Фармакоэкономические аспекты комбинированной терапии развернутой стадии болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) — хроническое прогрессирующее заболевание головного мозга, преимущественно связанное с дегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции и проявляющееся сочетанием гипокинезии с ригидностью, тремором покоя, постуральной неустойчивостью, психическими и вегетативными расстройствами. Распространенность Б.П. в России, по данным популяционного исследования, проведенного в Московской области, составляет 139,9 случая на 100 000 населения, а заболеваемость — 16,3 случая на 100 000 в год. Таким образом, в нашей стране около 210 тыс.пациентов с Б.П. Вследствие высокой распространенности, неуклонно прогрессирующего характера заболевания, его тяжелых социальных и семейных последствий БП приводит к значительному экономическому ущербу как для системы здравоохранения и бюджета самого больного и его семьи, так и для общества в целом.

Золотым стандартом симптоматической терапии БП остаются препараты леводопы, применение которых позволяет продлить активную жизнь пациентов и увеличить их выживаемость примерно на треть. Тем не менее лечение препаратами леводопы сопровождается развитием моторных флюктуаций и дискинезий, которые связаны как с особенностями фармакокинетики и фармакодинамики леводопы, так и с продолжающимся процессом нейродегенерации, приводящим к критическому снижению нигростриарных окончаний. Вероятность развития флюктуаций увеличивается с продолжительностью лечения леводопой, суточной и кумулятивной дозой леводопы, а также продолжительностью и тяжестью самого заболевания. Моторные флюктуации развиваются примерно у 50% уже в первые 3—5 лет после начала лечения леводопой, а спустя 10 лет терапии леводопой — более чем у 80% пациентов.

Единственным приемом, позволяющим отсрочить появление флюктуаций и дискинезий, может быть более позднее назначение леводопы или ограничение ее дозы с компенсацией состояния больного за счет других дофаминергических средств (ингибитора МАО В, агонистов дофаминовых рецепторов, ингибиторов КОМТ), в меньшей степени влияющих на риск развития осложнений терапии. Тем не менее на развернутой стадии БП, характеризующейся нарастанием моторных и немоторных проблем, ограничением мобильности, постуральной неустойчивостью, приходится прибегать к комбинации леводопы с другими противопаркинсоническими препаратами, усиливающими и/или удлиняющими ее действие. В настоящее время с препаратами леводопы чаще всего комбинируют ингибитор МАО В разагилин, ингибитор КОМТ энтакапон или агонисты дофаминовых рецепторов. К комбинации препаратов приходится прибегать и в том случае, когда флюктуации и дискинезии уже развились. Выбор адъювантного препарата в этой ситуации бывает сложен и должен опираться в том числе на данные фармакоэкономического анализа, дефицит которых явно ощущается в клинической практике.

Цель работы — оценка эффективности затрат на фиксированную комбинацию леводопы/карбидопы/энтакапона и свободную комбинацию леводопы/карбидопы с разагилином.

Анализ проводили с позиции системы здравоохранения. Использована марковская модель, включающая 3 клинических состояния: длительность периодов «выключения» >25% времени бодрствования, длительность периодов «выключения» >25% времени бодрствования, летальный исход (рис. 1).

Длительность марковского цикла — 4 мес. Временной горизонт исследования — 2 года.

Модель разработана на основе результатов 18-недельного, двойного слепого, мультицентрового (74 клинических центра в Израиле, Аргентине и Европе) обследования 687 амбулаторных пациентов, которые были распределены случайным образом на 3 группы, получавшие терапию: разагилин 1 мг/сут (231 пациент), энтакапон 200 мг с каждым приемом леводопы (227 пациентов) или плацебо (229 пациентов). Среднее количество приемов препарата в сутки — 4,8±1,5; 4,8±1,3 и 4,7±1,5 мг/сут в группах разагилин+леводопа/карбидопа, леводопа/карбидопа/энтакапон и монотерапии леводопой/карбидопой. Средняя исходная доза леводопы/карбидопы — 697—722 мг/сут.

