Отец электроэнцефалографии Г. Бергер открыл эпоху изучения электрических процессов ЦНС, что позволило за столетие детально разобраться в сложных сетях нейронных регуляций сна. Параллельно благодаря успехам нейрохимии удалось открыть множество медиаторов, обеспечивающих функционирование этих систем во сне и в бодрствовании. Казалось, что механизмы сна во многом выяснены, а модели А. Борбели, К. Сэйпера в совокупности с представлениями Ж. Тонони, Ч. Чирелли и других исследователей обобщают знания о сне в единое концептуальное целое [1, 2]. Однако в дальнейшем выяснилось, что все это только вершина айсберга, олицетворяющего загадки и парадоксы сна. С каждым годом становилось очевиднее, что выявленных закономерностей недостаточно, чтобы успешно сложить из них полностью законченную картину сна.

Надежды возлагались на новые технологии исследования мозга, их появление расширило область изучения процессов сна: от связей между нейронами до множественных нейроглиальных взаимодействий и открытия новых свойств эндоплазматического ретикулума. А методы визуализации ионных потоков расширили пространство нейрофизиологии сна до континуума активной среды мозга [3]. Этот интегральный континуум объединил деятельность клеток с микроциркуляцией в капиллярах, с током лимфы в протоках вокруг клеток, включая динамику градиентов ионов в единое пространство, которое под влиянием разнообразных активаций во время сна трансформирует посредством транскриптов действие множества белковых регуляторов сна [4].

Исключительная сложность этого микромира трудна для понимания, но существуют возможности для расшифровки сомнологических проблем [5]. Одна из них касается энергообеспечения метаболизма мозга во время сна. Изучение этих процессов может привести к уточнению природы сна и лучшему пониманию его расстройств.

Становление подходов к изучению энергорподукции мозга во сне

Энергопродукция мозга во время сна приковывала внимание многих исследователей. С 1960-х гг. энтузиаст изучения ансамблевой организации кортикальных нейронов мозга директор НИИ нейрокибернетики Ростовского университета профессор А.Б. Коган вместе с сотрудниками Г.Л. Фельдманом, В.Н. Гусатинским, Г.М. Федоренко в кооперации со специалистами Москвы и Ленинграда Н.Н. Деминым, Н.И. Моисеевой, В.А. Илюхиной начали изучение активности митохондрий и метаболизма белков в кортикальных нейронах. Для этого у 66 кошек выполнялась прижизненная биопсия тканей коры мозга как в бодрствовании, так и во время сна. В ходе биопсии кошки не пробуждались от сна и не реагировали на нее в бодрствовании [6]. Электрофизиолого-цитохимические исследования выполнялись совместно с лабораторией цитологии (заведующий — профессор В.Я. Бродский) Института биологии развития им. Н.К. Кольцова АН СССР [7]. Белковый метаболизм контролировался по содержанию H³-лейцина и авторадиографического контроля зерен серебра в нейронах и нейропиле биоптата. Оказалось, что скорость метаболизма белков и уровень их содержания в бодрствовании превышают эти показатели в медленном сне [7, 8], хотя различий белкового метаболизма в бодрствовании и быстром сне по указанным показателям выявлено не было. Известно, что значение белков для клеток мозга во время сна огромно. Белковые молекулы реагируют на воздействия изменением своей конфигурации, поэтому белковый синтез участвует в процессах возбуждения, торможения, а также в реализации других функций нервной системы. Результаты дальнейших исследований: если лишение быстрого сна ухудшает обмен белков в нейронах мозга, то лишение медленного сна угнетает белковый метаболизм, прежде всего в глиальных клетках. За счет снижения глиального метаболизма белка нарушается экскреция клетками гипоталамуса гормона роста, что препятствует синтезу новых белков в тканях организма во время медленного сна [8]. А самое главное оказалось в том, что для реализации вышеуказанных процессов в медленном сне требовалось немало энергии. Об этом можно было судить по микроструктуре клеточных митохондрий по данным электронной микроскопии срезов биоптата тканей мозга, полученных во время сна. Оказалось, что в медленном сне множество активных митохондрий, продуцирующих АТФ, распределялось по всему пространству коры, особенно в 4—5-м слое, где располагаются самые крупные клетки. Именно в медленном сне в коре регистрировались гигантские по амплитуде дельта-волны. В отличие от этого в фазу быстрого сна активные митохондрии компактно располагались в окружении рибосом, участвующих в белковом метаболизме, а состояние бодрствования, судя по микроморфологической топографии митохондрий и рибосом, занимало промежуточное положение между быстрым и медленным сном. Это было неожиданно. Оказалось, что изменялось распределение митохондрий и рибосом по слоям коры, что было наиболее выражено во время быстрого сна [7, 8]. В последние годы А.Б. Когана особенно интересовала роль «метаболических» надансамблевых гиперобъединений нейронов, участвующих во взаимосвязях микробиома и сна [9, 10].

