Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Поляков Д.П.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр оториноларингологии Федерального медико-биологического агентства»;
ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Дайхес Н.А.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр оториноларингологии Федерального медико-биологического агентства»;
ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Базанова М.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр оториноларингологии Федерального медико-биологического агентства»

Мельяновская Ю.Л.

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» Минобрнауки России

Оценка риска патологии слуха при муковисцидозе у детей

Авторы:

Поляков Д.П., Дайхес Н.А., Базанова М.В., Мельяновская Ю.Л.

Подробнее об авторах

Прочитано: 1058 раз


Как цитировать:

Поляков Д.П., Дайхес Н.А., Базанова М.В., Мельяновская Ю.Л. Оценка риска патологии слуха при муковисцидозе у детей. Вестник оториноларингологии. 2024;89(3):29‑35.
Polyakov DP, Daikhes NA, Bazanova MV, Melyanovskaya YuL. Assessment of the risk of hearing loss in children with cystic fibrosis. Russian Bulletin of Otorhinolaryngology. 2024;89(3):29‑35. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/otorino20248903129

Рекомендуем статьи по данной теме:
Сен­со­нев­раль­ная ту­го­ухость в дет­ском воз­рас­те, ас­со­ци­иро­ван­ная с COVID-19. Кли­ни­чес­кие наб­лю­де­ния. Вес­тник ото­ри­но­ла­рин­го­ло­гии. 2024;(3):64-68
Ха­рак­те­рис­ти­ка субъек­тив­но­го уш­но­го шу­ма и его мас­ки­ров­ка при нор­ме слу­ха и сен­со­нев­раль­ной ту­го­ухос­ти. Вес­тник ото­ри­но­ла­рин­го­ло­гии. 2024;(5):4-9
Дер­ма­то­ло­ги­чес­кие за­бо­ле­ва­ния, пред­рас­по­ла­га­ющие к раз­ви­тию на­руж­но­го оти­та (об­зор ли­те­ра­ту­ры). Вес­тник ото­ри­но­ла­рин­го­ло­гии. 2025;(1):50-56
Бо­лезнь Менье­ра и вес­ти­бу­ляр­ная миг­рень: диф­фе­рен­ци­аль­ная ди­аг­нос­ти­ка и ле­че­ние. Вес­тник ото­ри­но­ла­рин­го­ло­гии. 2025;(1):57-63
Кор­ре­ля­ция меж­ду дис­фун­кци­ей эн­до­те­лия и сен­со­нев­раль­ной ту­го­ухос­тью. Вес­тник ото­ри­но­ла­рин­го­ло­гии. 2025;(3):13-18
Ин­тра­ла­би­рин­тная шван­но­ма под мас­кой бо­лез­ни Менье­ра. Вес­тник ото­ри­но­ла­рин­го­ло­гии. 2025;(3):67-72
Ото­ток­сич­ность, обус­лов­лен­ная при­емом про­ти­во­эпи­леп­ти­чес­ких пре­па­ра­тов. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(12):14-19
Па­то­мор­фо­ло­гия по­ли­поз­но-гной­но­го ри­но­си­ну­си­та при му­ко­вис­ци­до­зе у де­тей. Рос­сий­ская ри­но­ло­гия. 2025;(2):101-110

Введение

Муковисцидоз (МВ) — одно из самых частых наследственных заболеваний, оно обусловлено мутацией гена CFTR, ответственного за функционирование трансмембранного ионного канала в апикальной мембране большинства эпителиоцитов. Нарушение транспорта ионов приводит к сгущению секрета слизистых оболочек во многих органах, в том числе в полости носа и околоносовых пазухах (ОНП). Доля пациентов с тяжелым хроническим синуситом среди больных МВ превышает 90% [1, 2]. Реже внимание уделяется поражению органа слуха у данной категории больных. В отечественной литературе опубликованы единичные работы, посвященные данной проблеме [3, 4]. Отсутствие информации приводит к поздней диагностике нарушений слуха. Ситуация усугубляется отсутствием врачей-оториноларингологов и/или врачей — сурдологов-оториноларингологов в центрах муковисцидоза и налаженных путей маршрутизации между специалистами.

