Лечение полипозного риносинусита (ПРС) является актуальной задачей, находящейся на стыке двух специальностей: оториноларингологии и аллергологии-иммунологии. Известно, что ПРС имеет разные варианты течения. Фенотип, наиболее склонный к рецидивирующему росту назальных полипов и формированию сопутствующей бронхиальной астмы (БА), индуцирован Th2-иммунной реакцией [1, 2].

По данным медицинских осмотров, средняя частота выявления ПРС в популяции составляет 1,13% (от 0,8% до 4,3%) на 10 000 населения. При этом более 60% всех пациентов — это лица старше 50 лет [3]. До сих пор нет единого мнения в вопросе о том, является ли полипоз носа самостоятельной нозологической единицей или одним из проявлений системных заболеваний: БА, аспирин-индуцированного респираторного заболевания и др. [4].

Установлено, что БА является гетерогенным заболеванием, характеризующимся хроническим воспалением дыхательных путей, наличием респираторных симптомов, таких как свистящие хрипы, одышка, заложенность в груди и кашель, которые варьируют по времени и интенсивности, проявляются вместе с вариабельной обструкцией дыхательных путей [5]. У больных БА частота ПРС составляет 7—15%, и, наоборот, у пациентов с хроническим ПРС (ХПРС) астму диагностируют в 29—70% случаев [6]. Согласно результатам компьютерной томографии (КТ) носа и околоносовых пазух (ОНП), установлено, что у 100% больных стероидзависимой БА имеются изменения слизистой оболочки паразанальных синусов [7].

В ряде случаев развитие ПРС сопряжено с наличием у пациентов аллергического ринита (АР), который считается самым распространенным хроническим заболеванием респираторного тракта. Сообщается, что АР часто ассоциируется с различными коморбидными заболеваниями, к которым относится прежде всего БА [8].

Для представления общей картины того или иного заболевания в медицинской практике используются три ключевых понятия: фенотип, эндотип и генотип. Понятие фенотипа отражает совокупность всех внешних признаков и свойств организма, которые можно наблюдать и измерить. Это визитная карточка заболевания, его основные симптомы, клинические проявления, результаты лабораторных методов исследования. Фенотип формируется в результате сложного взаимодействия между генотипом и средой. Понятие генотипа отражает генетический код организма, совокупность генов, детерминирующих развитие данного заболевания. Понятие эндотипа отражает наличие различных популяций T-лимфоцитов, цитокинов, лимфоцитов врожденного иммунитета (ILC) в полипозно-измененной слизистой оболочке и включает в себя три основных типа иммунного ответа: 1-й тип характеризуется преобладанием популяции Th1, Tc1, врожденных лимфоидных клеток ILC1 (идентифицированных как новый тип лимфоцитов — не-Т- и не-В-лимфоциты) и цитокинов INF-γ, TNF-α; формирование 2-го типа обусловлено лимфоцитами Th2, Tc2, ILC2, цитокинами IL-4, IL-5, IL-13; формирование 3-го типа — лимфоцитами Th17, Tc17, ILC3, интерлейкинами (IL)-8, IL-17, IL-22. Основным типом воспаления, приводящим к росту полипов у европеоидного населения, является воспаление 2-го типа. Однако исследования биоптатов показывают, что в одном полипе могут находиться лимфоциты всех популяций, что позволяет говорить о смешанной инфильтрации [4].

Наиболее часто для стадирования патологического процесса учитываются данные эндоскопии полости носа, результаты компьютерной томографии ОНП, морфологические особенности полипозной ткани. Исходя из этого, в литературе описано несколько вариантов классификаций полипозного процесса и непосредственно самих назальных полипов. По гистологическому строению выделяют полипы четырех типов: отечные эозинофильные полипы; воспалительные фиброзные полипы; полипы с гиперплазией серозно-слизистых желез; полипы с атипией стромальной ткани [9].

Предложенная Г.З. Пискуновым классификация фенотипов ПРС основана на этиопатогенетических признаках [10]: полипоз в результате нарушения аэродинамики в полости носа и ОНП; полипоз в результате хронического гнойного воспаления слизистой оболочки полости носа и ОНП; полипоз в результате грибкового поражения слизистой оболочки ОНП; полипоз в результате нарушения метаболизма арахидоновой кислоты; полипоз при муковисцидозе, синдроме Картагенера.

