В мире 13% процентов населения испытывают трудности с зачатием. В России доля бесплодных браков колеблется от 8 до 17,5%, при этом половину среди всех форм женского бесплодия составляет маточная форма [1—4], при которой полость матки и эндометрий играют решающую роль в обеспечении успеха беременности [5], но множество факторов могут изменить восприимчивость эндометрия, включая структурные аномалии матки (такие как полипы и спайки) и толщину слизистой оболочки эндометрия (СОЭ) [6, 7]. Тонкий эндометрий, размером менее 7 мм, обычно ассоциируется с неблагоприятным зачатием, включая рецидивирующую неудачу имплантации и снижение частоты наступления беременности [8].

Этиологическими факторами нарушения рецептивности эндометрия являются инфекционные заболевания, приводящие к развитию хронического эндометрита (наиболее часто встречается при трубно-перитонеальном бесплодии), дисгормональный фон, ассоциированый с развитием гиперпластических процессов при эндокринном бесплодии, миома матки и эндометриоз, которые ведут к формированию полипов и внутриматочных синехий [9, 10]. В целом внутриматочная патология наблюдается у 25% пациенток с нарушением фертильности [10]. В связи с чем восстановление фертильности женщин репродуктивного возраста является актуальной задачей современной гинекологии. На сегодняшний день средний возраст женщины в Российской Федерации 43 года, что предполагает как позднее материнство, так и груз накопленных изменений как во всем организме и в репродуктивной системе в частности. Ежегодно в мире выполняется более 250 тыс. лечебных циклов ЭКО, в России — около 6 тыс, с эффективностью около 30% [11, 12]. Частота выявления заболеваний полости матки у пациенток с повторными безуспешными программами ЭКО составляет от 18 до 50% [13—15].

Гипогонадотропный гипогонадизм [16], гиперпролактинемия [17], инфекции, включая инфекции, передаваемые половым путем: Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, которые зачастую вызывают воспалительные заболевания органов малого таза и непроходимость маточных труб [18] наиболее часто являются причиной бесплодия [19]. Neisseria gonorrhoea — еще один патоген, который может поражать фаллопиевую трубу [20]. По оценкам ВОЗ, в 2016 г. более 490 млн человек жили с генитальным герпесом, а около 300 млн женщин заражены вирусом папилломы человека (ВПЧ) [21].

Хронический эндометрит (ХЭ) является заболеванием, которое отрицательно влияет на репродуктивные результаты ЭКО. Частота случаев ХЭ варьируется от 14 до 30% [22—25]. К настоящему времени наиболее распространенными возбудителями являются Streptococcus группы B, Escherichia Coli, Streptococcus Faecalis, Mycoplasma [26]. ХЭ влияет на рецептивность эндометрия и посредством создания дисбиотической среды эндометрия, характеризующейся плотными скоплениями лимфоцитов, а также сдвигом в сторону воспалительных цитокинов [27].

Тяжелые системные заболевания, такие как сепсис или хроническая болезнь почек тяжелой степени, препятствуют имплантации эмбриона [28]. Такие заболевания, как нестабильный диабет [29], целиакия (которая в пять раз чаще встречается у женщин, страдающих необъяснимым бесплодием или привычными выкидышами, чем в общей популяции [30], недостаточность витамина D, активные аутоиммунные состояния, субклинический гипотиреоз связаны со снижением вероятности наступления беременности [31]. Наличие антител к щитовидной железе у женщин с нормальной функцией щитовидной железы связано с трудностями зачатия, рецидивирующей неудачей имплантации эмбриона и ранней потерей беременности, возможно, из-за невыявленного дефицита гормонов щитовидной железы или аутоиммунной причины [32]. 21% женщин в мире страдают ожирением [33] и у них меньше шансов на овуляцию и спонтанное зачатие даже после лечение бесплодия. При зачатии они также имеют повышенный риск выкидыша и предрасположены к неблагоприятному исходу беременности [34]. Наличие у пациентки преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ) [35] или синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) также значительно снижают потенциал имплантации эмбриона [36].

При наличии эндометриоза при процедурах ЭКО вероятность имплантации эмбриона снижается [37], а при наличии полипов эндометрия помимо снижения потенциала эмбриональной имплантации существует большой риск ранней потери беременности [38]. При внутриматочных вмешательствах может быть повреждение базального слоя эндометрия, активация неспецифического воспаления, внесение инфекционного агента в полость матки. Любое хирургическое вмешательство на органах брюшной полости и особенно малого таза ведет к развитию спаечного процесса [39, 40]. Еще одной причиной развития бесплодия или привычного выкидыша являются внутриматочные спайки, впервые описанные Ашерманом в 1948 г. [41], которые возникают из-за повреждения базального слоя эндометрия после выскабливания, связанного с беременностью, например, при неполном выкидыше (33,3%), послеродовом кровотечении (37,5%) или плановом оперативном прерывании беременности (8,3%) [42].