Нарушение слуха у пациентов с МВ теоретически можно прогнозировать на нескольких уровнях:

— кондуктивная тугоухость на фоне экссудативного среднего отита, развитие которого теоретически можно спрогнозировать, основываясь на знаниях о патогенезе МВ (повышение вязкости секрета слизистой оболочки), а также развившегося на фоне характерного для данных пациентов гнойно-воспалительного процесса в синоназальной области;

— сенсоневральная тугоухость (СНТ), обусловленная применением ототоксичных препаратов, прежде всего антибиотиков аминогликозидного ряда (АГ), а также гликопептидов, макролидов и нестероидных противовоспалительных средств.

Но и та, и другая формы тугоухости встречаются у пациентов с МВ нечасто. По данным В.В. Бариляк, распространенность кондуктивной тугоухости среди пациентов с МВ не превышают таковую в остальной популяции, что подтверждено и зарубежными исследованиями [3, 5].

Это объясняется несколькими причинами.

В 2006 г. J.Y. Choi и соавт. продемонстрировали, что в нормальной слизистой оболочке среднего уха CFTR практически отсутствует в отличие от дыхательных путей. Здесь проводящий хлорид-ионы канал представлен иным АТФ-зависимым белком — натриевым каналом эпителия млекопитающих (ENaC), не страдающим при МВ [6]. А влияние состояния полости носа и ОНП на среднее ухо при условии нормального функционирования слуховой трубы, вероятно, переоценивается [7].

Существует также и несколько причин меньшей, чем можно ожидать, частоты СНТ на фоне применения высоких доз АГ:

1. Токсическое действие на волосковые клетки коррелирует со скоростью детоксикации ксенобиотиков, которая является генетически детерминированной и определяется полиморфизмом гена NAT2. То есть чем медленнее метаболизм антибиотика, тем выше его концентрации и время пребывания в жидкостных средах внутреннего уха [1, 8].

2. Некоторые антиоксиданты снижают ототоксическое действие АГ. В частности, к ним относится N-ацетилцистеин, который получают многие пациенты с МВ [9].

3. Особенность взаимодействия клеток нейроэпителия улитки с АГ — феномен активации самозащиты гентамицином. Суть его сводится к тому, что при предварительном введении небольших доз гентамицина (10 мг на 1 кг массы тела в сутки) последующее введение токсических доз (160 мг на 1 кг массы тела в сутки) не вызывает морфологических изменений кортиева органа, обычно воспроизводимых этой дозой у тех же животных [10]. Описанный феномен напоминает развитие резистентности бактерий при введении субтерапевтических доз антибиотиков [11]. Вероятно, определенную роль здесь может играть ингаляционная терапия АГ с низкой системной биодоступностью [10].

4. Наследственная предрасположенность к кохлеотоксичности. Тугоухость развивается лишь у некоторых людей, получающих сравнимые дозы одного и того же ототоксичного препарата. Серия наблюдений семейной тугоухости, приобретенной после применения АГ, привела к поиску генетических детерминант. Анализ митохондриальных рибосом показал, что полиморфизм A1555G в 12S рРНК ассоциирован с АГ-индуцированной потерей слуха. Выявлены другие митохондриальные мутации 12S рРНК — C1494T и T1095C, которые связаны с несиндромальной и с медикаментозной потерей слуха, вызванной АГ [12].

По данным M. Bitner-Glindzicz и соавт., частота мутации A1555G у европеоидов составляет 0,19% [13, 14]. В 2023 г. предложено использование скрининговой панели генетической диагностики с помощью цифровой полимеразной цепной реакции (ПЦР) для выявления мутаций A1555G и С1494Т перед стартом терапии. В ходе апробации на 154 пациентах выявлено два носителя мутации A1555G и ни одного — С1494Т [15].

Доказанным является отсутствие ототоксичности у ингаляционных форм АГ [3].