Клинически (эндоскопически) рекомендуется различать три стадии полипозного процесса [11]: полипы, ограниченные средним носовым ходом; полипы, распространяющиеся за пределы среднего носового хода; полипы, обтурирующие соответствующую половину носа.

Исходя из степени тяжести и стадии полипозного процесса, согласно указанным классификациям, к основным симптомам, с которыми сталкиваются пациенты, относятся: заложенность носа, потеря обоняния, ринорея, ухудшение сна и нарушения социального, эмоционального статуса и образа жизни, а также симптомы, связанные с поражением нижних дыхательных путей. Полипы имеют выраженную тенденцию к рецидивированию, что часто приводит к необходимости повторной операции [12].

Современные гипотезы развития ПРС говорят о том, что цитокины, продуцируемые Th2-лимфоцитами, способны вызывать эозинофилию путем стимуляции пролиферации эозинофилов в костном мозге с последующим выходом в кровеносное русло. Недавние исследования дают основания предположить, что именно интерлейкины являются ключевыми факторами в патогенезе ПРС [13]. Ранее считалось, что IL-4, IL-5 и IL-13 синтезируются исключительно Th2-лимфоцитами — субпопуляцией Т-хелперов, являющейся частью адаптивной иммунной системы, и в литературе использовалась такая формулировка, как Th2-иммунный ответ. По данным исследований последних лет, появились сведения о том, что эти, а также другие цитокины Th2-опосредованного пути могут синтезироваться не только Th2-лимфоцитами, но и другими клетками, такими как базофилы, тучные клетки, эозинофилы и врожденные лимфоидные клетки 2-го типа, в связи с этим терминология подверглась изменениям. Иммунный ответ, при котором преобладают данные цитокины, корректно обозначать не «Th2-опосредованный иммунный ответ» или «Th2-опосредованная воспалительная реакция», а «иммунный ответ 2-го типа» и «воспалительная реакция/воспаление 2-го типа/Т2-воспаление» соответственно. Данный термин закреплен в литературе и используется в клинических рекомендациях [14]. В основе Т2-воспаления лежат два механизма, которые приводят к выработке цитокинов, таких как IL-4, IL-5, IL-13, которые, в свою очередь, инициируют выработку, миграцию эозинофилов и тучных клеток и последующую инфильтрацию ими тканей.

Первый механизм основан на адаптивном иммунном ответе, в частности на стимуляции Т-хелперов 2-го типа (TH2) — CD4⁺-клеток посредством презентации антигена. Второй механизм связан с врожденным иммунным ответом, поскольку врожденные лимфоидные клетки 2-го типа (ILC2) запускаются при участии тимического стромального лимфопоэтина (TSLP), IL-25 и IL-33. Эти алармины действуют именно так, как следует из их названия, «поднимая тревогу» в системе врожденного иммунитета после воздействия на эпителий дыхательных путей факторов окружающей среды — аллергенов или инородных агентов. Знание патогенеза Т2-ассоциированных заболеваний имеет огромное значение. Понимание того факта, что внешне не связанные заболевания могут иметь общие иммунные механизмы развития, способно кардинальным образом повлиять на стратегию терапии.

Таким образом, иммунный ответ 2-го типа играет роль в патогенезе таких Т2-ассоциированных заболеваний, как БА, АР, ПРС, атопический дерматит, эозинофильный эзофагит и хроническая идиопатическая крапивница. Наиболее распространенным эндотипом тяжелой формы БА является высокий тип Th2, при котором эозинофилы играют ключевую роль в развитии воспаления дыхательных путей [15]. Для ПРС характерны преобладание Th2-типа воспаления и высокие уровни IL-5 и эозинофильного воспаления, что часто наблюдается и при тяжелой форме БА [16]. Однако не у всех пациентов назальные полипы характеризуются высокой продукцией IL-5 и эозинофилией. Одним из отличительных признаков ПРС является дисфункция эпителиального барьера, поскольку экспрессия белков плотного соединения и клеточной адгезии значительно снижена по сравнению со здоровыми людьми, что является прямым результатом воздействия IL-5 на эпителиальные клетки дыхательных путей, экспрессирующие рецептор IL-5R [17].

