Синоназальная патология у пациентов с первичной цилиарной дискинезией

Первичная цилиарная дискинезия (ПЦД) — редкое генетическое заболевание из группы цилиопатий, в основе которого лежит дефект ультраструктуры ресничек и аналогичных им структур (ворсины фаллопиевых труб, жгутики сперматозоидов, ворсинки эпендимы желудочков и др.), приводящий к нарушению их кинетической функции. ПЦД характеризуется поражением всех отделов респираторного тракта и среднего уха с формированием хронического воспалительного процесса, а также нарушением фертильности (бесплодие, преимущественно мужское, эктопическая беременность у женщин). Примерно у 1/2 пациентов с ПЦД наблюдается частичное или полное обратное расположение внутренних органов с разнообразием вариантов гетеротаксии [1—4].

Частота встречаемости ПЦД среди детей, родившихся живыми, варьирует от 1:10 000 до 1:40 000 [5—7]. В случае близкородственных браков риск рождения детей с ПЦД значительно выше [7, 8].

В странах Европы средний возраст постановки диагноза у пациентов с нормальным расположением внутренних органов, согласно исследованию за 2010 г., составлял 5,3 года, а при сочетании с синдромом Зиверта—Картагенера (СЗК) — 3,5 года. В Российской Федерации (РФ) в 2011 году средний возраст верификации ПЦД у пациентов с нормальным расположением внутренних органов составлял 7,6 года, а с СЗК — 4 года [1, 9]. По данным отечественного исследования 2023 г., этот показатель в выборке из 90 пациентов (с и без СЗК) у детей составил 5 лет, в то время как у взрослых — 17 лет [10].

Такая патология встречается как у мужчин, так и у женщин в равной степени [5].

Смертность пациентов с ПЦД в среднем составляет около 5% [1].

Первичная цилиарная дискинезия является генетически детерминированным заболеванием, которое чаще всего наследуется по аутосомно-рецессивному типу, кроме вариантов FOXJ1-PCD (аутосомно-доминантный) и PIH1D3-PCD и OFD1-PCD (X-сцепленный). В онлайн-базе наследственных менделирующих заболеваний у человека OMIM (244400; 242650) к настоящему времени зафиксировано более 50 генетических локусов, участвующих в этиологии ПЦД [2—4].

В основе патогенеза ПЦД лежат отсутствие или дефекты строения внутренних и/или наружных динеиновых ручек в структуре ресничек или жгутиков, реже — дефекты микротрубочек и радиальных спиц, а также полное отсутствие ресничек или комбинации структурных дефектов [11, 12]. Вследствие нарушения функциональной активности ресничек и жгутиков наблюдаются патологические изменения со стороны органов и систем, в которых присутствуют данные структуры. В частности, в респираторном тракте происходит нарушение мукоцилиарного клиренса с развитием рецидивирующих инфекций и хронизации процесса воспаления.

К оториноларингологическим проявлениям со стороны полости носа и околоносовых пазух (ОНП) у пациентов с ПЦД относят хронический риносинусит (ХРС) с полипами и без полипов. Также стоит отметить частое поражение среднего уха в виде рецидивирующих острых средних отитов, рецидивирующего или хронического экссудативного среднего отита с последующим формированием адгезивного процесса и, как следствие, снижением слуха по кондуктивному типу [13]. Е.И. Кондратьева и соавт. в своей работе обращают внимание на то, что снижение слуха и назальный полипоз (НП) встречаются чаще среди пациентов без СЗК, чем с СЗК [14]. В последнее время рассматривается возможное развитие вестибулопатий у пациентов с ПЦД [15, 16].

Для поражения дыхательных путей у пациентов, страдающих ПЦД, характерно раннее начало хронического кашля и/или хронической заложенности носа, начиная с 6 мес. жизни, необъяснимый респираторный дистресс-синдром новорожденных несмотря на преимущественно доношенный срок рождения. Эти симптомы часто сочетаются с обратным расположением внутренних органов [17].

ХРС является одним из основных проявлений ПЦД у взрослых и наблюдается у 94,8%. В то же время НП регистрируется у 15—56% пациентов старше 18 лет [11, 18]; чаще он носит двусторонний диффузный характер.