Терапевтические стратегии включают гормональные добавки эстрадиола в различных формах (перорально, вагинально, чрескожно или внутримышечно) [43], токоферол (витамин E), пентоксифиллин, вагинальный силденафил, тамоксифен и терапия стволовыми клетками [44] были протестированы и использовались в качестве адъювантного лечения для повышения восприимчивости эндометрия. В последнее время исследования фокусируют внимание на изучении влияния внутриматочной инфузии обогащенной тромбоцитами плазмы (ОТП) у пациенток с нарушением имплантации и тонким эндометрием. В настоящее время ОТП используется для улучшения роста эндометрия и повышения вероятности наступления беременности [45—47].

Немедикаментозные методы лечения восстановления рецептивности эндометрия

Для восстановления рецептивности эндометрия в терапии хронического эндометрита в последние годы стали применяться различные физиотерапевтические методы как в виде монофакторного воздействия, так и в комплексных программах, состоящих из сочетания электростимуляции, нейростимуляции, лазеротерапии, магнитотерапии [48—68]. При этом подбираются условия для наиболее физиологического воздействия на эндометрий и миометрий.

Нейро-мышечная электростимуляция (НМЭС) — это низкочастотная электротерапия, которая воздействует на нервные волокна электрическими импульсами различной частоты [56—58]. Исследования эффективности НМЭС в сочетании с капсулой Kuntai у пациенток с тонким эндометрием и бесплодием, которые проходили длительную терапию эстрогенами, показали увеличение толщины эндометрия, нормализацию уровня половых гормонов и гемодинамики матки. Акупунктурная стимуляция фокусированным ультразвуком низкой интенсивности на основе биомиметической электростимуляции может улучшить перфузию эндометрия, тем самым улучшая форму и восприимчивость эндометрия и увеличить частоту беременности. Биоэлектрическая стимуляция тазового дна позволяет улучшить перфузию тонкого эндометрия, улучшить его рецептивность, увеличить скорость имплантации эмбрионов у пациенток с тонким эндометрием, а также повысить уровень сывороточного эстрадиола и прогестерона. Биоэлектрическая стимуляция тазового дна подразумевает сокращение и расслабление гладких мышц матки с помощью токов различной частоты, усиление кровообращения тазового дна, влагалища, эндометрия, усиление питания тканей и улучшение рецептивности эндометрия [58].

Лазерная терапия, или так называемая фотобиомодуляционная терапия, значительно улучшает микроциркуляцию, стимулируя собственные механизмы восстановления, способствуя заживлению и регенерации тканей [59—66]. В проспективном рандомизированном исследовании Tsai и соавт. [64] применили гелий-неоновый лазер перед переносом эмбрионов. Результаты показали улучшение микроциркуляции, увеличение восприимчивости эндометрия и увеличение частоты наступления беременности, способствуя высвобождению и экспрессии факторов роста и цитокинов в эндометрии во время имплантации. В настоящее время фотобиомодуляционная терапия все еще является новым методом лечения, находящимся на стадии исследования и не внедренным в клиническую практику. Оптимальная длина волны и продолжительность лазерного воздействия индивидуальны, поэтому для уточнения эффективности необходимы более комплексные исследования [61, 62]. В раннем послеоперационном периоде с целью ускорения заживления, регенерации и восстановления функции тканей используются лазеры, в частности красного излучения или инфракрасного диапазона с выходной мощностью 1—500 мВт.

Низкоинтенсивная лазерная терапия способна повысить пролиферативную и функциональную способность эпителиальных клеток эндометрия за счет изменения биологической активности под воздействием фотонов электромагнитного излучения, поглощением внутриклеточными светоотражающими и пигментными клетками и дальнейшим преобразованием произведенной энергии лазерного воздействия в метаболическую энергию [59—66]. Результаты различных исследований подтверждают, что механизм низкоинтенсивной лазерной терапии на клеточном уровне основан на усилении окислительного метаболизма в митохондриях, что обусловлено электронным возбуждением компонентов дыхательной цепи (например, цитохром-в-оксидаза). Исторически первым механизмом, предложенным в 1981 г. еще до регистрации спектров действия, была «гипотеза синглетного кислорода». Некоторые фотопоглощающие молекулы, такие как порфирины и флавопротеины, могут обратимо превращаться в фотосенсибилизаторы. Следующим механизмом, предложенным в 1988 г., стала «гипотеза изменения окислительно-восстановительных свойств». Фотовозбуждение некоторых хромофоров в молекуле цитохром-с-оксидазы влияет на окислительно-восстановительное состояние этих центров и, следовательно, на скорость потока электронов в молекуле. Последние разработки свидетельствуют о том, что в физиологических условиях активность цитохром-с-оксидазы также регулируется оксидом азота (NO). Эта регуляция происходит посредством обратимого ингибирования митохондриального дыхания. Было предположено, что лазерное облучение и активация электронного потока в молекуле цитохром-с-оксидазы могут обратить вспять частичное ингибирование каталитического центра NO и тем самым увеличить скорость связывания кислорода («гипотеза NO»). При лазерном воздействии доля энергии возбуждения переходит в тепло, что вызывает локальное кратковременное повышение температуры («гипотеза переходного локального нагрева»), что изменяет биохимическую активность клеток [59—65].