Принимая во внимание тот факт, что степень выраженности Т2-воспаления влияет на тяжесть БА и ПРС, можно ожидать, что пациенты с тяжелой формой БА обычно также будут испытывать тяжелые симптомы ХПРС, и наоборот [18]. Показано, что БА, не связанная с воспалением 2-го типа, характеризуется поздним началом, ее фенотипы ассоциируются с ожирением, курением, нейтрофильным воспалением [19].

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в лечении ПРС, эпидемиологические и клинические исследования показывают, что полный контроль над данным заболеванием отсутствует. Такая ситуация обусловлена прежде всего полиэтиологической природой полипозного процесса [9, 20—23].

При этом накапливается все больше данных о том, что в основе патогенеза ПРС лежат различные эндотипы, и формальный линейный подход к лечению не всегда дает желаемый результат [24]. Клиническое течение ПРС, как правило, носит рецидивирующий характер с выраженной симптоматикой, несмотря на медикаментозное и хирургическое лечение, выполняемое в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями и стандартами лечения. Повторные хирургические вмешательства проводятся более чем у 50% пациентов с тяжелым ПРС, но приемлемого уровня контроля удается достичь менее чем в 30% случаев. Выраженное снижение качества жизни больных, нарушение повседневной активности у пациентов этой группы обусловливают не только медицинский, но социальный аспект данной проблемы [25]. Ведение пациентов с ПРС, ассоциированным с аллергическими заболеваниями, следует осуществлять на основе последовательного междисциплинарного подхода [26].

С позиций современных взглядов на патогенез ПРС оптимальной лечебной тактикой при этом заболевании является рациональное сочетание щадящих хирургических вмешательств и длительных курсов лечения с применением интраназальных глюкокортикостероидных средств (ГКС) или коротких курсов системной кортикостероидной терапии [27]. Частота рецидивов полипов носа после хирургического вмешательства увеличивается при наличии сопутствующих заболеваний, в основе которых лежит Th2-воспаление [28—30].

В связи с тем, что в клиническую практику интегрированы новые технологии, за последние десятилетия хирургические методы лечения патологии носа и ОНП претерпели серьезные изменения. В Российской Федерации функциональную эндоскопическую риносинусохирургию (ФЭРСХ) стали применять более 25 лет назад. На сегодняшний день ФЭРСХ является одним из ключевых направлений хирургического лечения ПРС, по поводу которого выполняется более ²/₃ всех операций, проводимых при воспалительных заболеваниях ОНП [31]. Существующие методы хирургического лечения позволяют эффективно удалить ткань полипов, но не лишены недостатков и поэтому зачастую не соответствуют ожиданиям пациента и врача-оториноларинголога [6, 32, 33]. Это обусловлено в основном недостаточным обзором операционного поля, неполным удалением полипозных масс из ОНП, высокой травматизацией и связанной с этим длительной реабилитацией в послеоперационном периоде. Сохраняется риск осложнений. Хирургическое лечение при отсутствии поддерживающей гормональной терапии не справляется с задачей гарантировать длительную ремиссию, что, в свою очередь, часто предопределяет необходимость повторного хирургического вмешательства.

Все эти факторы обусловливают актуальность консервативных методов лечения, которые позволили бы снизить частоту хирургических вмешательств, зависимость от системной и топической глюкокортикостероидной терапии, улучшить социальное качество жизни пациентов с ПРС [34]. К наиболее эффективной группе лекарственных средств относят системные ГКС, которые изначально применялись эмпирически у больных с сопутствующей БА, а также ингаляционные ГКС, активно используемые в лечении риносинусита с назальными полипами или без них. Следует учитывать, что эффект этих препаратов возникает отсроченно, в большей степени зависит от соблюдения режимов дозирования препарата. По результатам многих исследований установлено, что применение системных ГКС, а затем и топических приводило к выраженному регрессу полипообразования [23, 35—38].

