Эффективность применения дупилумаба при буллезном пемфигоиде, протекающем на фоне бронхиальной астмы

Буллезный пемфигоид (БП) — заболевание аутоиммунной природы, встречающееся преимущественно у лиц пожилого возраста и не имеющее гендерной предрасположенности и географических особенностей распространения. Заболеваемость БП в среднем составляет 8,2 случая на 1 млн населения и постепенно увеличивается, что, вероятно, связано с улучшением диагностики и увеличением продолжительности жизни [1]. Так, у пациентов старше 70 лет риск развития заболевания в 15 раз выше, чем у пациентов в возрасте до 60 лет, и продолжает увеличиваться с возрастом [2]. Предрасполагающими факторами в развитии заболевания зачастую могут выступать вакцины с различной иммуногенностью, лекарственная индукция, в частности глиптинами и ингибиторами запрограммированной клеточной смерти-1/лиганда-1, а также некоторые другие препараты [3]. Рост частоты выявления случаев БП, индуцированного приемом лекарственных препаратов, может быть связан с учащением их применения в медицинской практике.

Основным методом лечения БП остается терапия топическими и системными глюкокортикостероидными препаратами (сГКС), а также использование в качестве адъювантной терапии препаратов, обладающих иммуносупрессивным свойством (метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил, дапсон) [2]. Однако длительное системное применение кортикостероидов может вызывать различные побочные эффекты, включая стероидный сахарный диабет, остеопороз, гипертонию, катаракту, эрозивно-язвенное поражение желудочно-кишечного тракта и др. [4]. В связи с появлением возможностей таргетного воздействия на иммунопатогенетические механизмы БП, а также в связи с преобладанием заболевания в группе лиц пожилого возраста, зачастую соматически осложненных, существует необходимость поиска инновационных методов лечения с целью повышения эффективности терапии и ухода от неблагоприятных проявлений побочных эффектов при применении традиционной терапии.

В основе патогенеза БП лежит выработка аутоантител к антигенам базальной мембраны BP-180 и BP-230. В ряде исследований также продемонстрировано повышение уровней ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10 и ИЛ-13 в сыворотке крови, пузырной жидкости и биоптатах кожи пациентов с БП [5—7]. Среди вышеперечисленных цитокинов именно ИЛ-4 наиболее значим при БП [8], поскольку он играет важную роль в регуляции дифференцировки Th по Th2-пути, рекомбинации B-клеток с переключением классов и продукции IgE при одновременном подавлении Т-клеточной дифференцировки в Th1 и Th17 [9]. Нарастание количества дифференцированных Th2-лимфоцитов обусловливает повышение уровней ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13, приводя к формированию положительной обратной связи и усугублению иммунопатологического процесса.

Данные о патогенетической роли ИЛ-4 и ИЛ-5 в развитии БП позволяют рассматривать изменения их уровней в качестве предикторов развития и маркеров тяжести течения заболевания [7], а сами цитокины, по-видимому, могут выступать в качестве терапевтических мишеней, потенциально открывая новые возможности таргетной терапии заболевания (в частности, с применением дупилумаба, направленного на блокирование α-цепи рецептора ИЛ-4).

Дупилумаб — полностью человеческое моноклональное антитело, блокирующее α-цепь рецептора ИЛ-4, являющуюся общей субъединицей рецепторов ИЛ-4 и ИЛ-13, что позволяет воздействовать на дифференцировку Th2-клеток, продукцию B-клетками IgE, альтернативную активацию макрофагов и таким образом блокировать механизмы, лежащие в основе иммунного Th2-воспаления.

Дупилумаб зарегистрирован в России для лечения трех Th2-ассоциированных иммуноопосредованных воспалительных заболеваний: тяжелого хронический полипозного риносинусита, среднетяжелого/тяжелого атопического дерматита и среднетяжелой/тяжелой бронхиальной астмы [10]. Препарат наиболее широко применяется и демонстрирует высокую эффективность в лечении больных атопическим дерматитом, при этом, как правило, отмечают удовлетворительную переносимость препарата, а также благоприятный профиль безопасности и небольшое количество побочных эффектов [11]. Дупилумаб также широко применяют в терапии бронхиальной астмы, он значительно снижает частоту обострений, улучшает легочную функцию, контроль заболевания и качество жизни даже у пациентов с гормонозависимой бронхиальной астмой при одновременном снижении дозы системных глюкокортикостероидов [12].

Благодаря изучению новых патогенетических особенностей БП препарат генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ) дупилумаб может оказаться высокоэффективным таргетным агентом и в лечении этого заболевания, что подтверждается рядом недавних сообщений зарубежных авторов, продемонстрировавших долгосрочный и безопасный терапевтический эффект применения дупилумаба у пациентов с БП [3, 13, 14].