Несмотря на все изложенное, дети с МВ составляют группу риска по развитию тугоухости. Протокол сурдологического сопровождения этих пациентов следующий: тональная пороговая аудиометрия показана а) при субъективном снижении слуха и/или появлении ушного шума; б) до и после курса терапии АГ; в) при уже выявленной СНТ не реже 1 раза в год. Для детей младше 4—7 лет альтернативой являются регистрация вызванной отоакустической эмиссии и/или регистрация коротколатентных слуховых вызванных потенциалов, ASSR-тест [1].

В литературе представлены крайне противоречивые данные по эпидемиологии нарушений слуха при МВ.

В табл. 1 отражены исследования как свидетельствующие о развитии СНТ на фоне применения АГ при МВ, так и противоположные им [16—23].

Таблица 1. Анализ исследований, оценивающих риск развития сенсоневральной тугоухости на фоне системного применения аминогликозидов при муковисцидозе

Развитие аминогликозидной СНТ

Отсутствие (минимальный риск) развития аминогликозидной СНТ

авторы, год

выборка

методы исследования слуха

результаты

авторы, год

выборка

методы исследования слуха

результаты

McRorie и соавт. (1989) [16]

n=22 (дети/взрослые)

ТПА, ВЧА

СНТ в ВЧ-диапазоне у лиц до 20 лет, СНТ на всем диапазоне частот у лиц старше 20 лет

Pedersen и соавт. (1987) [20]

n=46 (дети/взрослые)

ТПА

Минимальные изменения в редких случаях

Al-Malky и соавт. (2015) [17]

n=70 (дети)

ТПА, ВЧА, ПИОАЭ

24% СНТ только в ВЧ-диапазоне

Mulheran и соавт. (2006) [21]

n=168 (дети/взрослые)

ТПА, ВЧА

Отсутствие кумулятивной кохлеотоксичности

Geyer и соавт. (2015) [18]

n=75 (дети/взрослые)

ТПА, ВЧА, ПИОАЭ

Высокая распространенность ВЧ-СНТ, особенно у пациентов, получивших >10 курсов АГ

Scheenstra и соавт. (2010) [22]

n=19

ТПА

Отсутствие ототоксичности

Zettner, Gleser (2018) [19]

n=165 (взрослые)

ТПА, ВЧА

СНТ пропорционально числу курсов АГ

Martins и соавт. (2010) [23]

n=120 (дети)

Опросник, ТПА, ПИОАЭ

Распространенность СНТ 4—11%, однако отсутствует корреляция с применением АГ

Примечание. ТПА — тональная пороговая аудиометрия; ВЧА — высокочастотная аудиометрия (в расширенном диапазоне частот >8000 Гц); ПИОАЭ — регистрация отоакустической эмиссии на частоте продукта искажения; СНТ — сенсоневральная тугоухость; АГ — аминогликозиды.

Примечательно, что в половине исследований, свидетельствующих об отсутствии или минимальной степени ототоксичности системных АГ, в качестве основного инструмента использовалась стандартная тональная пороговая аудиометрия, в то время как во всех работах, выявивших аминогликозидную СНТ, применена высокочастотная аудиометрия в диапазоне частот более 8000 Гц (8—16 кГц или 8—20 кГц). Это означает, что для данного вида тугоухости характерно поражение преимущественно на частотах выше речевого спектра, что делает ее в большинстве случаев субклинической и ограниченно социально значимой. Последнее совпадает с современными представлениями о наибольшей уязвимости перед АГ базального завитка улитки, вероятно, в силу большего объема эндолимфы, в которую проникает препарат [1]. Подтверждается факт накопительного ототоксического эффекта, когда степень снижения слуха пропорциональна числу курсов / суммарной дозе препарата [17, 18].

Важным является включение в алгоритм обследования пациентов с МВ регистрации отоакутсической эмиссии, которая имеет тенденцию к угнетению, особенно у детей еще до появления клинических проявлений нарушения слуховой функции [24].