Роль аденозина, гликогена и других соединений в энергетике сна

Другой подход к изучению энергетики сна связан с аденозином и гликогеном. В 1954 г. было высказано предположение о влиянии аденозина на энергетику сна [11]. Спустя годы Д. Бенингтон и Г. Хеллер показали, что связанные с энергией субстраты гликоген и аденозин являются наиболее очевидными регуляторами сна [12]. По их мнению, изменения уровня астроцитарного гликогена и вовнеклеточного аденозина в мозге отражают метаболические трансформации, влияющие на качество и количество сна. В соответствии с их гипотезой, истощение гликогена в период бодрствования увеличивает внеклеточный аденозин, что провоцирует сонливость и усиливает представленность дельта-волн во сне. Поэтому казалось, что внеклеточный аденозин может претендовать на роль интегрального индикатора гомеостаза сна [13]. Следует отметить, что гипотеза Бенингтона—Хеллера заинтересовала многих ученых и стимулировала активность исследований в области энергетики сна—бодрствования. Однако со временем теория обросла множеством уточнений. Так, в частности, стало понятно, что выработка аденозина действительно связана с истощением энергии. По мере истощения запасов основного источника клеточной энергии АТФ образуется аденозинмонофосфат (АМФ). В дальнейшем АМФ может превращаться в аденозин. Следовательно, повышение уровня аденозина, с одной стороны, отражает деградацию АТФ, а с другой — демонстрирует степень доступности запасов клеточной энергии. Если одной из функций сна является восполнение запасов энергии, потраченной в бодрствовании, то тогда в отсутствие сна количество аденозина будет расти, как, собственно, и сонливость. А переход ко сну должен снижать уровень аденозина и уменьшать сонливость [12]. Это подтвердилось в экспериментах с микродиализом, проведенных на кошках после депривации сна. Действительно оказалось, что содержание внеклеточного аденозина при депривации сна увеличивается в таламусе, преоптическом ядре гипоталамуса, базальных ядрах переднего мозга и коре, хотя в других регионах мозга существенных различий обнаружено не было. Это привело к расширению исследований, направленных на поиски эффектов аденозина во время сна в различных образованиях головного мозга. В обзоре приведено обобщение итогов этих работ, а также подведение некоторых итогов аденозиновой гипотезы в энергетике сна [14]. В настоящее время не вызывает сомнения то, что аденозин действительно играет определенную роль в контроле сна-бодрствования. Наверное, он также участвует в запуске поведенческих реакций, возникающих на депривацию сна. И все же аденозин не является основным регулятором энергетики сна. Скорее, он представляет собой один из многих механизмов регуляции процессов образования энергии во сне и их контроля в бодрствовании.

