associated Encephalitis with Seizures) [61, 62]. В редких случаях могут наблюдаться другие проявления энцефалита с возможным летальным исходом вследствие внутричерепной гипертензии [63] или развитием острой дыхательной недостаточности [23]. Кроме того, описаны единичные случаи выявления MOG-IgG при NMDAR-энцефалитах, лимбическом энцефалите, CLIPPERS синдроме [64—66].

Особенности диагностики. «Красные флаги»

Следует подчеркнуть, что приведенные в нашей статье рекомендации основаны только на рекомендациях экспертов в связи с тем, что в настоящий момент ограничены данные систематических и проспективных исследований. Таким образом, до постановки диагноза МОГ-ЭМ необходимо принять во внимание всю доступную информацию, включая клинические, рентгенологические, электрофизиологические и лабораторные данные, провести тщательную дифференциальную диагностику с другими заболеваниями, способными повлечь развитие схожей симптоматики. Тем самым можно сказать, что МОГ-ЭМ надо считать «диагнозом исключения». С учетом этого были определены находки — «красные флаги», нетипичные для МОГ-ЭМ:

1. Течение заболевания:

— хроническое прогрессирующее течение (вторично-прогрессирующий РС, особенно без обострений, или первично-прогрессирующий РС);

— внезапное появление симптомов, например <4 ч от начала до максимума (ишемическая атака);

— постоянное ухудшение симптомов в течение нескольких недель (опухоль, саркоидоз и т.д.).

2. Магнитно-резонансная томография:

— перивентрикулярные округлые или овоидные очаги, очаги по типу пальцев Доусона с поражением нижней височной доли;

— бессимптомное усиление активности на МРТ головного мозга между рецидивами.

3. ЦСЖ:

— би- или триспецифическая MRZ-реакция (характерно для РС).

4. Серология:

— уровень MOG-IgG на верхней границе нормы или малопревышающий верхнюю границу нормы;

— MOG-IgG определяется в ЦСЖ, но отсутствует в сыворотке;

— положительный MOG-IgM и/или MOG-IgA при отрицательном MOG-IgG в сыворотке;

— двойной положительный результат на AQP4-IgG+MOG-IgG (крайне редко).

5. Наличие клинических и параклинических диагнозов, отличных от MOГ-ЭM, ЗСОНМ или РС:

— нейротуберкулез, нейроборрелиоз, нейросифилис, нейросаркоидоз, синдром Бехчета, подострая дегенерация спинного мозга, васкулиты, наследственная зрительная невропатия Лебера, лимфома, глиоматоз, паранеопластические синдромы, синдром задней обратимой энцефалопатии, прогрессирующая лейкоэнцефалопатия и доказательства инфекции ЦНС;

— центральная+периферическая демиелинизация (MOG не экспрессируется в периферической нервной системе).

Первое, на что стоит обратить внимание, — это тип течения заболевания. Необходимо соблюдать осторожность в постановке диагноза МОГ-ЭМ при хроническом и прогрессирующем течении на протяжении нескольких лет. Существуют лишь единичные случаи выявления пограничных результатов MOG-IgG среди больных с прогрессирующими формами РС [32]. Также внимательно следует подойти к ситуации с резким и внезапным началом заболевания и состоянием, связанным с неуклонным ухудшением в течение нескольких недель. В этих случаях целесообразно исключить цереброваскулярную, другую аутоиммунную, опухолевую или соматическую патологии.

Крайне редко у больных, серопозитивных по MOG- или AQP4-IgG, выявляется специфическая гуморальная реакция MRZ [4].