Приводим описание развития БП на фоне тяжелого течения атопической бронхиальной астмы с включением в курс терапии заболеваний дупилумаба.

Пациент С., 1948 года рождения (75 лет), наблюдается в МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского с диагнозом «БП Левера» с 16.04.2023.

Дебют заболевания — в середине марта 2023 г., когда пациент впервые отметил появление зуда в области груди. В течение нескольких дней в зудящих местах пациент наблюдал появление эритематозных пятен с формированием в течение суток пузыря с плотной напряженной покрышкой и прозрачным содержимым диаметром до 1 см. В течение последующих двух суток отмечал появление единичных аналогичных высыпаний, после чего обратился к дерматовенерологу по месту жительства, где высыпания были расценены как пиодермия, пузырь вскрыт, обработан антибактериальной мазью. В последующем пациент отмечал усиление зуда, а также появление новых буллезных элементов, увеличение их диаметра до 1,5 см, в связи с чем вновь обратился к дерматовенерологу по месту жиельства, где ему рекомендовали госпитализацию в МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского для дальнейшего обследования и лечения.

Из анамнеза жизни установлено, что в течение 20 лет пациент страдает атопической бронхиальной астмой тяжелого течения, полипозным риносинуситом, также установлены аллергические реакции на домашнюю пыль, шерсть животных, цитрусовые. Постоянно использует ингаляции: будесонид/формотерол 160/4,5 мкг по 2 ингаляции 2 раза в сутки, ингаляции короткодействующих бронходилататоров (сальбутамол/беродуал) до 3—4 раз в день, периодически сГКС (примерно 1 раз в 2 мес) перорально 20—25 мг в перерасчете на преднизолон в течение 3—5 дней в момент обострения. Образ жизни малоподвижный. Наличие вредных привычек — алкоголь редко, в умеренных количествах.

При поступлении на коже в области груди справа, на боковой поверхности живота и перианальной области ограниченные симметричные воспалительные и невоспалительные элементы, в области кожи правой большой грудной мышцы, ограниченной среднеключичной и передней подмышечной линиями по бокам, множественные пузыри округлых очертаний диаметром до 1,5 см с четкими границами, с мягкой напряженной покрышкой, как на неизмененной коже, так и на фоне эритемы; содержимое пузырей серозное, часть пузырей вскрыта с образованием геморрагической корки; феномен Никольского отрицательный, феномен Асбо-Хансена положительный; субъективно — контактная болезненность, зуд; придатки кожи интактны (рис. 1). Оценка степени тяжести БП проведена согласно индексам: BPDAI=13; ABSIS=6 [15, 16].

При обследовании: содержимое пузыря — акантолитических клеток не обнаружено, эозинофилы 30%.

Гистологическое исследование. Микроскопическое заключение: фрагмент кожи с субэпидермальным пузырем, дно которого представлено дермой с сохраненным сосочковым рисунком. В верхних отделах дермы слабовыраженные периваскулярные лимфогистиоцитарные с примесью эозинофилов инфильтраты.

Заключение: гистологические изменения в пределах биоптата соответствуют БП.

Иммуноморфологическое исследование (ПИФ). Микроскопическое описание: в присланном материале отмечен крупный подэпидермальный пузырь, резкое расширение межклеточных пространств КЦ. В дерме выраженная гистиоцитарная реакция, периваскулярный мононуклеарный инфильтрат.

Иммунофлуоресцентное окрашивание. IgG — четкая линейная фиксация в зоне базальной мембраны эпидермиса (+); незначительное количество в дерме в виде диффузных отложений (±); IgA — немного в зоне коллагеновых волокон дермы (±); C3 — четкая линейная фиксация в зоне базальной мембраны эпидермиса (+).

Заключение: в присланном материале выявлены четкие иммуноморфологические признаки БП.

ОАК: э. 728 кл/мкл (<500), отн. 11,2% (<5), абс. 0,7∙10⁹/л (<0,5).

Рентгенография ОГК: легкие без очаговых и инфильтративных изменений.

Показатели спирометрии: ФЖЕЛ 2,59—74,4%, ОФВ₁ 1,67—55,3%, ОФВ₁/ФЖЕЛ 64%, после пробы с бронхолитиком (4 дозы сальбутамола) — проба положительная, прирост ОФВ₁ составил 330 мл — 19,7%.

Пациент проконсультирован терапевтом и в связи с протеканием атопической бронхиальной астмы тяжелого течения на фоне эозинофилии (>300 кл/мкл) без достижения адекватного контроля над симптомами заболевания на фоне ингаляционной терапии в максимальном объеме (по ИГКС), а также с сохранением частой эпизодической потребности в использовании сГКС пациенту показано назначение ГИБП дупилумаб 300 мг подкожно каждые 14 дней.

