Введение

Физические нагрузки являются одним из основных компонентов реабилитации больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). Как показали практика и результаты доказательных исследований, благоприятные эффекты физических нагрузок на исходы заболеваний при ряде кардиальных нозологий сопоставимы с медикаментозным лечением. Это дает врачу еще один инструмент, позволяющий повлиять на сложившуюся в развитых странах неблагоприятную эпидемиологическую ситуацию с распространением ССЗ и летальностью от заболеваний сердечно-сосудистой системы [1—4]. Достоверные положительные результаты кардиореабилитации (КР) получены при применении различных методов [5—9].

Целью КР являются восстановление оптимального физиологического, психологического и профессионального статуса, снижение риска ССЗ и смертности от этой патологии. В большинстве современных руководств по ССЗ во всем мире реабилитация сердца является рекомендацией I класса.

Эффекты физических нагрузок у здоровых и пациентов с матаболическими и сердечно-сосудистыми заболеваниями

Человек осуществляет физическую активность за счет отлаженной работы с участием органов дыхания, сердечно-сосудистой системы и опорно-двигательного аппарата [10, 11]. Вся система совершенствуется по мере выполнения индивидуальных упражнений, а в организме развиваются механизмы физиологической адаптации [12]. Пациенты с респираторными заболеваниями, как правило, испытывают трудности с захватом и распространением кислорода в результате изменений легочных объемов и возможностей, что напрямую влияет на толерантность к физической нагрузке [13]. У пациентов со сниженной функцией левого желудочка наблюдается уменьшение фракции выброса и количества системного кислорода, что также приводит к снижению толерантности к физической нагрузке [14, 15]. Результаты ряда недавних исследований показали, что регулярная физическая активность связана с уменьшением маркеров воспаления, улучшением обмена веществ, уменьшением риска развития сердечной недостаточности, снижением общей смертности [16—18]. Физические упражнения улучшают общее метаболическое здоровье и уменьшают риск развития сахарного диабета 2-го типа (СД2) [19], нормализуя толерантность к глюкозе [20], чувствительность к инсулину [21] и уменьшая концентрации атерогенных липидов [22]. Это происходит главным образом посредством адаптационных перестроек скелетных мышц, печени и жировой ткани [23, 24]. Физические упражнения могут также улучшить сердечно-сосудистую кардиореспираторную выносливость посредством ее адаптации к нагрузкам [25—27]. Регулярные физические упражнения снижают частоту сердечных сокращений в покое, артериальное давление и атерогенные маркеры, а также формируют физиологическую гипертрофию сердца [28—30]. Упражнения улучшают перфузию миокарда и повышают уровни холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), которые снижают сердечно-сосудистые риски [31, 32]. Некоторые из этих полезных эффектов упражнений очевидны независимо от потери массы тела [33]. Кроме того, результаты ряда исследований продемонстрировали, что физические упражнения могут независимо от изменений массы тела улучшить метаболическое и сердечно-сосудистое здоровье, включая улучшение гомеостаза глюкозы [34, 35], эндотелиальной функции [36], нормализовать артериальное давление [37] и уровень ЛПВП [38, 39]. В годичном исследовании у лиц без ожирения увеличение расхода энергии на 16—20% без диетического вмешательства привело к снижению массы жира на 22,3%, а также уровня холестерина липопротеинов низкой плотности и концентрации С-реактивного белка [40]. У людей с избыточной массой тела на фоне проведения в течение 7—9 мес низкоинтенсивных упражнений (ходьба около 19 км в неделю при пике VO₂ 40—55%) значительно повышалась кардиореспираторная выносливость по сравнению с людьми, ведущими сидячий образ жизни [41]. В совокупности эти данные указывают на то, что физические упражнения снижают риск или тяжесть ССЗ у всех лиц — с низкой, нормальной и высокой массой тела, при наличии или отсутствии метаболических расстройств [40, 41].

Механизмы, лежащие в основе клинических эффектов физической реабилитации пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Физические упражнения обладают выраженным влиянием на гомеостаз, они приводят к ряду изменений в разных клетках, тканях и органах в ответ на повышенную метаболическую потребность, включая адаптацию сердечно-сосудистой системы [42—44]. Физические упражнения усиливают митохондриальный биогенез в адипоцитах [45, 46], миоцитах скелетных мышц [47] и кардиомиоцитах [48, 49], увеличивая аэробное дыхание в этих тканях. Кроме того, физические упражнения улучшают доставку кислорода по всему телу за счет вазодилатации и ангиогенеза, защищая от ишемического/реперфузионного повреждения сердца [50, 51], вызывают длительный противовоспалительный эффект, который обратно связан с активным воспалением, обычно наблюдаемым при ССЗ и ожирении [52]. Миокины, высвобождаемые из скелетной мускулатуры во время физических упражнений, частично отвечают за противовоспалительные эффекты и способствуют межтканевым перекрестным реакциям, препятствуют дальнейшему сердечно-сосудистому ремоделированию [53—56].