Важным компонентом гипотезы Бенингтона—Хеллера являлись гликоген и его изменения в цикле сон—бодрствование. Кроме гликогена, который депонирован в печени, существует гликоген, который синтезируется и хранится в астроцитах головного мозга. Предполагалось, что запасы гликогена в организме истощаются во время бодрствования и восстанавливаются во время сна [12]. Ранние исследования по истощению гликогена при пробуждении были проведены очень давно [15]. После этого были выполнены исследования для выяснения, истощаются ли запасы гликогена при длительном бодрствовании. Было показано, что его содержание резко падает при внезапном пробуждении во время быстрой активации множества нейронов, хотя потом уровень возвращается к норме [16]. Поскольку синтез гликогена постоянно требует поступления молекул АТФ, в случае снижения уровня АТФ синтез гликогена снижается. Это подтверждает, что процесс регуляции гликогена укладывается в гипотезу Бенингтона—Хеллера, хотя и не в полной мере. Дальнейшие исследования показали, что внезапное падение уровня гликогена является неотъемлемой составляющей процесса возбуждения. К тому же восполнение запасов гликогена после продолжительного бодрствования зачастую ведет к повышению сонливости. Поэтому понимание вклада гликогена в контроль энергообразования в цикле сон—бодрствование является более трудным, чем предполагалось ранее [14].

В последние годы появились новые факты, дополняющи гипотезу Бенингтона—Хеллера. Это касается энергозависимых процессов сворачивания белков в эндоплазматическом ретикулуме. Развернутые белки при нехватке энергии на процессы сворачивания действуют через главный регулятор BiP (также известный как глюкозо-регулируемый белок 78) и три преобразователя: PERK, IRE1 и ATF6. Они снижают энергозатратную трансляцию белка за счет деградации неправильно свернутых белков и укрепления свертываемости белка посредством экспрессии специфических шаперонов. Поэтому при дефиците энергии процесс сворачивания белков замедляется. Так, после 6-часовой депривации сна у мышей происходит диссоциация PERK от BiP через аутофосфорилирование и фосфорилирование eIF2α в коре головного мозга. Это блокирует нормализацию неправильно свернутых белков и одновременно останавливает трансляцию новых белков. Тем самым задержка процессов разворачивания-сворачивания молекул белка способствует увеличению продолжительности восстановительного сна после его депривации. Обратное явление наблюдается при снижении функции BiP, что проявляется более ранней активацией ответа на развернутый белок и уменьшением продолжительности последующего восстановительного сна [14].

Еще одно дополнение гипотезы Бенингтона—Хеллера касается окислительного фосфорилирования в митохондриях. У млекопитающих система окислительного фосфорилирования состоит из пяти жестко регулируемых ферментных комплексов от I до V. Их транскрипты происходят как из ядерного, так и из митохондриального геномов и экспрессируются тканеспецифичным образом. Повышенная транскрипция компонентов механизма окислительного фосфорилирования из митохондриального генома (субъединица I цитохром C-оксидазы, субъединица 2 НАДН-дегидрогеназы и 12S рРНК) была обнаружена в коре головного мозга крыс после 12 ч депривации сна [15]. Следует отметить роль еще одного соединения, участвующего в энергообмене цикла сон—бодрствование, — АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК), которая инициируется фосфорилированием. Как оказалось, в том случае, когда потребление энергии превышает выработку энергии, отношение АМФ к АТФ увеличивается. Тем самым активированная АМФК поддерживает функционирование АТФ двояко: как опосредованным уменьшением процесса потребления энергии, так и непосредственным увеличением ее выработки [16].

Более поздние результаты анализа суточной динамики содержания аденозина, АТФ, АМФ и других соединений в мозге крыс с контролем электрофизиологических показателей сна и бодрствования показали, что во время медленноволнового сна с дельта-волнами наблюдался мощный всплеск содержания АТФ, который снижался по мере замещения дельта-волн веретенообразной активностью на электрокортикограмме (ЭКоГ). Депривация медленноволнового сна исключала этот всплеск полностью. Было показано, что корреляция АТФ с дельта-волнами ЭКоГ крыс во время медленноволнового сна сопровождается изменениями уровня фосфорилированной AMPK, главного регулятора анаболических и катаболических процессов [17]. Эти данные согласуются с результатами, показавшими увеличение уровня высокоэнергетических фосфатов во время сна [18]. Высокий уровень АТФ во время сна может отражать усиление взаимодействия между нейронами и глией посредством модификации мембранных потенциалов через АТФ-модулированные калиевые каналы, а также демонстрирует процессы экспрессии генов, направленные на метаболизм жирных кислот и белковых соединений [19]. Помимо этого, АТФ необходима для синтеза гликогена во время сна. Кроме того, значительное количество АТФ необходимо для осуществления синаптического гомеостаза во время сна, который, по мнению G. Tononi и C. Cirelli [20], является одной из приоритетных задач, решаемых организмом при переходе от бодрствования ко сну.