Следует еще помнить о существовании не ассоциированной с ототоксичностью генетически детерминированной, так называемой несиндромальной врожденной двусторонней СНТ, связанной с патологией белка коннексин 26 (мутацией в гене GJB2 на длинном плече 13-й хромосомы) [25].

Учитывая вероятные региональные, межрасовые и этнические различия и малое число исследований в России, нами запланировано данное исследование.

Цель исследования определить распространенность клинически значимой тугоухости среди детей с муковисцидозом и частоту мутаций, обусловливающих аминогликозидную ототоксическую и врожденную несиндромальную двустороннюю СНТ у данной группы больных.

Материал и методы

В первой части исследования нами проведено аудиологическое обследование пациентов с подтвержденным диагнозом «муковисцидоз», обратившихся в ФГБУ «НМИЦО ФМБА России» амбулаторно или госпитализированных для проведения ринохирургического лечения. Обследованы 136 пациентов (75 девочек, 61 мальчик) в возрасте от 3 до 17 лет (9,4±3,9 года). В отношении каждого пациента известен анамнез системной терапии АГ (препараты, дозы, длительность и число курсов).

Проводились тональная пороговая аудиометрия (ТПА), акустическая импедансометрия (АИ) (тимпанометрия с интерпретацией результатов по классификации Jerger и регистрация ипсилатеральных и контралатеральных акустических рефлексов стременной мышцы), регистрация задержанной вызванной отоакустической эмиссии (ЗВОАЭ). Использовался аудиометр импедансный Titan с модулем ОАЭ (Interacoustics A/S, Дания). Критерии регистрации («прошел») ОАЭ для приборов Interacoustics: 4 выявленных пика и более на 1000 предъявленных стимулов; соотношение сигнал/шум 5,0 дБ и более; менее 10% отброшенных прогонов (rejected). Для ТПА использовался аудиометр Interacoustics АС40 (стандартная методика аудиометрии в диапазоне частот от 125 до 8000 Гц); для АИ — Interacoustics AT235. ТПА как субъективный метод исследования выполнена 126 (92,6%) из 136 пациентов в силу недостаточной кооперации детей младших возрастных групп.

Генетическое исследование выполнялось на базе ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» Минобрнауки России. Определение мутаций c.35delG (самой частой) в гене GJB2 (13-я хромосома, ядерная ДНК) и A1555G в гене 12S rRNA (митохондриальная ДНК) проведено 215 пациентам с МВ и в качестве контроля 106 детям с бронхиальной астмой и 103 здоровым детям. Возраст во всех группах также колебался от 3 до 17 лет (8,8±3,8 года). Выделение геномной ДНК пациентов проводили из лейкоцитов венозной крови с использованием набора реактивов Wizard Genomic DNA Purification Kit фирмы Promega (США). Анализ мутации c.35delG проводили методом ПЦР с последующей детекцией в 12% ПАА-геле (АА:БАА — 19:1), анализ мутации A1555G — методом ПЦР с последующей рестрикцией эндонуклеазой Msp I, разделение фрагментов ДНК — методом электрофореза в 1,5% агарозном геле. Оптимальная температура отжига при амплификации определялась структурой праймеров и составляла 60°C, количество циклов реакции — 32. Температура на стадии предварительной денатурации составляла 94°C в течение 3 мин, а температура при финальной элонгации — 72°C.

Доверительные границы к выборочной частоте рассчитывали на основании биномиального распределения. Достоверные различия частот в группах определялись при помощи точного варианта теста хи-квадрат (χ2). Результаты сурдологического обследования в связи с характером полученных данных носили описательный характер.

Результаты

Комплексное аудиологическое обследование продемонстрировало высокую степень сохранности слуховой функции у пациентов. АИ и регистрация ЗВАОЭ выполнены всем включенным в эту часть исследования пациентам, ТПА не удалось провести у 10 пациентов младших возрастных групп.

