Введение

В патогенезе хронического полипозного риносинусита (ХПРС) инициирующим фактором является нарушение взаимодействия между организмом пациента и окружающей средой на уровне слизистой оболочки носа и околоносовых пазух [1, 2]. Вследствие влияния многих факторов, таких как дисфункция эпителиального барьера, дисбаланс микробиоты, мукоцилиарная дисфункция и дисрегуляция иммунной системы, происходят активация иммунного ответа и развитие воспалительной реакции. У пациентов с ХПРС в тканях полипов нередко обнаруживаются повышенные по сравнению со здоровой популяцией уровни цитокинов и хемокинов, представляющих медиаторы T2-воспаления, — IL-4, IL-5, IL-13, эотаксин-3 и тимус-ассоциированный регуляторный хемокин (TARC). Кроме того, у них регистрируется увеличение количества клеток, характерных для воспаления 2-го типа: врожденных лимфоидных клеток 2-го типа (ILC2), эозинофилов, тучных клеток и M2-макрофагов. У определенной популяции пациентов с ХПРС в основе патогенеза заболевания лежит T2-воспаление, при этом у данной группы пациентов ХПРС чаще всего сочетается с бронхиальной астмой (БА). Таким образом, ХПРС с сопутствующей БА (ХПРС+БА) относят к T2-ассоциированным заболеваниям.

В последнее время для консервативного лечения T2-ХПРС активно проводятся разработки и внедрение в практику эффективных методов антицитокиновой терапии [3, 4]. Поскольку значительную роль в патофизиологии заболеваний играют T2-цитокины IL-4, IL-5 и IL-13, с патогенетической точки зрения наиболее обоснованным является применение генно-инженерного биологического препарата — ингибитора IL4-Rα. Однако высокая стоимость и сложность производства служат основанием для поиска других средств, обладающих схожими механизмами действия. Иммунотропное лечение базируется на использовании препаратов цитокинового ряда или иммуностимулирующих средств, направленных на коррекцию мукозального иммунитета. Одним из способов снижения выраженности длительного локального воспалительного процесса может быть применение интерферона-α2β (IFN-α2β) и дипептида γ-D-глутамил-L-триптофана [5, 6]. Однако клиническая эффективность данных препаратов на фоне хронического полипозного процесса до сих пор не изучалась.

Основанием применения рекомбинантного IFN-α2β для терапии ХПРС является не только его известная антипролиферативная активность, но и иммуномодулирующие свойства. Иммуномодулирующая активность IFN-α2β заключается в его способности переключать T2-путь иммунного ответа на T1 за счет ингибирования экспрессии генов IL-5, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM—CSF), IL-4 и IL-13, важных цитокинов в миграции, пролиферации, активации и выживании эозинофилов и ремоделировании слизистой оболочки [7]. Поддержание баланса экспрессии IL-1 и IL-1Ra является ключевым фактором в предотвращении развития и прогрессирования воспалительных заболеваний. Известно, что IFN I типа снижают экспрессию IL-1β и повышают IL-1Ra. Показано, что введение рекомбинантного пегилированного IFN (pegIFN-α2) больным хроническим гепатитом индуцирует IL-1Ra [8]. Данный эффект подтвержден L. Wan и соавт., которые показали, что IFN-α или IFN-β индуцируют фосфорилирование STAT6 и экспрессию гена-мишени STAT6, IL-1Ra в гепатоцитах in vitro, а также усиливают индуцирующий эффект IL-1β на выработку IL-1Ra [8]. Таким образом, IFN-α и -β могут оказывать противовоспалительное действие через выработку IL-1Ra [9].

Известно, что γ-D-глутамил-L-триптофан стимулирует клеточный метаболизм, регенерацию тканей, реакции клеточного и гуморального иммунитета. Кроме того, γ-D-глутамил-L-триптофан способствует нормализации количества и соотношения T-хелперов и T-супрессоров [10]. В связи с этим γ-D-глутамил-L-триптофан мы использовали для лечения ХПРС.

Цель исследования — провести сравнительную оценку эффективности локального применения рекомбинантного IFN-α2β, рекомбинантного IFN-α2β в сочетании γ-D-глутамил-L-триптофаном и ингибитора рецептора IL-4Rα при лечении больных ХПРС с сопутствующей БА.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 93 пациента в возрасте от 18 лет и старше с диагнозом ХПРС+БА. Всеми пациентами подписано информированное добровольное согласие на участие в исследовании. Пациенты разделены на 3 группы.

