Введение
В настоящее время под коморбидностью понимается сочетание у больного двух хронических заболеваний и более, этиопатогенетически взаимосвязанных или совпадающих по времени появления, вне зависимости от активности каждого из них [1]. Широкое распространение коморбидной патологии по всему миру, охватившее более 1/3 всего взрослого населения, представляет медико-социальную проблему [2, 3]. Коморбидная патология характеризуется более тяжелым течением с выраженными клиническими проявлениями, сочетающимися с низким уровнем качества жизни пациентов и повышенной рефрактерностью к проводимой терапии с утратой контроля над заболеванием [4, 5].
Высокая клиническая значимость коморбидных состояний, а также необходимость разработки эффективных программ профилактики, лечения и реабилитации больных с сочетанной патологией определяют необходимость проведения исследований, направленных на изучение общих, системных механизмов формирования коморбидности. Системные механизмы синтропии, лежащие в основе коморбидных состояний, — это общепатологические процессы, которые определяют клинические проявления различных заболеваний [4, 5].
Применительно к полипозному риносинуситу (ПРС), распространенность которого, по оценкам ряда специалистов, достигает 11% [6, 7], наиболее часто ассоциируется с бронхиальной астмой (БА), атопическим дерматитом и аллергическим ринитом [8, 9]. В исследовании, проведенном A. Khan и соавт., установлено, что у значительной части (~50—70%) пациентов с ПРС выявляется одна коморбидная патология, а у 1/3 больных — два коморбидных состояния [9]. Согласно данным K. Håkansson и соавт., у пациентов с ПРС распространенность коморбидной астмы достигала 65% [10].
Применительно к ПРС в качестве ключевых патогенетических механизмов коморбидности рассматриваются такие общепатологические процессы, как системные реакции Th2-воспаления [11, 12], оксидативный стресс [13, 14], расстройства микроциркуляции и развитие тканевой гипоксии [15, 16], дизрегуляторные нарушения вегетативной регуляции [17, 18], а также генетические и эпигенетические факторы [19, 20]. В условиях мультифакториального проявления патогенеза коморбидных с ПРС состояний дополнительным механизмом повышения эффективности реабилитационных мероприятий выступает использование лечебных физических факторов, терапевтический потенциал которых направлен на обеспечение иммуномодулирующего, противовоспалительного, противоотечного и антигипоксического действия, усиление микроциркуляции и нормализацию нейрогуморальной регуляции [21—29]. В качестве перспективных физиотерапевтических факторов, курсовое комплексное применение которых обеспечит достижение дополнительного клинического эффекта, выступают переменное магнитное поле (ПМП), низкоинтенсивное лазерное излучение (НИЛИ) и интервальная гипоксическая тренировка (ИГТ) [30—33].
Цель настоящего исследования — оценка эффективности применения лечебных физических факторов в коррекции системных механизмов коморбидности у пациентов с ПРС, ассоциированным с БА.
Материал и методы
Исследование выполнено при участии 70 пациентов (возраст 44,6±0,21 года) с ПРС, ассоциированным с БА, на базе отделения оториноларингологии челюстно-лицевой хирургии ФГБУ «Клиническая больница №1» УДП России. Референсные значения были получены у 20 практически здоровых добровольцев (возраст 42,5±0,64 года).
Критерии включения: пациенты старше 18 лет, давшие информированное согласие на участие в исследовании. Диагноз ПРС подтверждался эндоскопически, диагноз БА устанавливался в соответствии с классификацией и критериями, изложенными в клинических рекомендациях по БА [34].
Критерии исключения: возраст моложе 18 лет, беременность или период лактации; опухолевые заболевания, непереносимость воздействия магнитного поля, инфракрасной лазеротерапии и гипоксии, несогласие пациента на участие в исследовании.