В результате АИ из 136 пациентов (272 уха) в 90% зарегистрирован тип A тимпанограммы с порогами рефлексов стременной мышцы на ипси- и контра- сторонах в пределах 80—90 дБ, в 4,4% — тип A, однако рефлексы стременной мышцы зарегистрированы не были, в 4,4% — тип C, свидетельствующий о снижении интратимпанального давления, и лишь в 1,5% случаев — тип B (4 пациента, среди которых у 3 имел место односторонний экссудативный отит, а у 1 — врожденная холестеатома). Результаты приведены в табл. 2.

Таблица 2. Результаты акустической импедансометрии у пациентов с муковисцидозом

Тип тимпанограммы

Пациенты с муковисцидозом (n=136/272 уха)

Тип А, а.р. «+»

Тип А, а.р. «–»

Тип С, а.р. «+»

Тип С, а.р. «–»

Тип В

Всего

Количество ушей/%

244/90

12/4,4

12/4,4

4/1,5*

272/100

Примечание. * — 4 пациента с односторонним поражением.

По данным ТПА (табл. 3), у 5 пациентов с МВ диагностирована кондуктивная тугоухость: у 1 пациента с врожденной холестеатомой и у 1 пациента с односторонним экссудативным средним отитом — односторонняя кондуктивная тугоухость II степени; у 3 пациентов с экссудативным средним отитом и дисфункцией слуховых труб (с учетом данных АИ) — кондуктивная тугоухость I степени (у 2 односторонняя, у 1 двусторонняя). У 2 пациентов констатирована двусторонняя СНТ I степени. В обоих случаях она выявлена впервые и стала диагностической находкой. Примечательно, что системную терапию АГ (от 1 до 4 курсов) получали 20 (14,7%) детей, однако у обоих пациентов с СНТ не было указаний на подобное лечение. В связи с этим поиск дальнейших корреляционных связей представлялся нецелесообразным. Пациенты со смешанной формой тугоухости в рамках исследования не выявлены.

Таблица 3. Результаты тональной пороговой аудиометрии у пациентов с муковисцидозом

Степень

Пациенты с муковисцидозом (n=126/252 уха)

кондуктивная тугоухость (уши/%)

сенсоневральная тугоухость (уши/%)

норма (уши/%)

I

4/1,6*

4/1,6***

242/96

II

2/0,8**

III

IV

Итого

6/2,4

4/1,6

242/96

Примечание. * — 2 пациента с односторонним поражением и 1 пациент с двусторонним поражением; ** — 2 пациента с односторонним поражением; *** — 2 пациента с двусторонним поражением.

Наличие относительно большего числа случаев (4,4% ушей) тимпанограммы типа A с отсутствием регистрации акустического рефлекса стременной мышцы и более низкой (1,6% ушей) распространенности СНТ трудно оценить однозначно.

ЗВАОЭ была зарегистрирована с обеих сторон у 114 (83,8%) пациентов. У 10 (7,4%) пациентов не удалось зарегистрировать ответ с одной стороны, у 12 (8,8%) — с двух сторон (табл. 4).

Таблица 4. Результаты регистрации задержанной вызванной отоакустической эмиссии у пациентов с муковисцидозом

ЗВАОЭ

Пациенты с муковисцидозом (n=136/272 уха)

Зарегистрирована

Не зарегистрирована

Количество ушей/%

238/87

34/12,5*

Примечание. * — 12 пациентов с двусторонним поражением и 10 пациентов с односторонним поражением.

В число детей, у которых ЗВОАЭ не зарегистрирована вошли пациенты с диагностированной СНТ и экссудативным средним отитом, однако остались 11 пациентов с тимпанограммой типа А и нормальными порогами слуха. Среди них был только 1 больной с анамнезом системной антибактериальной терапии АГ.