Для оценки эффективности лечения дифференцируют контролируемую, частично контролируемую и неконтролируемую формы течения ПРС [39]. Согласно европейскому позиционному документу EPOS 2012, к критериям контролируемого ПРС относят отсутствие симптомов полипозного процесса (уменьшение роста полипов в размерах и количества), а также низкий уровень потребности использовании ГКС, как системных, так и топических. Критериями частично контролируемого ПРС является контроль роста и репродукции назальных полипов благодаря использованию ингаляционных ГКС у больных с возможным риском рецидивирования. Критериями неконтролируемого ПРС являются ситуации, когда рост и рецидивирование назальных полипов трудно поддаются контролю, отмечается увеличение частоты рецидивирования, а также отсутствие динамики даже при использовании высоких концентраций ГКС [40].

Разработан ряд схем применения системных ГКС, однако не предложен единый алгорит такой терапии с учетом особенностей течения ПРС у пациентов разных групп. Выбор монотерапии ПРС в виде короткого курса преднизолона по 50 мг ежедневно в течение 14 дней у больных с полипозно измененной слизистой оболочкой полости носа и ОНП, согласно исследованиям ряда авторов, позволяет добиться инволюции полипов носа, снижения клинических симптомов, а также повышения индекса пиковой скорости выдоха [41]. У больных ПРС, сочетающимся с непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов, после короткого перорального курса преднизолона в дозе 60 мг с последующим ежедневным снижением дозы на 5 мг отмечался регресс клинических проявлений, однако в то же время у больных с сопутствующим аллергическим анамнезом положительной динамики не было [42].

По данным отдельных авторов, короткий курс системной глюкокортикостероидной терапии, называемой медикаментозной полипотомией, является альтернативой хирургическому лечению [36, 43, 44]. Этот метод включает в себя пероральный прием преднизолона (таблетки, покрытые защитной оболочкой) в дозе 0,5—1 мг на 1 кг массы тела в течение 10 дней. Далее, с 11-го дня, дозу постепенно снижают до полной отмены. Курс лечения в среднем занимает 14—16 дней. Такую методику используют при наличии противопоказаний к хирургическому вмешательству, а также в случае рецидивирования полипозного процесса в очень короткие сроки. При этом курсы системной ГКС-терапии не следует проводить чаще 2 раз в год. Эффекты системной кортикостероидной терапии дексаметазоном по 8 мг внутримышечно 2 раза в день с постепенным снижением дозы в течение 10 дней вплоть до полной отмены препарата и последующим использованием мометазона фуроата в суточной дозе 400 мкг на протяжении 6 мес по воздействию на стабилизацию функции обоняния и других клинически значимых проявлений сопоставимы с результатами эндоскопической полисинусотомии [45].

Линейка препаратов из группы ингаляционных ГКС со временем значительно сократилась ввиду практической неэффективности отдельных молекул или отсутствия уверенности в безопасности терапии [35].

В силу указанных обстоятельств наиболее часто используемыми молекулами ингаляционных ГКС у пациентов данной группы стали будесонид, беклометазон, мометазон, флутиказон [6, 35]. Идеальный ингаляционный ГКС для локального применения должен характеризоваться длительной экспозицией на поверхности слизистой оболочки, обеспечивать пролонгированный клинический эффект, высокую концентрацию в интерстициальном пространстве при минимальной дозе, снижать уровни провоспалительных цитокинов при сохранении высокой эффективности терапии, а также уменьшать риск системных побочных реакций [46]. Неэффективность ингаляционных ГКС в терапии ПРС может являться поводом для назначения системной гормональной терапии [47]. При этом врачу-оториноларингологу часто приходится подбирать наиболее эффективную молекулу ингаляционных ГКС эмпирическим путем, чтобы вызвать ремиссию заболевания. В связи с резистентностью к данной терапии воспаленных тканей, тяжестью заболевания и коморбидным фоном пациента более чем в 20% случаев достичь стойкой ремиссии не удается [48]. Два основных метода лечения ПРС — консервативный и хирургический не являются конкурентными, а могут успешно дополнять друг друга. Принимая во внимание перечисленные методики, их плюсы и минусы, представляется актуальным дальнейший поиск новых методов лечения, которые будут сочетать в себе высокую эффективность и низкую вероятность развития нежелательных системных проявлений.