Физические упражнения улучшают биогенез и функцию митохондрий

Многие из преимуществ, получаемых от физических упражнений, обусловлены митохондриальной адаптацией во всем организме. Например, физические упражнения улучшают долговременную кардиореспираторную выносливость (VO₂) за счет увеличения содержания митохондрий и десатурации миоглобина в скелетной мышечной ткани, улучшают окислительную способность скелетной мускулатуры [57, 58]. Увеличение поглощения и утилизации кислорода скелетной мышцей в ответ на регулярные физические нагрузки [57, 58] защищает от уменьшения артериовенозной разницы по O₂, приводящей к тому, что в единицу времени требуется больше крови для обеспечения потребности тканей в кислороде [59]. Митохондриальный биогенез также усиливается в кардиомиоцитах в ответ на физические нагрузки [60]. Вероятно, это связано с повышенной активацией АМФ-активируемой протеинкиназы и последующим увеличением экспрессии митохондриальных рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом и их коактиватором — PGC-1α (PGC-1α) [61]. Физическая нагрузка также повышает способность митохондрий окислять жирные кислоты (основной субстрат, используемый в здоровом миокарде), тем самым увеличивая потенциал для синтеза АТФ [62—66]. Ожирение связано с нарушением биогенеза митохондрий в миокарде [67] и снижением способности митохондрий к окислительному фосфорилированию и синтезу АТФ [68, 69]. При сердечной недостаточности поглощение жирных кислот и их утилизация также снижаются [70], что, вероятно, вызывает связанный с сердечной недостаточностью сдвиг в сторону метаболизма глюкозы с целью сохранения сердечно-сосудистой функции [71]. Однако в ранней фазе формирования сердечной недостаточности, предиабета или ожирения миокардиальная резистентность к инсулину может стимулировать ухудшающуюся утилизацию глюкозы и ускорять формирование сосудистой дисфункции [71—74]. Важно отметить, что чувствительность к инсулину повышается в ответ на регулярные физические упражнения [75], что имеет жизненно важное значение для снижения риска ожирения, связанного с инсулинорезистентностью. Было показано, что инсулин также непосредственно регулирует митохондриальный метаболизм, способствуя индукции активности гена OPA1, стимулирующего протеиногенез, и гена GTPase, который контролируют целостность крист митохондрий, энергетику и поддержание структуры митохондриальной ДНК [76, 77]. Активные формы кислорода (АФК) являются физиологическими побочными продуктами аэробного митохондриального метаболизма и, хотя они необходимы для инициации клеточной репарации или апоптоза, повышенный уровень АФК связан с воспалением и несколькими формами ССЗ [78]. В то время как физические нагрузки увеличивают прямую продукцию АФК митохондриями, чистая клеточная нагрузка АФК при этом уменьшается за счет активации антиоксидантных систем [79]. По существу, физические упражнения создают систему, в которой клетки проявляют «благоприятную» реакцию в условиях низких экспозиций АФК, позволяя антиоксидантным системам эффективно работать [80]. Во время ишемии отсутствие кислорода в сердце создает среду, в которой возвращение оксигенированного кровотока приводит к индукции воспаления и окислительного стресса, а не к восстановлению нормальной функции [81]. В отличие от этого вызванная физическими нагрузками адаптация митохондрий кардиомиоцитов приводит к уменьшению повреждения сердца и снижению риска ишемической сердечной дисфункции или смерти.