По данным разных авторов, ХРС у детей с ПЦД встречается в 37—47% случаев [19, 20], а НП описан у 18—33% [21, 22], что является более низкими показателями по сравнению с взрослым контингентом. Риск развития синоназальной симптоматики, в том числе НП и тяжелых форм риносинусита, увеличивается со второй декады жизни (старше 10 лет) [23—25].

У пациентов с ПЦД, страдающих ХРС с полипами, наблюдается более тяжелое течение заболевания, чем у пациентов с ХРС без полипов. В то же время отмечено, что степень тяжести симптомов риносинусита у пациентов с ПЦД не коррелирует с выраженностью ультраструктурных дефектов ресничек [21].

G. Piatti и соавт. (2023) обнаружили повышенную экспрессию внеротового рецептора горького вкуса (TAS2R38) на слизистой оболочке полости носа у пациентов с ХРС, в том числе на фоне ПЦД. Ими был выявлен характерный полиморфизм генов TAS2R38, а именно генотип AVI-AVI, более распространенный среди пациентов, имеющих ХРС с полипами (100%), чем у пациентов с ХРС без полипов (0%). Он обусловливает частое развитие респираторных инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, в том числе Pseudomonas aeruginosa. В то же время генотип PAV-PAV может защищать от инфекций дыхательных путей [26]. Этот же полиморфизм TAS2R38 (PAV-PAV) в исследовании N. Adappa и соавт., изучавших исходы эндоскопической хирургии ОНП (ESS) у когорты с ХРС без ПЦД, предопределял улучшение качества жизни прооперированных пациентов через 6 мес. [27]. Вероятно, генотипирование TAS2R38 может стать предиктором частоты респираторных инфекций и результатов ESS при ХРС и у пациентов с ПЦД.

В процессе изучения бактериологической картины респираторного тракта пациентов с ПЦД ученые выдвинули гипотезу о синусах как резервуарах бактериальной флоры и гипотезу объединенных дыхательных путей [11, 18, 22, 28]. Часто в их работах проводятся параллели между поражением дыхательной системы у пациентов с ПЦД и муковисцидозом (МВ). При этих заболеваниях наблюдаются схожие результаты бактериального «пейзажа» респираторного тракта.

В 4 зарубежных исследованиях, посвященных изучению микробиоты ОНП и нижних дыхательных путей (НДП) у пациентов с ПЦД (всего 160 пациентов), бактериальная колонизация ОНП наблюдалась в 71—88% случаев. Совместная колонизация синусов и легких составила 67—71%, а одновременное поражение одним и тем же патогеном — 62—100%. Наиболее распространенной бактерией была P. aeruginosa (19—57%) в случае получения материала из синусов во время ESS. При заборе гнойного отделяемого нехирургическими методами (мазки и смывы из полости носа и ОНП, аспирация слизи из среднего носового хода) лидировала Haemophilus influenzae (14—28%), значительно реже выделялись Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus. Грибковой микрофлоры обнаружено не было [18, 24, 28, 29].

Преобладание P. aeruginosa (21,3%) в посевах из дыхательных путей у пациентов с ПЦД (16 взрослых/58 детей, всего 74 пациента) было продемонстрировано и отечественными авторами (2023), которые отметили более частую встречаемость у пациентов старше 18 лет и повышенную резистентность этого микроорганизма к антибактериальным препаратам. Реже высеивались S. aureus (17,0 %), H. influenzae (13,2 %), S. pneumoniae (9,4 %), Methicillin-resistant S. aureus (3,8%) [10].

В исследовании F. Zawawi и соавт. (2022) при посеве отделяемого из среднего носового хода у 47 детей с ПЦД рост микроорганизмов был получен в 61% случаев. Наиболее распространенными культивируемыми бактериями были S. aureus (23%), S. pneumoniae (21%) и H. influenzae (11%), в то время как P. aeruginosa не была обнаружена ни в одном из посевов [30], что, вероятно, связано с методом забора материала.

Учитывая наличие прослеживающейся связи между микробиологическим статусом ОНП и НДП у пациентов с ПЦД, представляется целесообразным забор отделяемого из полости носа и/или ОНП, а также мокроты для посева на микрофлору и чувствительность к антибактериальным препаратам одновременно с целью сравнения. Забор материала из респираторного тракта осуществляется не реже 1 раза в 3 мес. или по показаниям чаще [1].