Одним из таких методов является таргетная биологическая терапия с применением моноклональных антител, способных прицельно воздействовать на ключевые звенья Th2-воспаления, в том числе на провоспалительные IL-4, IL-5, IL-13, активность которых приводит к ремоделированию слизистой оболочки полости носа и ОНП с последующим развитием ПРС [49].

Следует отметить, что в настоящее время уделяется пристальное внимание развитию профилактической и персонализированной медицины. Такой подход позволяет не только улучшить качество жизни пациентов, но и значительно сократить финансовую нагрузку на систему здравоохранения с позиций затрат на лечение и уменьшения количества дней временной нетрудоспособности. Примером персонализированного подхода к назначению лекарственных препаратов является терапия моноклональными антителами. Свыше 15 лет ученые всего мира активно изучают эффективность биологической терапии в различных сферах медицины [50]. В настоящее время на фармацевтическом рынке представлено несколько биопрепаратов, избирательно воздействующих на медиаторы воспаления 2-го типа.

Биологическая терапия — достаточно молодое направление в лечении ПРС, поэтому на сегодняшний день перечень препаратов, которые могут быть использованы в фармакотерапии назальных полипов, только формируется. В EPOS 2020 этой проблеме посвящена целая глава. При этом данные препараты различаются механизмом действия, доказательной базой, а также спектром применения в клинической практике. В соответствии с последними согласительными документами по лечению ПРС EUFOREA 2019 (European Forum for Research and Education in Allergy and Airway Diseases) и EPOS 2020 (European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps) данная терапия применяется при неконтролируемом тяжелом ПРС у лиц с рецидивом полипозного процесса после хирургического вмешательства, а также у пациентов без хирургического лечения в анамнезе [9]. В соответствии с данными EUFOREA 2019 и EPOS 2020, а также с клиническими рекомендациями, разработанными Общероссийской общественной организацией «Российское общество ринологов», основными критериями назначения биологической терапии моноклональными антителами пациентам с тяжелым рецидивирующим ПРС являются: наличие двустороннего полипозного процесса, перенесенные хирургические вмешательства в анамнезе, эозинофилия крови >250 кл/мкл или общий IgE >100 ME/мл, что доказывает наличие Т2-воспаления в организме; наличие в анамнезе у пациентов ≥2 курсов системных ГКС в прошедшем году или длительный курс (>3 мес) низких доз системных ГКС, а также наличие противопоказаний к их применению; значительное ухудшение качества жизни (≥40 баллов по опроснику SNOT 22); значительное снижение обоняния — аносмия по данным тестирования (показатель, выраженный в баллах, зависит от применяемого теста); наличие коморбидной патологии в виде БА с показаниями к регулярному применению ингаляционных ГКС. Терапия моноклональными антителами рекомендована тем, кто ранее перенес эндоскопическую риносинусохирургию по поводу двустороннего ПРС, при наличии любых трех указанных критериев. При отсутствии в анамнезе хирургического лечения необходимо наличие как минимум четырех условий из перечисленных [51].

Первоначально при получении моноклональных антител использовали мышиные клетки, поэтому при их введении человеку возникала иммунная реакция отторжения. Проблема решена в 1988 г. Грегом Винтером, который разработал методику гуманизации моноклональных антител [52]. Для облегчения идентификации и классификации комплексных биологических молекул предложены стандартизированные суффиксы, указывающие на происхождение антител и их целевую специфичность. Данный принцип наименования помогает врачам, исследователям и пациентам понимать механизм работы того или иного препарата и принадлежность его к определенной категории. Основные суффиксы и их значения: -омаб обозначает полностью мышиные антитела; -ксимаб указывает на химерные антитела, где часть молекулы получают из организма мыши, а часть — от человека; -зумаб обозначает гуманизированные антитела, которые содержат большинство компонентов человеческого происхождения с небольшими мышиными вставками; -умаб указывает на полностью человеческие антитела, полученные с использованием технологий генной инженерии без мышиных компонентов.

