В последнее время меняются представления об этиологии гиперкинетических синдромов. В детском и подростковом возрасте не исключается аутоиммунная природа некоторых из них, в частности обусловленных сенсибилизацией β-гемолитическим стрептококком группы, А (БГСГА) [1—8].

В связи со сказанным большой интерес представляет клинический синдром, этиологически связанный с БГСГА и получивший название PANDAS («детские аутоиммунные нейропсихические нарушения, ассоциированные со стрептококковой инфекцией») [9—17]. В течение 10 лет этот синдром рассматривали как родственный ревматической лихорадке и особенно хорее, что подтверждалось сопряженностью с инфицированием БГСГА и эффективностью антиревматической терапии. Однако поиски иммунологических маркеров синдрома PANDAS дали противоречивые результаты [18]. Многолетние клинико-иммунологические исследования [18—20] не выявили роль аутоантител, изменений цитокинового профиля в реализации синдрома PANDAS, связанного и не связанного с БГСГА-инфекцией. Было отмечено также отсутствие связи между клиническим обострением PANDAS и изменениями титра аутоантител [14, 19, 20—24]. В литературе описаны случаи остро возникших тиков и обсессивно-компульсивных расстройств без предшествующей БГСГА-инфекции. Уже в 1929 г. Selling описал три случая выздоровления пациентов с остро возникшими тиками после проведения этиологического лечения хронического синусита (цит. по [25]). В 1931 г. C. Economo [26] представил несколько пациентов с постэнцефалитическим синдромом в форме тиков, гиперактивности и обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР). Были описаны [12] также дети, у которых острое начало или обострение тиков и ОКР возникло после перенесенной инфекции (вирусная и/или бактериальная).

Полученные данные послужили основанием для введения термина PANS — педиатрический остро возникший нейропсихиатрический синдром (pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome) [27]. Данный термин в настоящее время является обобщающим и наиболее приемлемым с целью интерпретации гиперкинетических и поведенческих расстройств детского и подросткового возраста предположительно аутоиммунного генеза вне зависимости от этиологического фактора. Однако клинические и иммунологические проявления синдрома остаются недостаточно уточненными и до сих пор нет четких клинико-лабораторных критериев постановки диагноза PANS.

Цель исследования — выделение пациентов с предположительным диагнозом синдрома PANS, получение клинических и лабораторных характеристик этого синдрома и определение клинико-лабораторных критериев его диагностики.

Были обследованы 69 пациентов с тиками в возрасте от 6 до 33 лет (средний — 17±7 лет).

У 57 из них были выявлены отклонения иммунологического характера, что позволило условно отнести их к группе больных с синдромом PANS (42 мужчины и 15 женщин; средний возраст пациентов составил — 17±7 лет; их средний возраст к периоду начала заболевания — 7,1±4 года).

У 12 пациентов с тиками таких отклонений выявлено не было — non-PANS (6 мужчин и 6 женщин; средний возраст пациентов был 19±6 лет; средний возраст к периоду начала заболевания — 10,1±5,8 года).

Группу контроля составили 20 человек, 10 мужчин и 10 женщин (средний возраст — 19±8,8 года), имеющих хронические очаги инфекции (часто болеющие пациенты с хроническими тонзиллитами, ангинами, рецидивирующими острыми респираторными инфекциями, отитами, гайморитами), без неврологических расстройств, включая тики.

Всем пациентам с тиками было проведено полное клинико-лабораторное обследование: 1) неврологический осмотр с анкетированием и заполнением международных шкал оценки тиков (Международная Йельская шкала тяжести тиков, YGTSS, Leckmanetal, 1989), ОКР (шкала оценки ОКР Йеля—Брауна, Y-BOCS) и синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (СГДВ); 2) лабораторные исследования, включавшие общий клинический анализ крови с учетом общего числа лейкоцитов и формулы крови; биохимический анализ крови на антистрептолизин-О, ревматоидный фактор, С-реактивный белок, циркулирующие иммунные комплексы; определение β-гемолитического стрептококка в смыве из носоглотки и иммунологических показателей — антинейрональные антитела и иммуноглобулины А, М, G, E; CD4-, CD8-лимфоциты. Аналогичные лабораторные показатели оценивались и в группе контроля.