При генетическом исследовании выявлен 1 случай гетерозиготного носительства мутации c.35delG в гене GJB2 у пациента с бронхиальной астмой. У пациентов с МВ (n=215) мутации в гене коннексина 26 не обнаружены. Ни одной мутации A1555G как у пациентов с МВ, так и у лиц в контрольных группах не выявлено. Учитывая независимость наследования МВ и мутации A1555G, мы оценили его вероятность во всей нашей выборке (n=224). С помощью точного варианта теста хи-квадрат (χ2) вероятность мутации A1555G митохондриальной ДНК оценена как 0% (ДИ 0—0,87%) при p=0,05. Частота носительства одной мутации c.35delG в гене GJB2 в нашей общей выборке составила 0,23% (ДИ 0,06—0,87%) при p=0,05. Это означает, что, если ориентироваться на верхние границы ДИ, обе мутации должны встречаться реже чем 1 носительство на 1000 больных (для мутации c.35delG в гене GJB2 это только вероятность гетерозиготного носительства).

Обсуждение

Результаты аудиологического обследования достаточно большой группы детей с МВ показало сравнимую (или даже меньшую) с общей популяцией распространенность кондуктивной тугоухости (2,4%). Подобная сравнительная интерпретация затруднена в связи с большим разбросом данных о распространенности кондуктивной тугоухости у детей, в общем, из-за сложности ее учета. Это обусловлено большой частотой острых и экссудативных средних отитов, а вследствие этого транзиторностью и флюктуирующим характером нарушения звукопроведения. Наиболее крупные исследования говорят о распространенности кондуктивной тугоухости у детей дошкольного и младшего школьного возраста, равной 12,4—13,3% [26, 27]. Частота СНТ составила 1,6% (распространенность СНТ в детском возрасте в России составляет 0,14% [28]). При этом зарегистрированы случаи СНТ легкой степени, и ни в одном случае она не была сопряжена ни с описанными мутациями, ни с анамнезом терапии АГ.

Таким образом, можно говорить о нормальном функционировании полостей среднего уха при МВ, вопреки ожиданиям, связанным с выраженным поражением верхних дыхательных путей на фоне данного заболевания. Широкое применение АГ системного действия формирует повышенный риск развития ототоксической СНТ, однако в рамках нашего исследования данных о реализации этого риска не было. Это может быть связано с тем, что в него были включены только дети, а ототоксичность АГ коррелирует с суммарной дозой препарата и числом курсов, т.е. может накапливаться с возрастом и проявляться в старшем возрасте. Кроме того, повреждение рецепторного аппарата улитки начинается с базального завитка, т.е. с области высоких частот, которые на самых ранних этапах находятся за пределами использованной нами ТПА. Наличие пациентов с необъяснимым отсутствием регистрации акустических рефлексов стременной мышцы и ЗВОАЭ при нормальном типе тимпанограммы, по-видимому, стоит рассматривать как особую группу риска с субклиническим кохлеарным поражением и нужно продолжать их динамическое наблюдение. Редкость мутаций, сопряженных с развитием как наследственной несиндромальной СНТ, так и аминогликозидной тугоухости, ставит под сомнение необходимость их поиска у всех пациентов с МВ, однако такое исследование может рассматриваться как опциональное перед стартом внутривенной терапии антибиотиками данного ряда для выявления редких пациентов с высоким риском тяжелой тугоухости и глухоты.

Заключение

О развитии сенсоневральной тугоухости у пациентов с муковисцидозом в старшем возрасте и о более высокой (относительно общей популяции) ее распространенности у детей с муковисцидозом свидетельствует большое число работ. Полученные нами результаты на данном этапе, вероятно, не позволяют отказаться от принятого в настоящее время [1] протокола сурдологического сопровождения больных, т. к. они остаются в зоне особого риска по развитию сенсоневральной, но не кондуктивной тугоухости. Требуются дальнейшие исследования в больших выборках, в том числе взрослых пациентов, с использованием тональной пороговой аудиометрии в расширенном диапазоне частот.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Поляков Д.П., Дайхес Н.А.

Сбор и обработка материала — Поляков Д.П., Базанова М.В., Мельяновская Ю.Л.

Статистический анализ данных — Базанова М.В., Мельяновская Ю.Л.

Написание текста — Поляков Д.П.

Редактирование — Дайхес Н.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.