Метаболические детерминанты энергетики сна

Не следует забывать, что в то время как большая часть исследований регуляции сна и функций сна была выполнена на нейронах мозга, к настоящему времени имеется множество данных, полученных как в эксперименте, так и в клинике, доказывающих весомую роль метаболических регуляторов сна, функционирующих за пределами ЦНС [21]. Нейроны ЦНС контролируют сон сверху вниз, а восходящие метаболические сигналы от глии, мышечных клеток и клеток кишечника, адипоцитов оказывают влияние на активность нейронов, регулирующих сон [22]. Несмотря на то что несколько генов регулирует как метаболизм, так и сон [23, 24], механизм метаболической регуляции сна до сих пор остается малоизученным. Поэтому эксперименты, поставленные на достаточно простых живых системах, таких как черви, планарии и рыбы, могут дать ответы на вопросы, недоступные к постановке на организмах более высокой организации. Один из таких вопросов связан с выяснением связи сна с динамикой уровня АТФ и обменом липидов жировой ткани. При расщеплении липидов высвобождается большее количество энергии, по сравнению с белками и углеводами [24]. Посредством анализа модели сна и липидного обмена, выполненной на червях, выяснилось, что протеинкиназа KIN-20 SIK, во многом гомологичная киназам SIK3 из мозга крысы, влияет через гистондеацетилазу типа IIa HDA-4 на регуляцию сна. Причем ингибирование HDA-4 приводит к депрессии генов, что запускает передачу сигналов от нейроэндокринных клеток к адипоцитам, высвобождающим энергию из триглицеридов. При этом пока непонятным образом активизируются нейроны, запускающие развитие сна. Возможно, что открытый механизм связи сна и липидного обмена аналогичен регуляции сна метаболитами арахидоновой кислоты у млекопитающих [25]. Еще одним доказательством связи сна и липидного обмена является то, что генетические манипуляции с клетками кишечника, контролирующими высвобождение энергии при расщеплении триглицеридов, изменяют показатели сна, причем снижение жировых запасов увеличивает сон, а их увеличение изменяет уровень АТФ и ведет к сокращению сна. Также заслуживает внимания, что генетические варианты киназ SIK3 связаны с ожирением [26]. Поэтому интересно было бы проследить связь ожирения пациентов с нарушениями сна (прежде всего, с сокращением продолжительности), наличие которой показано по данным эпидемиологических исследований.

В отличие от суточных изменений сна животных, проследить динамику метаболизма и энергообмена организма человека в течение суток до недавнего времени не представлялось возможным. В последние годы эта задача была решена. Для этого потребовалось сочетание классической полисомнографии с анализом выдыхаемого воздуха каждые 10 с масс-спектрометрией [27]. После сравнения анализа 2000 проб воздуха с данными гипнограмм сна для каждого из 13 обследуемых удалось выяснить, что самые высокие уровни глюкозы в выдыхаемом воздухе сопровождали бодрствование, а самые низкие — быстрый сон. В начале медленного сна зафиксированы метаболиты, отражающие расщепление жирных кислот, которые к концу медленного сна замещаются продуктами обмена белков. В то же время по мере уменьшения глубины медленного сна расщепление жирных кислот снижается, но возрастает количество метаболитов, отражающих расщепление белков и углеводов. Что же касается быстрого сна, то характерным для него является повышенная выработка пирувата, отражающего расщепление глюкозы и интенсификацию деятельности цикла трикарбоновых кислот. Это соответствует существующим представлениям о синаптическом гомеостазе сна и иммунных перестройках во время сна [28]. Были обнаружены и другие проявления влияния развития сна на клеточный метаболизм и процессы трансформации энергообмена клеток. В ходе дальнейшего развития метода представляет интерес выявление связи динамики метаболитов с циклами сна, а также с циклическими активациями во сне, к которым в последнее время проявляется интерес [29].