Нетяжелое течение заболевания (BPDAI=13, ABSIS=6) (см. рис. 1) , клинические проявления БП в виде единичных новых высыпаний, тенденция к эпителизации имеющихся эрозий, наличие показаний для применения препарата дупилумаб по поводу атопической бронхиальной астмы тяжелого течения позволили нам рассчитывать на достаточный клинический эффект после применения ГИБП, а также на возможность отсрочить лечение традиционной терапией сГКС. Таким образом, избрана выжидательная тактика ведения пациента с применением ГИБП дупилумаб по поводу атопической бронихиальной астмы тяжелого течения по схеме 300 мг подкожно 1 раз в 2 нед.

Рис. 1. Поражение кожи груди.

Инициирующее введение дупилумаба в дозе 300 мг подкожно пациент перенес удовлетворительно, нежелательных явлений не зарегистрировано. На второй день после введения дупилумаба свежих высыпаний не отмечено. На коже груди и перианальной области положительная динамика в виде уменьшения гиперемии, активной эпителизации эрозий (BPDAI=13, ABSIS=6). После второго введения препарата (14 дней от начала терапии) отмечено отсутствие свежих высыпаний, на коже груди и перианальной области продолжалась активная эпителизация эрозий (BPDAI=12, ABSIS=6) (рис. 2, а) . После третьего введения дупилумаба — полная эпителизация эрозий (BPDAI=5, ABSIS=3). После четвертой инъекции сохранялась невыраженная поствоспалительная эритема, вторичная гиперпигментация в местах высыпаний (BPDAI=3, ABSIS=2) (см. рис. 2, б) . В дальнейшем обострения течения дерматоза не отмечено.

Рис. 2. Динамика клинической картины на фоне терапии дупилумабом.

а — 2-я неделя лечения, б — 6-я неделя лечения, в — 6 мес от начала лечения.

Итоги полугодового лечения пациента дупилумабом 300 мг подкожно 1 раз в 14 дней в виде монотерапии. Снижение частоты приступов удушья, отсутствие потребности в дополнительном использовании сГКС. Результаты теста по контролю астмы «АСТ»: 23 балла (контролируемое течение бронхиальной астмы). Показатели спирометрии: ФЖЕЛ 81%, ОФВ₁ 73%, ОФВ₁/ФЖЕЛ 78%. Постепенное снижение абсолютного показателя эозинофилов периферической крови с 11,2% до 7,7% (464 кл/мкл), что позволило отказаться от получаемой ранее ингаляционной терапии, приема сГКС. Со стороны кожных покровов полный регресс высыпаний в течение 1,5 мес (после четвертого введения дупилумаба), однако в местах высыпаний сохраняется вторичная гиперпигментация, субъективных жалоб нет (BPDAI=1, ABSIS=1) (см. рис. 2). На момент завершения 6-месячного курса терапии состояние пациента можно оценить как клиническое выздоровление по поводу БП и ремиссию бронхиальной астмы. В настоящее время пациент продолжает курсовой прием дупилумаба в виде монотерапии.

Представленный случай развития БП на фоне атопической бронхиальной астмы тяжелого течения интересен сам по себе с учетом возможной общности патогенеза заболеваний, в значительной степени опосредованного механизмами Th2-воспаления. Однако нечастое сочетание этих заболеваний в клинической практике не дает оснований считать патогенез этих заболеваний полностью сходным. Полученные нами клинические данные позволяют сделать вывод о высокой эффективности применения дупилумаба в отношении обоих заболеваний в виде полного разрешения клинических проявлений БП, достижения стойкой ремиссии клинических проявлений атопической бронхиальной астмы тяжелого течения, снижения уровня эозинофилов периферической крови, а также отсутствия субъективных жалоб. Таким образом, вывод о клинической эффективности дупилумаба в отношении БП представляется вполне обоснованным, особенно с учетом описания подобных случаев в мировой литературе. В то же время необходимо отметить немаловажный факт полной отмены препаратов, которые пациент получал как основную терапию бронхиальной астмы, в связи с возможностью лекарственной индукции БП.

Использование таргетной терапии у пациентов с БП не только позволяет рассчитывать на скорость наступления и стойкость клинического эффекта, но и делает возможным отказ от традиционной базисной терапии, что может рассматриваться как перспективное направление в лечении больных БП, в частности с коморбидностью, и способствует наиболее благоприятному прогнозу лечения и улучшению качества жизни пациентов.

Приведенный случай клинической эффективности дупилумаба в отношении БП подтверждает теоретические предпосылки его применения, однако для обоснования применения препарата в широкой клинической практике требуются дальнейшие многоцентровые рандомизированные клинические исследования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.