По мнению экспертов, не стоит считать положительным результат, если уровень сывороточного MOG-IgG находится на верхней границе нормы или незначительно ее превышает. За исключением больных, у которых ранее определялся высокий уровень MOG-IgG. В этом случае низкий титр отражает истинное (спонтанное или связанное с лечением) падение содержания антител. В настоящее время не установлено клинического значения позитивных MOG-IgA и MOG-IgM, особенно при отрицательном MOG-IgG в сыворотке, поэтому не следует их учитывать при постановке диагноза. Не имеет диагностической значимости и определяемый высокий уровень MOG-IgG в ЦСЖ, так как антитела вырабатываются экстратекально. Также крайне редок (описаны единичные случаи) двойной положительный результат по выявлению как MOG-IgG, так и AQP4-IgG. В этом случае рекомендуется повторное тестирование. Если двойной положительный результат подтверждается и соблюдаются критерии IPND (2015 г.) для ЗСОНМ, следует предполагать сосуществование MOГ-ЭМ и AQP4 серопозитивного ЗСОНМ. Та же ситуация возникает при одновременном выявлении антител к MOG и NMDA-рецептору. В последнее время появляется больше данных о сосуществующих МОГ-ЭМ и анти-NMDAR энцефалитах, ассоциированных, как правило, с тератомой [48].

Еще одним «красным флагом» следует считать выявление при МРТ головного мозга очаговых изменений, характерных для РС (очагов по типу пальцев Доусона, асимптомных активных очагов) [33].

Предложенные критерии МОГ-ЭМ в первую очередь предназначены для использования у взрослых и детей старше 12 лет, не исключается их применение и в педиатрической практике. Однако показания к тестированию MOG-IgG у детей не такие строгие, как у взрослых, поскольку у них намного чаще развивается ОРЭМ, ассоциированный с MOG-IgG [67].

Течение МОГ-ЭМ

В 50% случаев у взрослых пациентов МОГ-ЭМ имеет монофазное течение на протяжении 2 лет. Считается, что риск рецидива снижается при сероконверсии [68]. В педиатрической практике течение болезни, как правило, монофазное [27]. Среди клинических фенотипов ОН и ЗСОНМ имеют самый высокий риск рецидивов — 80 [68] и 50% [31] соответственно. Долгосрочный прогноз часто благоприятный. Самым распространенным неврологическим осложнением является наличие сфинктерной или эректильной дисфункции у 30% пациентов. Тогда как необратимые нарушения зрения (определяемые как острота зрения <20/100) встречаются примерно у 8% пациентов, а помощь при ходьбе требуется каждому 10-му больному [63].

Подходы к лечению МОГ-ЭМ

На сегодняшний день отсутствуют данные контролируемых фармакологических исследований в отношении лечения МОГ-ЭМ, и опыт терапии этих состояний ограничен. В связи с этим следует достаточно осторожно относиться к интерпретации результатов, публикуемых исследований и отчетов. Современные подходы к лечению МОГ-ЭМ чаще всего соответствуют протоколам терапии ЗСОНМ.

В качестве терапии первой линии МОГ-ЭМ может быть рекомендована пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 1000 мг ежедневно в течение 5—7 дней, которая только в 50% случаев оказывает положительный эффект. При последующих атаках заболевания такая схема лечения может оказаться неэффективной [69].

В случае резистентности к стероидам в качестве терапии второй линии рекомендуется проведение высокообъемного плазмафереза в количестве 3—5 сеансов, который продемонстрировал свою эффективность в виде полного или частичного выздоровления в 40% случаев MOГ-ЭМ [28].

Согласно рекомендациям, минимальный объем эффективного изъятия плазмы должен составлять не менее 1500 мл [70]. Лечение глюкокортикостероидами и при необходимости последующий плазмаферез рекомендуется начать как можно раньше после атаки МОГ-ЭМ. С целью профилактики обострений МОГ-ЭМ необходимо рассматривать вопрос о назначении терапии, изменяющей течение заболевания.

Выбор препарата для предупреждения повторных обострений должен основываться на наличии или отсутствии неблагоприятных прогностических факторов: вероятности повторного рецидива (персистенция антител к МОГ) и высокого риска инвалидизации. При благоприятном прогнозе заболевания назначается пролонгированный пероральный прием преднизолона с постепенным снижением дозы. При неблагоприятном прогнозе дополнительно назначаются пероральные иммуносупрессанты или внутривенный иммуноглобулин. Если после прекращения курса преднизолона наблюдается неэффективность иммуносупрессивной терапии и развивается рецидив заболевания, то целесообразно использование моноклональных антител.