Для соблюдения принципов доказательной медицины и оценки эффективности лечения все пациенты с ПРС в сочетании с БА были разделены на 2 группы методом простой фиксированной рандомизации. Базовая терапия (БТ), которую получали пациенты всех групп, включала: эндоназальное применение назонекса по 2 дозы 2 раза в сутки, ежедневное двукратное промывание слизистой оболочки полости носа, подкожное введение препарата дупилумаб в дозе 300 мкг 1 раз в 2 нед, а также низкие дозы фиксированной комбинации ингаляционного глюкокортикоида (беклометазон дипропионат в дозе 200 мкг 2 раза в сутки). Первая группа (контрольная, 35 пациентов) получала только БТ. Пациентам 2-й группы (основная, 35 пациентов) БТ была дополнена применением физиотерапевтических процедур — ПМП, НИЛИ и ИГТ. Воздействие ПМП осуществляли с помощью аппарата МАГНИТ Мед ТеКо в импульсном режиме с индукцией 20 мТл и продолжительностью 24 мин. Курс лечения составлял 10 процедур через 1 сут. Для НИЛИ применяли низкоинтенсивное лазерное излучение красного спектра (633 нм) с помощью аппарата АЗОР-2К-02 со световодной насадкой, позволяющей направлять лазерное излучение в полость носа. Эндоназальную лазеротерапию проводили в импульсном режиме мощностью 10 мВт и длительностью 10 мин. Курс НИЛИ включал 10 процедур, проводимых через 2 ч после магнитотерапии. Интервальную гипоксическую тренировку осуществляли с использованием гипоксикатора ГИПО-ОКСИ-1 фирмы «СЕЛЛДЖИМ-РУС». Первые три сеанса проводили при концентрации кислорода 12%, последующие сеансы — при 10%. Продолжительность гипоксической фазы цикла составляла 3—7 мин, нормоксической — 3—5 мин. Лечебный сеанс состоял из 4 циклов, каждый из которых включал гипоксическую фазу и фазу реоксигенации (дыхание воздухом). Продолжительность циклов составляла 7—10 мин [35]. Всего каждому пациенту основной группы было выполнено 14 сеансов гипоксической тренировки.
Для оценки эффективности применения лечебных физических факторов и их влияния на системные механизмы коморбидности ПРС и БА у пациентов в крови определяли уровень цитокинов (интерлейкин (IL)-4, IL-5, IL-13, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α)), паттерны оксидативного стресса (малоновый диальдегид (МДА), супероксиддисмутаза, каталаза), параметры микроциркуляции. Состояние вегетативной нервной системы (ВНС) оценивали по показателям вариабельности сердечного ритма (ВСР).
Оценку клинико-функционального статуса пациентов проводили дважды: до и через 1 мес после лечения.
Статистическую обработку первичных данных осуществляли с помощью параметрических и непараметрических методов оценки достоверности статистических различий, используя пакет прикладных программ Statistica 12.6 («StatSoft Inc.», США).
Результаты и обсуждение
На начальном этапе исследования проведен сравнительный анализ исходного клинико-функционального статуса пациентов с ПРС, ассоциированного с БА, и группы здоровых. Полученные результаты представлены в табл. 1. Необходимо отметить, что исходный цитокиновый профиль больных существенно отличался от здоровых добровольцев в сторону большей выраженности иммуновоспалительных реакций. Об этом свидетельствует повышенное в 2,2—7,8 раза содержание провоспалительных цитокинов. Проведение сравнительного анализа основных паттернов перекисного метаболизма между группой здоровых добровольцев и пациентов с ПРС в сочетании с БА позволило установить, что формирование и развитие коморбидной патологии характеризуются избыточным накоплением вторичных продуктов липопероксидации на фоне угнетения активности ключевых антиоксидантных ферментов. Подобная ситуация с патобиохимических позиций указывает на формирование оксидативного стресса, основным критериальным признаком которого является неспособность антиоксидантных механизмов поддерживать баланс в отношении про- и антиоксидантных систем, обеспечивающих сохранение концентрации продуктов перекисного окисления липидов в диапазоне референсных значений.
Таблица 1. Оценка исходного клинико-функционального состояния пациентов с полипозным риносинуситом, ассоциированным с бронхиальной астмой
| Показатель, ед. изм. | Группа здоровых | Пациенты с ПРС, ассоциированным с БА |
| Цитокины | ||
| IL-4, пг/мл | 4,29±0,27 | 10,1±0,19*# |
| IL-5, пг/мл | 1,19±0,10 | 10,4±0,28*# |
| IL-13, пг/мл | 11,2±0,33 | 83,2±1,58*# |
| ФНО-α, пг/мл | 6,18±0,39 | 18,2±0,23*# |
| Параметры оксидативного стресса | ||
| МДА, нмоль/мл | 7,4±0,26 | 12,3±0,39* |
| СОД, ед/г Hb | 1765±59,5 | 985±37,8* |
| каталаза, мкмоль/мин*л | 134±5,4 | 83±2,4* |
| Параметры МТС | ||
| показатель микроциркуляции, пф. ед. | 28,4±0,85 | 17,9±0,31* |
| доля нутритивного кровотока, пф. ед. | 10,3±0,34 | 5,3±0,13* |
| показатель шунтирования, отн. ед. | 2,8±0,11 | 3,7±0,09* |
| скорость потребления кислорода, отн. ед. | 518,2±20,73 | 265,8±5,43* |
| показатель окислительного метаболизма, отн. ед. | 5,6±0,19 | 3,0±0,06* |
| ВСР | ||
| ИН, ед. | 58±1,22 | 92±0,71* |
| RMSSD, ед. | 49,6±0,83 | 27,7±0,22* |
| M×DMn, ед. | 281±5,4 | 189±1,5* |
| LF, мс2 | 1315±17,1 | 306±2,7* |
| HF, мс2 | 812±11,3 | 159±1,4* |
| LF/HF, ед. | 1,62±0,05 | 1,92±0,03* |
| IC, ед. | 1,94±0,06 | 2,33±0,04* |
Примечание. Здесь и в табл. 2: ПРС — полипозный риносинусит; БА — бронхиальная астма; МДА — малоновый диальдегид; СОД — супероксиддисмутаза; МТС — микроциркуляторно-тканевые системы; ВСР — вариабельность сердечного ритма; ИН — индекс напряжения; RMSSD — квадратный корень среднего значения квадратов разностей длительностей последовательных N—N интервалов; M×DMn — вариационный размах кардиоинтервалов; LF — низкочастотный компонент спектра; HF — высокочастотный компонент спектра. * — достоверное отличие от соответствующего показателя группы здоровых при p<0,05.