Пациентам 1-й группы (n=31) в течение 5 дней в полипозную ткань вводили IFN-α2β в дозе 1 млн ЕД. Пациентам 2-й группы (n=31) в течение 5 дней в полипозную ткань вводили IFN-α2β в дозе 1 млн ЕД и γ-D-глутамил-L-триптофан в дозе 0,1 мг. Для оценки динамики клинической симптоматики у пациентов группы сравнения (n=31) использовали препарат с известным механизмом действия и эффективностью — генно-инженерный ингибитор рецептора IL-4Rα. Данный препарат применяли по 300 мг 1 раз в 2 нед подкожно на протяжении 1 года.

Критериями включения в 1-ю и 2-ю группы являлись: объем полипозной ткани с оценкой не более 4—5 баллов, наличие эозинофильной БА. Критерии включения в 3-ю группу: массивный полипоз с объемом полипозной ткани с оценкой не менее 4—5 баллов, сопутствующая эозинофильная БА. Пациенты всех групп наблюдались в течение 1 года.

Клиническую симптоматику оценивали по балльной шкале. Выраженность отека носовых раковин: 0 баллов — отсутствие отека нижних и средних носовых раковин, 1 балл — закрытие ¹/₃ просвета общего носового хода, 2 балла — закрытие ¹/₂ просвета общего носового хода, 3 балла — полное закрытие просвета общего носового хода [11, 12]. Объем полипозной ткани: 0 баллов — отсутствие полипов, 1 балл — полипы в среднем носовом ходе, 2 балла — полипы выходят за пределы среднего носового хода, 3 балла — полипы выходят за пределы среднего носового хода, но не блокируют общий носовой ход, 4 балла — полипы полностью закрывают носовой ход (количество баллов, полученных при оценке симптомов каждой половины носа, суммировалось) [12]. Для оценки симптома «затруднение носового дыхания» использовали визуальную аналоговую шкалу (ВАШ), предложенную Европейским обществом ринологов в согласительном документе EPOS 2020. Пациентам выполняли мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) околоносовых пазух. Степень пневматизации пазух оценивали по шкале Лунда—Маккея [13].

Анализ результатов проводили с помощью методов описательной статистики, однофакторного рангового дисперсионного анализа по методу Краскела—Уоллиса (для независимых групп) и по Фридману (для зависимых переменных).

Результаты и обсуждение

Оценка размеров полипов носа показала, что через 1 мес после проведенного лечения объем полипозной ткани уменьшился во всех исследуемых группах (см. таблицу, рис. 1, а). При применении рекомбинантного IFN-α2β в сочетании с γ-D-глутамил-L-триптофаном размер полипов уменьшился примерно на 70%, а при использовании только рекомбинантного IFN-α2β — на 40% (p<0,001). Через 6 мес наблюдалось увеличение полипозной ткани на 10—20% по сравнению со значениями, которые были через 1 мес. Через 12 мес рост полипов остался на уровне, который наблюдали через 6 мес. При применении ингибитора рецептора IL-4Rα через 1 мес объем полипозной ткани уменьшился на 10%, через 6 мес — на 50% по сравнению с показателями до лечения и продолжал уменьшаться до практически полного исчезновения полипозной ткани в носовых ходах. Такой эффект связан с тем, что данный препарат вводили постоянно 1 раз в 2 нед на протяжении 1 года наблюдения. Учитывая, что введение рекомбинантного IFN-α2β в сочетании с γ-D-глутамил-L-триптофаном в полипозную ткань также вызывает значительное уменьшение объема полипозной ткани, действия средств можно считать сопоставимыми. При этом полученные результаты указывают на необходимость более длительного периода применения данных иммунотропных средств.

Динамика клинических показателей у пациентов с хроническим полипозным риносинуситом в сочетании с бронхиальной астмой при различных способах и сроках лечения (Me (Q₁; Q₃))

Примечание. Данные представлены в виде Me (Q₁; Q₃). p(ДА) — значимость рангового дисперсионного анализа для независимых групп по Краскелу—Уоллису; уровень p^# — значимость рангового дисперсионного анализа для зависимых переменных по Фридману.

Рис. 1. Динамика клинических показателей (в показателях наглядности) у пациентов с хроническим полипозным риносинуситом в сочетании с бронхиальной астмой при различных способах и сроках лечения.

а — размер полипов; б — отечность слизистой оболочки; в — затруднение носового дыхания.

Применение ингибитора IL-4Rα способствовало улучшению носового дыхания на протяжении всего срока наблюдения.