К наиболее изученным препаратам моноклональных антител, применяемым для лечения пациентов с ПРС, относятся дупилумаб, меполизумаб, бенрализумаб и омализумаб [53]. В июне 2019 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения ПРС утверждено первое полностью человеческое моноклональное антитело — дупилумаб, ингибитор передачи сигналов IL-4 и IL-13 [10]. Этому послужила демонстрация эффективности и безопасности препарата в фазе III клинических исследований SINUS-24 и SINUS-52 [54]. Данный препарат имеет показания к назначению в качестве дополнительной поддерживающей терапии у пациентов с неконтролируемой формой ПРС. Со временем с той же целью одобрены еще два препарата — омализумаб и меполизумаб [55]. Омализумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело к IgE, которое активно используется для лечения тяжелых форм астмы и хронической идиопатической крапивницы. Показания к назначению омализумаба расширены в декабре 2020 г. по результатам исследований фазы III POLYP 1 и POLYP 2 и теперь включают ПРС.

Меполизумаб — гуманизированное моноклональное антитело, которое связывается с IL-5 и инактивирует его, одобрено для лечения тяжелой эозинофильной астмы, эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (ЭГПА) и гиперэозинофильного синдрома во многих регионах мира. Показания к применению меполизумаба при ПРС расширены в 2021 г., после получения положительных данных исследования III фазы SYNAPSE [56].

Помимо указанных молекул моноклональных антител для лечения ПРС рассматривался бенрализумаб — гуманизированное моноклональное антитело, направленное против альфа-субъединицы IL-5. В III фазе исследования OSTRO не показана выраженная эффективность препарат по сравнению с плацебо у пациентов с ПРС, в связи с этим он не одобрен для лечения данного заболевания [57].

Принцип действия моноклональных антител основан на их уникальной способности точно распознавать определенные молекулы-мишени на поверхности клеток или в биологических жидкостях и связываться с ними. Эта способность делает моноклональные антитела мощным инструментом для воздействия на конкретные патогенные процессы в организме, не затрагивая здоровые ткани.

Следует отметить, что до 2019 г. этот вид медикаментозного лечения можно было назначать только пациентам с сопутствующей отягощенной формой БА. Несмотря на активное использование моноклональных антител в лечении пациентов с ХПРС, эффективность некоторых биологических препаратов уже подвергнута сомнению. Такая тенденция связана с тем, что на данном этапе затруднена диагностика эндотипов и генотипов ПРС, поэтому биологическая терапия может давать скромный результат из-за слабого охвата патофизиологических механизмов, вовлеченных в формирование назальных полипов у конкретного пациента [51, 58]. Вместе с тем такой подход является значительным шагом к таргетной терапии ПРС, что может в снизить потребность в его хирургическом лечении [25]. Помимо этого, нерешенным остается вопрос выбора оптимального препарата, так как все они так или иначе воздействуют на Т2-тип воспаления. Важно, что в исследованиях III фазы, посвященных эффективности биологических препаратов для лечения ХПРС, различались дизайн, исследуемые популяции и показатели исходов ПРС, что значительно затрудняет косвенное сравнение эффективности препаратов [52]. С развитием современных технологий, таких как CRISPR/Cas9 для генного редактирования, и совершенствованием методов генной инженерии появляются возможности создания еще более эффективных и безопасных моноклональных антител. Основные направления развития включают в себя улучшение специфичности и снижение токсичности. Новые методы позволяют создавать моноклональные антитела, еще более точно нацеленные на конкретные мишени, минимизирующие воздействие на здоровые ткани и уменьшающие побочные эффекты. Моноклональные антитела все чаще используются в комбинации с другими лекарственными средствами и методами лечения с целью повышения общей эффективности терапии.

Следует подчеркнуть недостаточную эффективность и ограничения традиционных терапевтических методов лечения, включающих хирургические вмешательства и терапию глюкокортикостероидами, которые характеризуются высоким риском рецидивов и побочных эффектов. Перспективным направлением биологической терапии авторы считают таргетное применение моноклональных антител, способных селективно воздействовать на ключевые звенья патогенеза заболевания и улучшать качество жизни пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.