Сравнение значений микроциркуляторно-тканевых систем (МТС) у пациентов с ПРС, ассоциированным с БА, до терапии с группой здоровых позволило установить следующее. Развитие коморбидных состояний характеризуется достоверным снижением уровня тканевой перфузии на 37%, при этом в основном страдает нутритивное звено микроциркуляции. Дополнительно выявлено снижение скорости потребления O2 и показателя окислительного метаболизма на 49 и 46% соответственно, что указывает на развитие гипоксии слизистой оболочки.
Оценка ВСР позволила выявить ряд достоверных отличий, характерных для лиц с ПРС в сочетании с БА, от группы здоровых. В частности, среди статистических показателей обнаружено уменьшение RMSSD и M×DMn, что указывает на ригидность сердечного ритма при ПРС, обусловленную снижением тонуса парасимпатического отдела ВНС. Сравнительный анализ соотношения мощности спектра высокочастотного и низкочастотного компонентов ВСР между группами также свидетельствует о нарушении вагосимпатического баланса в сторону повышения симпатических влияний в структуре автономной регуляции, проявившегося повышением на 19% индекса LF/HF у больных ПРС с БА (p<0,05).
Следующим этапом исследования явилась сравнительная оценка эффективности БТ и дополнительного применения лечебных физических факторов (НИЛИ, ПМП и ИГТ) у пациентов с ПРС в сочетании с БА (табл. 2). Как следует из представленных результатов, наименьшие изменения оцениваемых паттернов коморбидности выявлены в контрольной группе, где наблюдали достоверное снижение концентрации МДА на 12% при незначительном увеличении антиоксидантной активности ферментов, а также при ограничении шунтового кровотока с ростом нутритивного объема микроциркуляции.
Таблица 2. Изменение параметров клинико-функционального статуса пациентов с полипозным риносинуситом, ассоциированным с бронхиальной астмой, при проведении разных схем коррекции
| Показатель, ед. изм. | Контрольная группа | Основная группа | ||
| до лечения | после лечения | до лечения | после лечения | |
| IL-4, пг/мл | 9,72±0,38 | 8,33±0,27 | 10,4±0,35 | 7,44±0,22* |
| IL-5, пг/мл | 10,5±0,31 | 9,02±0,29 | 10,3±0,36 | 7,40±0,22* |
| IL-13, пг/мл | 85,1±2,87 | 74,7±2,67 | 81,3±2,83 | 61,4±1,85* |
| ФНО-α, пг/мл | 17,8±0,46 | 14,1±0,33 | 18,6±0,51 | 9,77±0,20* |
| МДА, нмоль/мл | 12,0±0,38 | 10,6±0,33 | 12,7±0,41 | 7,1±0,22* |
| СОД, ед./г Hb | 994±36,8 | 1125±38,6 | 976±42,2 | 1569±49,7* |
| Каталаза, мкмоль/мин*л | 85±2,9 | 94±3,3 | 79±2,7 | 118±4,1* |
| Показатель микроциркуляции, пф. ед. | 18,3±0,59 | 20,7±0,69 | 17,4±0,62 | 24,8±0,82* |
| Доля нутритивного кровотока, пф. ед. | 5,5±0,18 | 6,5±0,22 | 5,1±0,16 | 8,2±0,27* |
| Показатель шунтирования, отн. ед. | 3,6±0,13 | 3,4±0,12 | 3,8±0,19 | 3,2±0,09* |
| Скорость потребления кислорода, отн. ед. | 274,8±9,13 | 314,3±11,32 | 257,1±8,33 | 395,5±13,64* |
| Показатель окислительного метаболизма, отн. ед. | 3,1±0,11 | 3,4±0,12 | 2,9±0,09 | 4,1±0,12* |
| ИН, ед. | 88±0,83 | 86±0,76 | 95±0,86 | 62±0,66* |
| RMSSD, ед. | 26,3±0,24 | 30,4±0,31 | 28,9±0,26 | 41,3±0,37* |
| M×DMn, ед. | 182±1,7 | 196±2,1 | 195±0,19 | 246±3,4* |
| LF, мс2 | 312±3,2 | 277±3,0 | 301±3,0 | 231±2,4* |
| HF, мс2 | 157±1,6 | 162±2,1 | 161±1,8 | 194±2,6* |
| LF/HF, ед. | 1,96±0,05 | 1,73±0,04 | 1,87±0,04 | 1,22±1,4* |
| IC, ед. | 2,25±0,06 | 2,02±0,05 | 2,38±0,07 | 1,83±0,04* |