Исследования А.Б. Когана, как и гипотеза Бенингтона—Хеллера, послужили стимулом для многих исследований сна. Несмотря на то что в настоящее время эти взгляды кажутся упрощенными, это не умаляет ценности их работ для того, чтобы сосредоточиться на продолжении изучения роли энергии в регуляции сна—бодрствования. Последние исследования показали, что аденозин действует во многих областях мозга по-разному, изменяя как количество сна, так и мощность дельта-волн. В продолжении этих работ важное значение играют астроциты, о которых появляется много публикаций. Что касается значения гликогена, то его истощение является частью реакции, обеспечивающей содержание АТФ для внезапного увеличения энергии при активации большого количества нейронов в ходе внезапного пробуждения. Причем запускает сонливость восполнение запасов гликогена, а не их истощение.

Появляется все больше данных о том, что многие аспекты клеточной энергетики в мозге изменяются в сне—бодрствовании и при депривации сна: развернутая белковая реакция, цепи переноса электронов; лактатный челнок астроцитов-нейронов, антиоксидантные ферменты, разобщающие белки, часовая транскрипция факторов и клеточные регуляторы энергии АМФК. Все это обеспечивает необходимое количество АТФ для бодрствования и во время сна. Скорее всего, при этом пути управления энергией участвуют в переходе мозга из метаболически истощенного катаболического состояния бодрствования в метаболически насыщенное анаболическое посредством энергозависимых регуляций взаимосвязей P-AMPK, ATP и других соединений. Простые модели энергетики сна несут свою пользу, так как позволяют понять молекулярную природу генетической обусловленности нормы и патологии сна.

Новые технологии одновременной полисомнографии и масс-спектрометрии выдыхаемого воздуха, несущего через альвеолярную мембрану легких продукты диффузии, схожие с метаболомом крови, объединяют динамику клеточной энергетики организма человека с развитием стадий медленного и быстрого сна. При более детальном сопоставлении этих данных на участки гипнограмм возникают мысли о расщеплении жирных кислот в глубоком медленном сне как основном источнике энергии, в отличие от расщепления длинноцепочечных белков и углеводов в неглубоком медленном сне. Что же касается быстрого сна, то здесь ключевую роль играют метаболические паттерны изопрена. Вероятно, накопление продуктов недоокисленных жирных кислот свойственно пациентам, страдающим метаболическими заболеваниями. На это указывают изменения соотношения основных маркеров цикла трикарбоновых кислот (фумарат) и обмена глюкозы (лактат). Поэтому индивидуальные метаболические профили вместе с их энергетическими оценками необычайно полезны для дифференциации патологий сна. Это является предметом дальнейших исследований метаболомики и энергетики сна человека при коррекции его нарушений, сопровождающих ожирение и метаболический синдром.

Клиническое значение изменений энергетического обмена

Концепция влияния сна на состояние энергетического обмена человека пока не нашла подтверждения в клинических исследованиях. Существуют данные о снижении толерантности к физической нагрузке у больных обструктивным апноэ сна и улучшении этого показателя на фоне респираторной поддержки (ПАП-терапия) [30]. Этот феномен, однако, объясняют не с точки зрения недостаточности восстановительных эффектов сна на митохондриальном уровне, а более очевидным воздействием интермиттирующей гипоксемии во время эпизодов апноэ и «анаэробным креном» клеточных энергетических процессов на этом фоне. Данные экспериментов с ограничением времени сна у здоровых добровольцев и больных ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями пока не позволяют с уверенностью судить о прямой патогенетической связи нарушенного сна с энергетическими процессами в клетке [31].