Диагностика ХРС у пациентов с ПЦД основана на характерной клинической картине, данных стандартного оториноларингологического осмотра и эндоскопического исследования полости носа и носоглотки, микробиологическом исследовании отделяемого полости носа и/или ОНП, результатах компьютерной томографии (КТ) полости носа и ОНП, а также специфических методах исследования, подтверждающих наличие ПЦД.

Пациенты, страдающие ХРС на фоне ПЦД, предъявляют жалобы на длительное затруднение носового дыхания, наличие постоянного отделяемого из носа (слизистого/слизисто-гнойного/гнойного характера), изменение обоняния и хронический кашель. Для них характерны частые и затяжные инфекции дыхательных путей с раннего детского возраста. Нередко наблюдается формирование НП, на фоне которого может происходить деформация лицевого скелета. Гипосмия или аносмия характерны как для взрослых, так и для детей, хотя многие дети часто не могут охарактеризовать данный симптом [31, 32]. В случае поражения среднего уха пациенты могут жаловаться на заложенность ушей, ощущение переливания жидкости в ухе, тиннитус и снижение слуха — это обусловлено формированием экссудата; реже беспокоит боль (при острых воспалительных процессах).

Для оценки значимости клинических признаков при подозрении на ПЦД и отбора пациентов для диагностического тестирования может быть использована прогностическая шкала — опросник PICADAR [1, 2, 33]. Также разработан специфический опросник качества жизни пациентов с ПЦД — QOL-PCD, который активно используется в англоязычных странах [18, 34].

Е.И. Кондратьевой и соавт. разработана классификация ПЦД, которую авторы предлагают к использованию в клинической практике. Она включает наличие или отсутствие СЗК, клинико-инструментальную характеристику бронхолегочных и внелегочных изменений (в том числе ХРС, хронического экссудативного среднего отита), наличие пороков развития и осложнений, оценку по PICADAR, а также результаты диагностических тестов (генотип, результат электронной микроскопии (ЭМ), микробиологический статус) [35].

При проведении оториноларингологического обследования во время передней риноскопии патогномоничным симптомом является скопление (стагнация) отделяемого (чаще гнойного) в нижних носовых ходах за счет гравитационно обусловленного транспорта назального секрета в связи с отсутствием нормального мукоцилиарного клиренса [36]. Пациентам с подозрением или установленным диагнозом ПЦД целесообразно выполнять эндоскопическую оценку состояния полости носа и носоглотки с целью диагностики и динамического контроля воспалительного процесса, анатомических особенностей, а также наличия полипов [11, 22, 37].

Пациентам, страдающим ХРС с клиническими признаками ПЦД, для первичной диагностики патологического процесса в ОНП, а также при подготовке к ринохирургическому вмешательству рекомендуется выполнение КТ полости носа и ОНП [18, 24, 38—40]. С помощью КТ оцениваются степень нарушения пневматизации ОНП, наличие полипов, анатомические особенности полости носа и послеоперационные костные изменения.

Для ПЦД характерна КТ-картина ХРС с полипами или без полипов с разной степенью затемнения ОНП. E. Bequignon и соавт. наблюдали локализацию изменений преимущественно в клетках решетчатого лабиринта (100%) и верхнечелюстных пазухах (ВЧП) (85,4%), которые имели характер частичного затемнения ОНП, и стабильность изменений с течением времени, независимо от лечения и тяжести симптомов [18]. Также специфичным КТ-признаком у большинства пациентов с ПЦД является уменьшение размеров ОНП, преимущественно лобных и клиновидных пазух, вплоть до аплазии, реже — ВЧП, что отмечали A. Pappa и соавт. [39]. В выборке пациентов с ПЦД E. Bequignon и соавт. гипоплазия и агенезия ОНП (главным образом лобных) встречались более чем у 2/3 обследованных пациентов [18]. M. Alanin и соавт. при анализе результатов предоперационной КТ наблюдали гипоплазию лобных и клиновидных пазух у 58% пациентов [24]. D. Plantier и соавт. аплазия фронтальных синусов была выявлена в 38,1% случаев, клиновидных — 14,3%, гипоплазия тех же пазух — у 47,6 и 54,8% пациентов соответственно, уменьшение размеров ВЧП — у 40,5%. Кроме того, авторы обратили внимание на утрату трабекул решетчатого лабиринта в 61,9% [40].