Общая характеристика изученных групп больных показала, что группы PANS и non-PANS по средневозрастному показателю и возрасту начала заболевания между собой достоверно не различались.

Как упоминалось ранее, группа пациентов PANS формировалась исходя из наличия отклонений от нормы по лабораторным показателям.

Как указывалось нами ранее, основная группа пациентов с PANS формировалась по определенным критериям отбора относительно этиологии гиперкинезов.

В качестве примера приводим клиническое наблюдение пациента с предположительным диагнозом «PANS-синдром».

Больной Г., 8 лет, учащийся 2-го класса, житель Казани, Республика Татарстан. Основной диагноз: простые и сложные моторные и вокальные тики, ассоциированные с СДВГ с преобладанием гиперактивности.

Пациент предъявлял жалобы на частые зажмуривания, моргания, подергивание и движения плечами, шмыганье носом, непроизвольные сокращения мышц живота, перебирание пальцев, неусидчивость, невнимательность.

Семейный анамнез неврологическими и психическими заболеваниями не отягощен. В анамнезе — частые острые респираторные вирусные инфекции, ангины, простуды, хронический тонзиллит.

Болеет с 6 лет, когда после очередной перенесенной ангины стали периодически отмечаться приподнимания плеч, моргание глаз. Через 3 мес после начала заболевания тики усилились и участились, присоединились непроизвольные сокращения мышц живота.

На первичном приеме в июле 2013 г. в Центре экстрапирамидной патологии у пациента в неврологическом статусе: неусидчив, передвигается бесцельно по комнате, при этом пытается касаться всех предметов; постоянно отвлекается при общении, чрезмерно говорлив; вмешивается в разговор взрослых, небрежно выполняет задания врача. Черепно-мозговые нервы: фотореакции и движения глаз сохранены; лицо симметричное, язык по средней линии; глотание, фонация сохранены. Парезов нет. Сухожильные рефлексы симметричные, оживлены, с расширением зон. В пробе Ромберга устойчив. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно. У пациента при разговоре и в покое отмечаются быстрые аритмичные гиперкинезы в плечах, частое моргание, непроизвольное сокращение мышц живота. Оценка тяжести тикозных гиперкинезов по международной шкале YGTSS составила 28 баллов; ОКР мать пациента и сам пациент отрицают.

Оценка выраженности компонентов СДВГ — невнимательности, импульсивности и гиперактивности по опроснику SNAP-IV составила 0,8, 0,6 и 1,8 балла соответственно. Данные значения превысили норму только по показателю гиперактивности.

При МРТ головного мозга патологии выявлено не было. Из зева был высеян Str. aureus (10⁵), определен повышенный титр АСЛ-О до 538,2 МЕ/мл, отмечено снижение уровня ниже нормы иммуноглобулинов IgA — 0,77 г/л и IgM — 0,81 г/л.

Пациенту был назначен топирамат по 25 мг 2 раза в день и 7 процедур тубус-кварца. Эти назначения были выполнены в неполном объеме (пациент получил 5 сеансов тубус-кварца). Кроме того, был сдан биологический материал для ряда лабораторных анализов.

Через 1 год пациент обратился вновь с жалобами на усиление и учащение тикозных гиперкинезов, появление подпрыгиваний и усиление сокращения мышц живота. По данным лабораторных анализов: высеивался ß-гемолитический стрептококк из зева — 10⁴ КОЕ/мл, уровень титра АСЛ-О достиг 942,7 МЕ/мл. Был консультирован ревматологом: патологии не обнаружено. Назначено совместно с педиатром по месту жительства: бициллин-5 в дозе 800 тыс. ЕД 1 раз в месяц в течение 3 мес; топирамат 25 мг 2 раза в день в течение 1 нед, затем 25 мг 3 раза в день постоянно.

На фоне указанной терапии через 3 мес тики регрессировали за исключением моргания. По лабораторным анализам: смыв из зева без патологии, титр АСЛ-О снизился до 435,2 МЕ/мл. Были даны рекомендации продолжить прием топирамата в дозе 25 мг 2 раза в день, повторить анализы через 3 мес в динамике при отсутствии повторного обострения заболевания.