В качестве критерия «ответа на лечение» рассматривалось снижение общей длительности периодов «выключения» в течение дня на 1 ч и более от исходной. Число пациентов, ответивших на лечение, составило 51, 45 и 32% в группах разагилин+леводопа/карбидопа, леводопа/карбидопа/энтакапон и монотерапии леводопой/карбидопой.

Предполагали, что суточные дозы сравниваемых препаратов соответствуют DDD: леводопа/карбидопа — 0,6 г в расчете на леводопу, разагилин — 1 мг, леводопа/карбидопа/энтакапон — 1000 мг в расчете на энтакапон. Затраты на лекарственные препараты рассчитывались на основе результатов аукционов за 2016 г., по данным IMS Health, и составили в базовом варианте: препараты леводопы — 20,36 (6,96—31,30) руб/сут; разагилин — 166,46 (133,22—211,71) руб/сут; леводопа/карбидопа/энтакапон — 447,83 (258,95—623,08) руб/сут. При проведении анализа чувствительности анализировали варианты с 3- и 6-кратным приемом препаратов, содержащих леводопу в сутки.

Интенсивность перехода в первом цикле соответствовала при моделировании выявленным в исследовании LARGO показателям [2]. На протяжении последующих циклов интенсивность перехода между клиническими состояниями соответствовала результатам продленной фазы LARGO [3].

Смертность пациентов в каждом цикле была одинакова в группах сравнения и составляла 2,1% [4].

Интенсивность перехода между состояниями, использованная при моделировании, представлена в табл. 1.

Качество жизни при состояниях «выключения» >25% и «выключения» ≤25% составляло при моделировании 0,68 и 0,39 соответственно [3; 5].

Изменение доли пациентов с «выключением» ≤25% и «выключением» >25% при различных вариантах терапии представлено на рис. 2.

Из рис. 2 видно, что через 2 года терапии разагилином + леводопа/карбидопа доля пациентов, у которых время «выключения» ≤25%, — 39,6%, при терапии фиксированной комбинацией леводопа/карбидопа/энтакапон — 39,3%, леводопа/карбидопа — 21,3%.

Результаты оценки представлены в табл. 2.

Из табл. 2 видно, что в базовом варианте затраты на терапию фиксированной комбинацией леводопа/карбидопа/энтакапон в 2,45 раза выше, чем на терапию разагилином+леводопа/карбидопа. При 3-кратном приеме препаратов леводопы затраты на леводопу/карбидопу/энтакапон выше в 1,53 раза. Даже при наименее выгодном для разагилина варианте анализа чувствительности (максимальная стоимость разагилина, максимальная стоимость препаратов леводопы/карбидопы и минимальная стоимость фиксированной комбинации, включающей леводопу/карбидопу/энтакапон), затраты на терапию, включающую разагилин, на 10,4% ниже по сравнению с терапией сравнения.

Таким образом, с учетом некоторого увеличения продолжительности жизни при терапии разагилином, разагилин в комбинации с препаратами леводопы/карбидопы может рассматриваться как доминирующая альтернатива по сравнению с леводопой/карбидопой/энтакапоном.

Что касается абсолютной величины коэффициента затраты/эффективность, в соответствии с рекомендациями ВОЗ, медицинская технология может рассматриваться как экономически высокоэффективная, если затраты на дополнительный год жизни с учетом качества (QALY) не превышают величины ВВП на душу населения [6—9]. С учетом предварительных данных по ВВП за 2016 г. и численности населения в РФ на 01.01.17 данная величина составляет около 584,9 тыс. руб/душу населения.

Таким образом, при всех проанализированных вариантах терапия разагилином в комбинации с препаратами леводопы/карбидопы может рассматриваться как клинически и экономически оправданный вариант лечения пациентов с развернутой стадией БП, обеспечивающий снижение затрат по сравнению с фиксированной комбинацией леводопа/карбидопа/энтакапон.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.