В диагностике ПЦД принято использовать комплексный подход. Для проведения специфических методов исследования производится отбор пациентов с характерной клинической картиной, в том числе с оценкой по шкале PICADAR. Далее выполняется скрининг-исследование уровня назального оксида азота, после чего приступают к инвазивным методам диагностики: ЭМ/трансмиссионной электронной микроскопии (ТЭМ) и/или высокоскоростной видеомикроскопии с определением частоты и паттерна биения ресничек в биоптате из полости носа или бронха, а также медико-генетическому исследованию. На данный момент нет единого мнения по поводу сочетания и последовательности вышеуказанных методов исследования ПЦД [1].

При наличии у взрослых и детей старше 5 лет клинических признаков ПЦД на первом этапе диагностики в качестве скрининга многими авторами предлагается определение уровня назального оксида азота (nNO). Большинство пациентов с ПЦД демонстрируют низкий показатель nNO (<77 ppb; *1ppb — 1 частица газа на 10⁹ частиц выдыхаемого воздуха) [2, 11, 41—43]. В возрастной группе младше 5 лет исследование nNO затруднено (до 36% ложноположительных результатов), поэтому для диагностики ПЦД у детей раннего возраста лучше использовать цилиарную биопсию для проведения высокоскоростной видеомикроскопии с определением частоты и паттерна биения ресничек и ЭМ/ТЭМ, а также выполнять генетическое исследование [11, 41].

Скрининг должен проводиться в состоянии условного здоровья пациента и повторяться при наличии отклонений на момент обследования. На снижение nNO и риск ложноположительных результатов могут влиять острые респираторные инфекции и иммунодефицитные состояния. T. Rybnikar и соавт. описали связь степени гипертрофии аденоидов у детей с симптомами назальной обструкции неаллергического генеза на результаты исследования nNO. По мере увеличения степени гипертрофии аденоидов показатель nNO прогрессивно снижается и может привести к ложноположительному результату [44]. K. Rodriguez и соавт. обнаружили, что снижение уровня nNO может наблюдаться при потере и/или дисфункции респираторного эпителия полости носа и ОНП у пациентов, перенесших ринохирургическое вмешательство [45].

Около 30% пациентов могут иметь нормальный или близкий к нормальному результат nNO, например, с мутациями CCDC103 и RSPH1 [17, 46].

Альтернативным скрининговым методом при отсутствии возможности оценки nNO, может быть определение оксида азота в выдыхаемом воздухе [9].

Для выполнения инвазивных методов исследования проводится забор биоптата (brush-биопсия) слизистой оболочки полости носа или бронхов под контролем эндоскопа или бронхоскопа соответственно. Полость носа в данном случае имеет свои преимущества, а именно: доступность и простоту получения материала в амбулаторных условиях. Brush-биопсию слизистой оболочки полости носа получают с малоизмененной медиальной поверхности среднего отдела нижней носовой раковины с помощью цитологической щетки или чашечных щипцов под контролем передней риноскопии или ригидной эндоскопии. Использование сосудосуживающих препаратов, анестетиков и входящих в состав интраназальных препаратов консервантов перед забором материала нежелательно в связи с цилиотоксическим/цилиостатическим действием [47, 48].

В связи с возможными вторичными изменениями цилиарного эпителия вследствие воспаления или повреждения, руководством Европейского респираторного общества при диагностике ПЦД предлагается культивирование клеток, полученных при brush-биопсии, с последующим цилиогенезом для повторного проведения ТЭМ и высокоскоростного видеомикроскопического анализа с определением частоты и паттерна биения ресничек в биоптате [2, 49]. В РФ культивирование клеток проводится в научно-исследовательских институтах и на данный момент не доступно для рутинного применения.

Для определения функциональной активности ресничек респираторного эпителия проводится высокоскоростной видеомикроскопический анализ с определением частоты и паттерна биения ресничек в биоптате слизистой оболочки из полости носа или бронха [2]. Метод является высокочувствительным, но низкоспецифичным и имеет диагностическое значение при сопоставлении с клиническими проявлениями и результатами других специфических методов [1].

С целью обнаружения аномалий ультраструктурного строения ресничек в биоптате слизистой оболочки респираторного тракта проводится ЭМ/ТЭМ. Этот метод обладает высокой специфичностью, но ограниченной чувствительностью [1, 47, 50, 51]. Чаще всего наблюдается преобладание дефектов внутренних и наружных динеиновых ручек [10].