Физические упражнения улучшают васкуляризацию и перфузию миокарда

Физическая тренировка индуцирует сосудистую адаптацию в нескольких тканях [82, 83]. В сердце увеличение васкуляризации защищает от сосудистого стресса и снижает вероятность сердечно-сосудистого события [25, 26, 84]. Эти приспособления опосредованы через увеличение активности эндотелиальной синтазы нитроксида азота (eNOS). Физические упражнения повышают интенсивность физиологического напряжения сдвига, индуцируя стрессзависимую активность c-Srk в эндотелиальных клетках и вызывая экспрессию eNOS [85]. В сосудистом эндотелии eNOS катализирует выработку оксида азота (NO), который вызывает вазодилатацию, ингибирует агрегацию тромбоцитов и предотвращает адгезию лейкоцитов к стенкам сосудов, тем самым снижая риск развития атеросклероза, тромбоза, ишемии или других сердечно-сосудистых событий [86]. Было выдвинуто предположение, что увеличение продукции NO после физической нагрузки повышает уровень проангиогенных факторов, в частности фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) [87]. В одном недавнем исследовании установлено, что у самцов крыс, которые проходили тренировку в течение 10 нед после искусственного инфаркта миокарда, увеличивалось фосфорилирование активной эндотелиальной NO-синтазы (Akt/eNOS), известной как протеинкиназа B (PKB), и активация синтеза VEGF, что приводило к увеличению ангиогенеза [88]. Известно, что физические нагрузки индуцируют артериогенез, усиливают ангиогенез и защищают от сосудистого повреждения, тем самым уменьшая вероятность сердечно-сосудистого события [89—91].

Физические упражнения уменьшают активность хронического воспаления

В отличие от воспаления как нормальной биологической реакции [92] хроническое неспецифическое воспаление связано с множеством заболеваний, включая ожирение, СД2 и ССЗ [93]. Избыточное потребление питательных веществ клетками во время физической нагрузки активирует адипоциты [94], гепатоциты [95], островковые клетки [96] и клетки скелетных мышц [97] для инициации синтеза легких цепей ядерного фактора транскрипции каппа (nuclear factor κB — NF-κB), увеличения экспрессии Toll-подобного рецептора 4 (TLR4) [98, 99] и стимулирует выброс цитокинов — TNF-α, интерлейкина (IL) 6, IL-1β и CCL2 (C-C motif ligand 2) или белка хемоаттрактанта моноцитов 1 (MCP-1) [100]. Развивающееся вследствие этого воспаление является менее выраженным по сравнению с воспалительными реакциями во время инфекции или травмы [101]. Физические упражнения, однако, приводят к долгосрочному противовоспалительному эффекту [92]. Предполагается, что вызванное физическими нагрузками снижение метавоспаления во время болезни связано с понижающей регуляцией транскрипционного фактора NF-κB [102—104]. Физические упражнения также уменьшают накопление моноцитов и подавляют высвобождение фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) и других провоспалительных адипокинов, создавая противовоспалительный эффект [105—108]. Избыточная иммунная активация, вызванная ожирением, имеет особое значение для здоровья сосудов, поскольку активация TLR4 обусловливает мобилизацию моноцитов и превращение их в пенистые клетки, приводя к прогрессированию атеросклероза [109]. Физические нагрузки препятствуют развитию атеросклероза за счет снижения экспрессии TLRs на моноцитах и макрофагах, что в последующем снижает доступность лигандов TLR4 и ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов [110]. Физические упражнения также снижают концентрацию высокочувствительного С-реактивного белка (hsCRP), который является предиктором формирования сердечной недостаточности при наличии атеросклероза [111, 112].

Физические упражнения усиливают межтканевую коммуникацию за счет высвобождения миокинов

Скелетная мышца может действовать как секреторный орган путем стимулирования продукции специфических миокинов [113—115]. Миокины являются химическими посредниками, которые функционируют аутокринным, паракринным или эндокринным образом, что обусловливает их влияние на разные органы, включая скелетную мышцу, печень и жировую ткань [116—120]. Они представляют большой интерес в отношении сердечно-сосудистого здоровья, поскольку хорошо известные защитные действия физических упражнений на сердечно-сосудистую функцию по крайней мере частично опосредованы повышенной секрецией [117] некоторых миокинов, влияющих на сердечно-сосудистое здоровье, которые включают IL-6, мионектин, фоллистатин-подобный пептид 1 (Follistatin-Like 1 — Fstl1) и нейротрофический фактор нейронного происхождения (NDNF) [121].

Интерлейкин 6

IL-6 был представлен в качестве первого миокина более 10 лет назад [122]. Сывороточные уровни IL-6 повышаются в ответ на острую аэробную нагрузку [123], и это может улучшать метаболическое и сердечно-сосудистое здоровье. Повышенная концентрация IL-6, вызванная физическими упражнениями, может стимулировать секрецию глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) в клетках кишечника L и клетках поджелудочной железы альфа, что приводит к улучшению секреции инсулина и нормализации гликемии [124]. IL-6 также усиливает липолиз и окисление жирных кислот в жировой ткани [125] и может увеличивать поглощение глюкозы через AMPK-сигнальный путь (AMP-activated protein kinase — AMPK) [126]. Что касается сердечно-сосудистой функции, то IL-6 может регулировать воспаление, ингибируя TNF-α [127]. Это приводит к защитному эффекту, поскольку TNF-α участвует в прогрессировании атеросклероза, развитии сердечной недостаточности и последующих осложнений, в том числе инфаркта миокарда [128].