Учитывая анамнез, клинические проявления, волнообразное течение заболевания и эффективность проводимой терапии, пациенту был поставлен диагноз «PANS-синдром в форме хронических простых и сложных моторных и вокальных тиков, ассоциированных с СДВГ (с преобладанием гиперактивности)».

Наличие у нас достаточно большой группы пациентов с тиками — 57 (82,6%), условно обозначенной PANS, свидетельствует о достаточной распространенности данного синдрома. В группе PANS преобладали мужчины — почти в 2,5 раза больше, чем женщин. При этом заметим, что в группе non-PANS половых различий не наблюдалось. Группы PANS и non-PANS достоверно не различались и по средневозрастному показателю и возрасту к периоду начала заболевания.

В анамнезе больных группы non-PANS в 50% случаев наблюдались хронические инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов, а в группе PANS такие заболевания отмечались чаще — в 73,7% случаев. Достоверной разницы относительных показателей частоты хронического очага инфекции в группах PANS и non-PANS не было (t<1). Таким образом, по нашим данным, наличие хронического очага инфекции не является предиктором развития синдрома PANS. Это согласуется с результатами исследования [30], в котором не прослеживалась связь между PANDAS и хроническими инфекциями верхних дыхательных путей, ЛОР-органов.

В группе PANS преобладали (39%) пациенты с синдромом Туретта, в группе non-PANS — с хроническими простыми моторными тиками (33%) (рис. 1).

При оценке тяжести тикозных гиперкинезов по шкале YGTSS выявлена бо́льшая тяжесть тиков у пациентов группы PANS по сравнению с группой non-PANS (p=0,01).

При сравнении частоты таких коморбидных расстройств, как ОКР, достоверной разницы между группами PANS (54,4%) и non-PANS (38,5%) отмечено не было, что соответствует и данным литературы [25]. В группе PANS ОКР встречалось у пациентов мужского пола почти в 3,5 раза чаще (у 24 мужчин и 7 женщин). Выраженность ОКР у пациентов группы PANS также была больше (p=0,01). В группе PANS прослеживалась широкая вариация клинических проявлений ОКР от субклинических (4 балла) до тяжелой степени выраженности (40 баллов) в отличие от группы non-PANS — колебания лишь в пределах субклинического течения (0—4 балла) и легкой степени выраженности (12 баллов). Была отмечена прямая зависимость тяжести тиков от выраженности ОКР в группе PANS (r=0,578, p≤0,001, соответствует умеренной корреляции), что не отмечалось в группе non-PANS (рис. 2).

Достоверной разницы в частоте СДВГ в изученных группах также не было выявлено (PANS — в 24,6%, non-PANS — в 16,7%). Данное расстройство встречалось в 6 раз чаще у пациентов мужского пола с тиками предположительно аутоиммунного генеза. Для пациентов группы PANS оказалось характерным СДВГ с преобладанием гиперактивности, а для группы non-PANS — СДВГ как по смешанному типу, так и с преобладанием гиперактивности.

У пациентов с PANS отмечались понижение уровня иммуноглобулина М (в 52% случаев), повышение уровня АСЛ-О (в 35%), понижение уровня иммуноглобулина, А (в 30%), носительство β-гемолитического стрептококка (в 28%), повышение уровня CD8±лимфоцитов (в 14%), снижение уровня CD4±лимфоцитов (в 7%) (таблица).

Была выявлена зависимость выраженности тиков, ОКР и СДВГ от определенных лабораторных иммунологических отклонений. Максимальная выраженность тиков наблюдалась у пациентов с пониженным уровнем IgA (30,5±4,6 балла), а минимальная — CD4±лимфоцитов (15,5±3,8 балла) (рис. 3).

ОКР чаще (63,3%) встречалось в подгруппе пациентов с пониженным уровнем IgM. У пациентов с носительством БГСГА ОКР были более выраженными и соответствовали средней степени тяжести, а во всех остальных случаях — легкой степени. ОКР встречалось преимущественно у мужчин во всех подгруппах пациентов с лабораторными отклонениями.