Симптом «отечность слизистой оболочки носа» через 1 мес уменьшился на 75% по сравнению со значениями до лечения и сохранялся на этом уровне в течение года у пациентов 1-й и 2-й групп, у которых применяли препараты рекомбинантного IFN-α2β (см. таблицу, рис. 1, б). Динамика затруднения носового дыхания и отечности слизистой оболочки носа показала те же тенденции. Симптом затруднения носового дыхания через 1 мес после лечения снизился практически одинаково при применении IFN-α2β и его сочетании с γ-D-глутамил-L-триптофаном примерно на 80% (p<0,001). Через 6 мес и через 1 год пациенты стали отмечать ухудшение носового дыхания примерно на 10% (см. таблицу, рис. 1, в).

Оценка эффективности лечения на основе результатов компьютерной томографии околоносовых пазух

По данным компьютерной томографии, анализируемым на основании шкалы Лунда—Маккея, получены следующие результаты. До лечения в основной группе степень затемнения околоносовых пазух составляла 9 (8; 10) баллов, в группе сравнения — 20 (18; 22) баллов, что соответствовало критериям включения. Через 3 мес после применения рекомбинантного IFN-α2β (рис. 2) отмечено снижение затемнения околоносовых пазух до 6 (4; 6) баллов, что составляет примерно 66%, после применения ингибитора IL-4Ra — 12 (12; 16) баллов, что составляет примерно 60%, это свидетельствует о сопоставимости эффектов. В дальнейшем на фоне введения ингибитора IL-4Ra в течение года затемнение околоносовых пазух продолжало снижаться и к концу года составило 4 (2; 7). Рекомбинантный IFN-α2β в сочетании с γ-D-глутамил-L-триптофаном вводили коротким курсом, однако достигнутый через 3 мес после применения результат сохранялся только 3 мес, после чего затемнение околоносовых пазух стало увеличиваться. На рис. 2 представлена визуализация компьютерных томограмм околоносовых пазух до и после применения рекомбинантного IFN-α2β в сочетании с γ-D-глутамил-L-триптофаном. На рис. 3 показаны результаты обследования в динамике пациента с ХПРС+БА и с осложнением вследствие оперативного вмешательства (дефектом глазничной стенки), получающего генно-инженерную терапию ингибитором IL-4Ra.

Рис. 2. Компьютерная томограмма пациента с хроническим полипозным риносинуситом, сочетающимся с бронхиальной астмой, до и через 3 мес после введения в полипозную ткань интерферона-α2β в сочетании с γ-D-глутамил-L-триптофаном.

а — до лечения; б — через 3 мес после лечения.

Рис. 3. Компьютерная томограмма пациента с хроническим полипозным риносинуситом, сочетающимся с бронхиальной астмой, осложненным дефектом глазничной стенки вследствие оперативного вмешательства, получающего генно-инженерную терапию ингибитором IL-4Ra.

а — исходное состояние; б — через 9 мес; в — через 1 год.

Заключение

Полученные результаты показали, что рекомбинантный IFN-α2β в сочетании с γ-D-глутамил-L-триптофаном являются патогенетически обоснованными средствами консервативного лечения больных ПРС со следующими исходными показателями: распространенность полипозного процесса — на уровне 2,2±0,2 балла; отечность — на уровне 2,8±0,4 балла; количество отделяемого — на уровне 2,9±0,3 балла. Однократное 5-дневное введение указанных препаратов оказывает позитивное влияние на выраженность изменений размеров полипозной ткани и отечности слизистой носа в течение 1 года наблюдений. Действие препаратов, по нашему мнению, связано со снижением активности воспалительного и пролиферативного процессов в слизистой оболочке носа и околоносовых пазух. При этом полученные результаты указывают на необходимость более длительного периода применения препаратов рекомбинантного IFN-α2β в сочетании с γ-D-глутамил-L-триптофаном у данных пациентов.

Консервативная терапия на основе рекомбинантного IFN-α2β в сочетании с γ-D-глутамил-L-триптофаном дает позитивный лечебный эффект, который сопровождается уменьшением выраженности клинических симптомов ХПРС с сопутствующей БА: объема полипозной ткани, затруднения носового дыхания, отечности слизистой оболочки носа в течение года. Полученные данные сопоставимы с соответствующими показателями при применении ингибитора IL-4Ra. В связи с этим дальнейшая оптимизация консервативного иммунотропного лечения ХПРС с сопутствующей БА на основе рекомбинантного IFN-α2β в сочетании с γ-D-глутамил-L-триптофаном должна базироваться на включении в лечебный процесс дополнительных 5-дневных курсов введения указанных препаратов и динамической оценке симптомов заболевания в течение более продолжительного наблюдения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.