Установлено, что минимальная доза преднизолона с целью поддержания иммуносупрессии должна составлять не менее 10 мг/день (при весе >40 кг). В большинстве наблюдений отмечено, что частота обострений возрастает более чем на 50% при ранней отмене пероральных стероидов (длительность приема не более 2 мес) или снижении принимаемой дозы <10 мг/сут. Если для последующего лечения планируется применять внутривенный иммуноглобулин в дозе 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней, то последующие ежемесячные дозы составляют 1 г/кг суммарно [69].

Показано, что микофенолат мофетил, метотрексат или азатиоприн могут снижать годовую частоту рецидивов MOГ-ЭМ. Согласно клиническим наблюдениям, комбинированная схема (иммуносупрессант+пероральный глюкокортикостероид) при средней продолжительности лечения 10 мес снижает частоту обострений заболевания с 38 до 5% по сравнению со схемами, в которых рекомендуется использовать только иммуносупрессивные препараты [28, 69, 71].

С учетом клинического сходства МОГ-ЭМ с AQP4-IgG серопозитивными ЗСОНМ большие надежды в терапии возлагались на ритуксимаб, который является химерным моноклональным антителом, направленным против молекулы CD20 человека и вызывающим быструю деплецию CD20-положительных В-клеток [28]. На основании данных, полученных при наблюдении за больными МОГ-ЭМ, было показано, что около 40% пациентов, получающих поддерживающую терапию ритуксимабом, имели обострения заболевания. Эти рецидивы были зарегистрированы спустя менее чем через 3 мес после последней инфузии препарата. В свою очередь обострения в группе больных, серопозитивных по AQP4-IgG, развивались в среднем через 7 мес после введения ритуксимаба. Такое обстоятельство легко объяснимо тем, что интервал между введением препарата составляет 6 мес, и уже к этому времени начинает восстанавливаться пул В-клеток памяти, приводящий к снижению иммуносупрессивного действия ритуксимаба. С учетом этого обстоятельства можно предположить, что рецидивы заболевания в когорте больных с серопозитивным MOG-IgG-статусом крайне чувствительны к появлению даже очень незначительного количества В-клеток памяти. При сравнении больных с повышенным титром MOG-IgG как с рецидивами заболевания, так и без них не было выявлено каких-либо предикторов неэффективного ответа на терапию, наблюдался одинаковый темп восстановления В-клеток памяти и, кроме того, они не отличались по клиническим характеристикам. Режим дозирования ритуксимаба, используемый у больных МОГ-ЭМ, соответствовал стандартным рекомендациям: 1000 мг, введенных дважды с 2-недельным интервалом с последующим введением 1000 мг каждые 6 мес [72].

Существует несколько объяснений высокого процента неэффективности ритуксимаба. Во-первых, ритуксимаб в меньшей степени вызывает деплецию В-клеток памяти, расположенных в лимфоидных тканях [73]. Во-вторых, ритуксимаб не способен влиять на плазматические клетки, продуцирующие аутоантитела, так как они не экспрессируют CD20. В-третьих, согласно гистопатологической картине, заболевания, ассоциированные с MOG-IgG, в большей степени соответствуют II паттерну РС. Следовательно, в патогенезе развития этой группы заболеваний может принимать участие и Т-клеточное звено иммунитета. Например, введение антител к MOG может вызывать острые демиелинизирующие поражения ЦНС у мышей в отсутствие В-клеток и содержащих MOG-специфические T-клетки [74].

Применение препаратов, изменяющих течение РС (натализумаб, глатирамера ацетат), у больных МОГ-ЭМ оказалось неэффективным, а терапия интерфероном-бета повышала активность заболевания [71].

Несмотря на некоторые совпадения с ЗСОНМ и РС, МОГ-ЭМ имеет собственные патофизиологические и фенотипические характеристики, выходящие далеко за рамки ЗСОНМ, включая ОРЭМ и другие демиелинизирующие синдромы. Вероятно, МОГ-ЭМ не следует рассматривать как часть спектра ЗСОНМ, так как заболевание может представлять отдельную нозологическую форму, которая имеет собственный биомаркер, клинический фенотип и особенности ответа на терапию.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.