В то же время комбинированное применение лечебных физических факторов оказало выраженное воздействие, которое проявилось достоверным снижением уровня IL-4, IL-5 и IL-13 на 26—31%, что свидетельствует о подавлении активности воспалительных процессов, вызванных Th2. Выраженные изменения, направленные на регресс паттернов оксидативного стресса, были выявлены в основной группе, где БТ была дополнена физиотерапевтическим комплексом. Наряду со снижением уровня ТБК-активных (тиобарбитуровая кислота — ТБК) продуктов (–44%, p<0,05) за счет снижения генерации активных форм кислорода, наблюдали повышение функциональной активности основных ферментов антиоксидантной защиты, обусловленное ростом внеклеточных защитных факторов (витамин E, церулоплазмин), выступающих в качестве вторичного эффекта [36]. Выраженный прирост корригирующего эффекта при комплексном использовании физиофакторов указывает на потенцирующий характер их взаимодействия, возможный при использовании воздействий различной модальности и точек приложения.
Эффективность дополнительного к БТ курсового использования физиофакторов проявилась усилением тканевой перфузии на фоне достоверного роста скорости потребления O2 и окислительного метаболизма в целом, что практически приблизило параметры МТС к референсным значениям. В основе выявленных микроциркуляторных эффектов в основной группе лежит способность физиофакторов нивелировать механизмы патологической регуляции на уровне локальной гемодинамики. Речь идет об устранении хронической гиперактивации симпатического звена ВНС, иннервирующего слизистую оболочку носа и околоносовых пазух, за счет саногенетического влияния на вегетативные центры регуляции системы кровообращения [36].
Динамика показателей ВСР (статистических и частотных) в основной группе отчетливо указывала на усиление влияния стресс-лимитирующих механизмов к окончанию курсового лечения. В пользу данного утверждения свидетельствуют достоверное повышение RMSSD, MxDMn, HF и снижение индексов напряжения (ИН) и централизации в управлении сердечным ритмом (IC), мощности спектра низкочастотного компонента ВСР (LF), что повлекло за собой уменьшение коэффициента вагосимпатического баланса (LF/HF) в сторону преобладания парасимпатических влияний.
Следует особенно выделить тот факт, что корригирующий эффект во всех группах пациентов сопровождался снижением тесноты взаимосвязей между оцениваемыми параметрами, проявившимся уменьшением величины коэффициента множественной корреляции (R) для всех показателей. Если до начала лечения R=0,69, то в контрольной группе после проведения курсовой терапии R=0,51, тогда как при комплексном применении всех факторов (основная группа) R=0,34. Этот факт однозначно свидетельствует о «разрушении» патологических корреляционных плеяд и эффективности системного применения лечебных физических факторов в условиях развития коморбидной патологии.
Заключение
В целом выполненное исследование позволяет сделать вывод, что курсовое применение лечебных физических факторов в комплексе с биологической терапией дупилумабом оказывает патогенетическое воздействие на механизмы коморбидности, лежащие в основе сочетания ПРС и БА. Использование комплексного полисистемного физиотерапевтического подхода способствует снижению повышенного уровня провоспалительных цитокинов, восстановлению параметров тканевой перфузии слизистой оболочки полости носа на фоне выраженного корригирующего влияния на основные паттерны оксидативного стресса и восстановления автономной регуляции гомеостаза. Комплексное применение лечебных физических факторов сопровождается аддитивным взаимодействием с кумуляцией и потенцированием терапевтического эффекта.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Нагорнев С.Н.
Сбор и обработка материала — Пелишенко Т.Г.
Статистический анализ данных — Нагорнев С.Н., Корчажкина Н.Б.
Написание текста — Пелишенко Т.Г.
Редактирование — Корчажкина Н.Б., Круглова Л.С.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.