Мионектин

Мионектин (или CTRP15) обильно экспрессируется в скелетных мышцах, его уровень повышается в ответ на хронические аэробные нагрузки [53]. Важно отметить, что введение мионектина мышам дикого типа снижает уровень циркулирующих свободных жирных кислот, увеличивая поглощение жирных кислот в адипоцитах и гепатоцитах [53]. Было также установлено, что мионектин оказывает протективное действие на сердечно-сосудистое здоровье. Мыши с дефицитом мионектина имели более массивное ишемическое повреждение в ответ на искусственный инфаркт миокарда, в то время как системное введение мионектина ослабляло ишемическое повреждение [129].

Фоллистатин-подобный пептид 1

Fstl1 — секреторный гликопротеин, который принадлежит к семейству фоллистатиновых протеинов и синтезируется в скелетной мышце в ответ на тренировку [130, 131]. Экспрессия Fstl1 также повышена в ишемизированном и гипертрофированном сердце мышей и функционирует как протективный фактор [131, 132]. Системное введение Fstl1 как мышам, так и свиньям приводило к снижению апоптоза, воспаления и размеров повреждений после ишемии/реперфузии [133, 134]. Обработка культивированных кардиомиоцитов с Fstl1 in vitro уменьшает апоптоз в ответ на гипоксию/реоксигенацию путем активации Akt и AMPK [133, 134]. Одно недавнее исследование показало, что Fstl1 стимулирует раннюю активацию фибробластов, которая необходима для острой репарации и защищает сердце от разрыва после ишемии/реперфузии [135]. Эти данные указывают на то, что синтез Fstl1 увеличивается в ответ на физические упражнения и это способствует восстановлению сердечно-сосудистых повреждений и улучшению сердечно-сосудистой функции [125, 136].

Нейротрофический фактор нейронного происхождения (NDNF)

NDNF — это гликозилированный белок, выделяемый из эндотелиальных клеток скелетной мышцы [137]. Хотя первоначально NDNF был идентифицирован как нейротрофический фактор, экспрессирующийся в головном и спинном мозге мыши [137], он также высвобождается из скелетных мышц в ответ на физические нагрузки [138] и действует как гипоксия-индуцированный проангиогенный фактор, который стимулирует формирование эндотелиальной клеточной сети через активацию сигнального пути Akt/eNOS [139]. Этот проангиогенный эффект является важным компонентом в восстановлении после инфаркта миокарда; внутримышечное введение NDNF с использованием аденовирусного вектора улучшило систолическую функцию в мышиной модели инфаркта миокарда [140]. Повышенный уровень NDNF также ассоциирован со снижением гипертрофии миокарда и апоптоза в постинфарктном миокарде [140]. По данным другого исследования, снижение регуляции NDNF с помощью малой интерферирующей РНК (siRNA) ухудшает восстановление после ишемического реперфузионного повреждения [141]. Действие NDNF в кардиомиоцитах также уменьшает гипоксия-индуцированную клеточную гибель через активацию фокальной киназы адгезии (FAK)/Akt-зависимого пути трансдукции сигнала, который способствует выживанию и росту в ответ на внеклеточные сигналы [50]. Кроме того, повышенные уровни NDNF, высвобождаемого из скелетных мышц в ответ на физические нагрузки, усиливают окисление жирных кислот за счет активации 5’-AMPK [127]. Эти данные демонстрируют важность NDNF как кислородчувствительного протеинового фактора эндогенной ишемии и физических нагрузок, который может усиливать реваскуляризацию и, следовательно, оказывать протективное действие на сердечно-сосудистую систему.

Заключение

Описанные в обзоре молекулярные механизмы, инициируемые физическими нагрузками, лежат в основе многофакторного влияния последних на функцию сердечно-сосудистой системы и течение кардиальных заболеваний. Физические упражнения являются важным компонентом лечения пациентов с ССЗ [44], что подтверждают результаты метаанализа 63 исследований, связанных с различными формами аэробных упражнений разной интенсивности (от 50 до 95% VO₂) в течение от 1 до 47 мес, который показал, что КР на основе физических упражнений улучшает кардиореспираторную выносливость [142]. Знание молекулярных основ влияния физических нагрузок дает возможность использовать биохимические маркеры для оценки эффективности реабилитационных программ. Таким образом, сопряжение теории и практики может служить толчком для развития реабилитации и понимания ее терапевтических эффектов, подобно тому как мы изучаем механизмы действия фармакологических препаратов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.