В клиническом исследовании in vitro на модели органоидов эндометрия грызунов было проведено изучение влияния низкоинтенсивной лазерной терапии с использованием устройства He:Ne 632,8 нм на пролиферацию, функцию и реакцию эпителия на гормоны яичников. Было доказано, что низкоинтенсивная лазерная терапия оказала пролиферативный эффект, в связи с чем происходит регенерация эпителия эндометрия [66]. Авторами было установлено, что в культивируемых клетках после лазерного облучения повышается уровень АТФ, за которым идет усиление синтеза белка и экспрессия факторов роста и цитокинов, ускоряющих пролиферацию клеток. Было доказано, что трехсекундное облучение He-Ne-лазером (632,8 нм) увеличивает экспрессию регуляторных белков клеточного цикла: циклина D1, циклина E и циклина A в сателлитных клетках млекопитающих грызунов.

Наиболее широкое применение в комплексном лечении пациенток с хроническим эндометритом нашли методы импульсной магнитотерапии и высокоинтенсивной магнитной стимуляции мышц тазового дна. Так, исследователями было доказано, что общая магнитотерапия способствует восстановлению экспрессии рецепторов эндометрия к гормонам, увеличивая при этом его толщину к моменту «окна имплантации» (20—22-й день менструального цикла), а также нормализации перекисного окисления липидов. В тканях под воздействием высокочастотных факторов ионы и заряженные частицы перемещаются, но на незначительное расстояние, так как происходит быстрое изменение направления тока или поля, приводящее к обратному перемещению частиц. Заряженные частицы и ионы, совершая маятникообразные колебания, обеспечивают электропроводимость тканей. Образование эндогенного тепла является неспецифическим эффектом высокочастотных переменных импульсных токов [67]. Другими авторами в клинических исследованиях было показано, что импульсное электромагнитное поле может оказывать анальгетическое, сосудорасширяющее и противовоспалительное действие [57], при этом уменьшение послеоперационной боли связано с противовоспалительным действием и снижением уровней нескольких цитокинов, таких как интерлейкин 1b, что также может способствовать разрешению хронического воспаления.

В исследовании восстановления рецептивности эндометрия комплексная методика состояла из магнитолазерной терапии, которая проводилась с использованием накожного датчика, расположенного над лоном, в непрерывном режиме, при излучении инфракрасного диапазона 0,85 мкм, мощности 5 Вт, частоте модуляции 1000 Гц и магнитной индукции 30 мТл; цветоритмотерапия осуществлялась трансокулярно — через орган зрения 4 цветами (желтый, зеленый, синий, красный), в сочетании с грязелечением (глинолечением) и были получены выраженные противовоспалительный, репаративно-регенераторный, метаболический, вазокорригирующий и дефиброзирующий эффекты [55]. В ряде других исследований при поэтапном восстановлении пациенток с хроническим эндометритом и репродуктивными нарушениями были изучены терапевтические эффекты методик контрастного массажа, инфракрасной лазеротерапии и фотофореза с гиалуронидазой в комплексе с азоксимера бромидом и были выявлены дефиброзирующий и анальгетический, гормоностимулирующий, улучшающий маточный кровоток эффекты [49—55].

К сожалению, мало изучены такие физиотерапевтические факторы, как озонотерапия, ультразвуковая терапия и тепловые воздействия озокеритом и парафином для восстановления рецептивности эндометрия, обладающие выраженным противововоспалительным, иммуно- и гормономодулирующим, вазокорригирующим эффектами [59—69].

Заключение

Таким образом, на основании анализа данных литературы показано, что применение в лечебных программах физиотерапевтических факторов, обладающих выраженными противововоспалительным, иммуно- и гормономодулирующим, репаративно-регенераторным, метаболическим, вазокорригирующим и дефиброзирующим эффектами позволяет за относительно короткий срок улучшить рецептивность эндометрия, нормализовать гормональный фон и восстановить фертильность у женщин репродуктивного возраста, что обеспечивает возможность успешной имплантации эмбриона, развития плода и рождения ребенка.

Источник финансирования: Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Source of funding: This study was not supported by any external sources of funding.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — М.Ю. Гущина, Е.Н. Жуманова; сбор материала — М.Ю. Гущина, Д.И. Колгаева, Е.С. Конева; написание текста — М.Ю. Гущина; редактирование — Е.Н. Жуманова, Н.Б. Корчажкина.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.