У всех пациентов группы PANS вне зависимости от изменения лабораторных показателей диагностировался преимущественно СДВГ с преобладанием гиперактивности.

В группе контроля с «хроническим очагом инфекции» также были выявлены изменения лабораторных показателей: у 31,6% больных было отмечено повышение уровня АСЛ-О, у 36,8% — снижение уровня IgA, у 21% — снижение уровня относительных величин CD4-лимфоцитов. Так, снижение уровня IgM (среднее значение — 0,8±0,01 г/л) было выявлено у 10,5% человек из группы контроля, в то время как в группе PANS заниженный показатель IgM встречался в 52% случаев (среднее значение — 0,8±0,2 г/л). Различия при сравнении с группой PANS оказались достоверными с вероятностью установления правильного прогноза более чем в 95,5% случаев.

В контрольной группе отклонение от нормы относительного показателя CD8-лимфоцитов не было (среднее значение — 28,8±4,5%), в то время как в группе PANS в 14% случаев был выявлен повышенный уровень CD8-лимфоцитов (среднее значение — 40,4±1,5%).

У пациентов контрольной группы в мазке из носоглотки не был выделен БГСГА, в то время как 28% пациентов группы PANS оказались его носителями.

Пациенты с PANS-синдромом отличались от больных с тиками без иммунологических отклонений по тяжести и феноменологии тикозных гиперкинезов, а также выраженности СДВГ и ОКР, что согласуется с результатами, полученными в других исследованиях [17, 31]. В то же время нами установлено, что пациенты с PANS характеризуются клинической вариабельностью ОКР. У мужчин данный синдром встречается в 2,5 раза чаще.

Исходя из лабораторных отклонений, пониженный уровень IgM, повышенный уровень CD8-лимфоцитов и носительства БГСГА — одни из основных звеньев дисфункции иммунной системы у пациентов с PANS, что могло привести к развитию аутоиммунных расстройств.

Так, одним из наиболее важных свойств иммуноглобулинов класса M является привлечение ими фагоцитов в места расположения антигена или очаг инфекции с активацией фагоцитоза. При этом IgМ, опсонизируя антиген (микроб), повышает продуктивность фагоцитоза и снижает антигенную нагрузку. Они первыми вырабатываются в ответ на острую инфекцию и появляются в кровяном русле, обеспечивая первичный иммунитет. Снижение их содержания свидетельствует о дефиците гуморального иммунитета [32—34]. Таким образом, дефицит IgM приводит к хронизации воспалительных процессов в результате влияния внешних факторов на организм, повышенной антигенной нагрузке и, вероятно, опосредованно повышает риск развития аутоиммунных расстройств.

Известно, что CD8-лимфоциты (Т-супрессоры) угнетают иммунный ответ организма, тормозят выработку антител (различные классы) вследствие задержки пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов, а также развитие гиперчувствительности замедленного типа. Увеличение количества CD8-лимфоцитов в крови свидетельствует о недостаточности иммунитета [34, 35].

В отличие от прочих бактерий стрептококк, А имеет особые антигены, способные вызывать неадекватный иммунный ответ, сопровождающийся мощным выбросом цитокинов, которые оказывают мощное системное воздействие на организм человека, с чем связано развитие многих постстрептококковых осложнений, в том числе с аутоиммунным компонентом патогенеза (например, ревматизм) [35].

Таким образом, по клиническим проявлениям пациенты с предположительным диагнозом PANS-синдром отличны от больных с тиками без иммунологических отклонений по тяжести и феноменологии тикозных гиперкинезов и выраженности коморбидных расстройств, и у них в большинстве случаев был диагностирован синдромом Туретта. У пациентов группы PANS достоверно чаще встречался СДВГ с преобладанием гиперактивности. У лиц мужского пола данный синдром встречается в 2,5 раза чаще. Наличие хронического очага инфекции не является предиктором развития синдрома PANS. Исходя из лабораторных данных, можно предположить, что наличие носительства БГСГА, пониженные уровни IgM и повышенный — CD8-лимфоцитов связаны с развитием аутоиммунных психоневрологических расстройств у группы пациентов с PANS.