С клинической точки зрения значительный интерес представляет влияние на этот обмен ограничения времени и нарушения качества сна у больных хронической инсомнией. Пока доступны лишь единичные косвенные подтверждающие наблюдения, например показано, что нарушенный сон являлся независимым предиктором переносимости физической нагрузки наряду с ожирением, низким уровнем активности и болезнями легких [32].

Поскольку хроническая инсомния является широко распространенным в общей популяции состоянием (6—10%), интерес к развивающимся при ней нарушениям сна обусловлен не только социально-экономическими, но и отдаленными медицинскими последствиями, включая повышение риска развития артериальной гипертензии, сахарного диабета, депрессии, снижение сопротивляемости инфекционным агентам. Методом выбора лечения хронической инсомнии является когнитивно-поведенческая терапия (КПТ-И) — программа с элементами психотерапии, направленная на устранение дисфункционального поведения и мыслей, поддерживающих эту болезнь. Эффективность КПТ-И подтверждена многочисленными клиническими исследованиями, однако доступ к ней ограничен в связи с нехваткой квалифицированных специалистов и длительным (6—8 нед) периодом активного лечения, требующего участия пациента, перестройки его жизненного уклада. В связи с этим актуальным остается применение лекарственных препаратов со снотворным действием, позволяющим ускорять наступление сна или поддерживать его течение. Для этого широко применяют агонисты тормозного ГАМК_А-рецепторного комплекса, причем преимущество в назначении отдается средствам небензодиазепиновой структуры, селективно взаимодействующим с его альфа-1-субъединицей [33].

Другим подходом к индукции сна является применение блокаторов рецепторов возбуждающих мозговых систем — орексиновой и гистаминовой. Снижение активности орексиновой системы достигается блокадой орексиновых рецепторов 1-го и 2-го типов посредством их «двойных» ингибиторов — суворексанта и даридорексанта. Той же цели можно достичь путем применения неселективных антагонистов гистаминовых рецепторов 2-го типа доксиламина и дифенгидрамина. Блокада центральных гистаминовых рецепторов, обеспечивающих стимулирующее действие мозгового гистамина, вызывает ускорение засыпания и увеличение времени ночного сна.

Самым часто назначаемым препаратом из этой группы является доксиламин, который рекомендуется взрослым при преходящих нарушениях сна. Наряду со снотворным, он оказывает седативное и м-холиноблокирующее действие. При приеме доксиламина сокращается время засыпания, увеличиваются длительность и качество сна, при этом не изменяются его фазы. Длительность лечебного эффекта составляет 6—8 ч. Препарат назначается в дозе ¹/₂—1 таблетка за 15—30 мин до предполагаемого времени засыпания. Особенности назначения и ограничения его использования представлены в соответствующих источниках [34]. Сетевой метаанализ эффективности применения препаратов для лечения инсомнии продемонстрировал, что по снотворному действию доксиламин несколько уступает ГАМКергическим средствам, но при этом и побочные эффекты при его приеме развиваются реже [35].

Заключение

Если ранее в изучении энергетических трансформаций в цикле сон—бодрствование внимание уделялось преимущественно структурам головного мозга, то теперь этого уже недостаточно. В наше время не только модели сна, выполненные на простейших, указывают на общность генетических механизмов сна и метаболизма организма. Об этом говорят также результаты контроля сна испытуемых, оцениваемых полисомнографическими и масс-спектрометрическими методами. Поэтому все больше исследователей связывают трансформацию энергии в регуляции цикла сон—бодрствование с метаболизмом организма в целом. Вероятно, дальнейшее развитие этой тенденции может привести к пересмотру взглядов не только на механизмы сна, но и на суть его природы. И здесь клиницистам важно вовремя сориентироваться не только в дифференциальной диагностике нарушений сна, но и в поиске новых стратегий их эффективной фармакотерапии.

Публикация подготовлена в рамках выполнения ГЗ ЮНЦ РАН проект №125011200139-7.

The publication was prepared within the framework of the State Budget of the Southern Scientific Center of the Russian Academy of Sciences, project No. 125011200139-7.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.