Следует учитывать, что около 21—30% пациентов с ПЦД, подтвержденной другими специфическими методами, по результатам ТЭМ могут иметь нормальную ультраструктуру аксонемы ресничек. Таким образом, при отсутствии ультраструктурных дефектов, но при наличии характерных клинических признаков следует продолжить диагностический поиск [1, 2, 51—53].

Пациентам с подозрением на ПЦД рекомендовано проведение генотипирования с целью определения гена, ответственного за дефект структуры ресничек и/или жгутиков. При выявлении в семье детей с ПЦД организуется генетическое консультирование родителей, анализируется родословная и определяются риски рождения последующих детей с данным заболеванием [1, 2].

Несмотря на генетический характер заболевания, отмечается, что примерно у 30% пациентов с ПЦД генетический дефект не верифицируется, что не исключает наличия патологии [54].

Использование специфических методов исследования для диагностики ПЦД резко ограничено и возможно только на уровне крупных научно-исследовательских институтов [1].

Информация о медикаментозном и хирургическом лечении ХРС у пациентов с ПЦД основана на небольших выборках, непродолжительных и часто неконтролируемых исследованиях. На данный момент в РФ разработан проект клинических рекомендаций по ПЦД, согласно которому рекомендовано проводить лечение таких пациентов, в том числе относительно синоназальной патологии [1]. Ранее же за основу использовалась схема лечения МВ в виду схожести заболеваний и хороших долгосрочных результатов в терапии первого [9].

Медикаментозное лечение включает ирригационную, муколитическую, противовоспалительную и антибактериальную терапию.

Для ирригации полости носа и ОНП с целью удаления густого отделяемого и уменьшения отечности слизистой оболочки используются 3—7% гипертонический и/или 0,9% изотонический раствор натрия хлорида в виде «назального душа» [11, 21, 55, 56].

Для уменьшения вязкости слизи рассматривается возможность применения дорназы альфа ингаляционно по схеме лечения МВ. В то же время большинство авторов не рекомендуют использовать ацетилцистеин в связи с низкой эффективностью [11, 22, 23, 56]. Его назначение может быть оправдано только в случае терапии аминогликозидами с целью профилактики ототоксичности.

С противовоспалительной целью и для воздействия на полипозный процесс в полости носа и ОНП назначаются интраназальные глюкокортикостероиды длительными курсами до 6 мес. [21, 22].

В случае развития острой или рецидива хронической инфекции полости носа и ОНП у пациентов с ПЦД при неэффективности ирригационного лечения показано применение местной и/или системной антибактериальной терапии в соответствии с чувствительностью выделенной микрофлоры [9, 22, 56]. При выделении P. aeruginosa терапия проводится аналогично протоколам лечения больных МВ [9].

F. Doht и соавт. продемонстрировали существенно меньший эффект от внутривенного лечения антибиотиками на синоназальные маркеры воспаления, чем на легочные, у пациентов с МВ, что может быть и при ХРС у пациентов с ПЦД [57].

Пациентам с тяжелым течением полипозного риносинусита и/или хронического гнойного риносинусита на фоне ПЦД при неэффективности медикаментозного лечения выполняется хирургическое вмешательство в полости носа и ОНП с применением видеоэндоскопической техники [19, 24, 58]. Целью хирургического лечения является эрадикация клинически значимой бактериальной инфекции полости носа и ОНП с предотвращением инфицирования НДП, а также восстановление аэрации полости носа и ОНП, создание широких соустий для улучшения процесса пассивного дренажа пазух, в том числе для более эффективной доставки топических препаратов [18]. Объем хирургического лечения зависит от выраженности патологических изменений и может включать полисинусотомию, а при необходимости — коррекцию анатомических структур, приводящих к обструкции полости носа и ухудшению дренажа ОНП.

M. Alanin и соавт. было проведено большое проспективное неконтролируемое когортное исследование у пациентов с ПЦД, в котором доказано, что ESS в сочетании с адъювантной терапией влияет на эрадикацию патогенных бактерий ОНП, снижает частоту легочных инфекций, в том числе вызванных P. aeruginosa, и улучшает функцию легких, а также повышает качество жизни [24].

Педиатрические пациенты с ПЦД реже страдают истинным рефрактерным ХРС; под симптомами данной нозологии у детей 3—5 лет часто маскируются признаки аденоидита. J. Bhatt и соавт. в своем исследовании отметили, что детям с гипертрофией аденоидов и патологией среднего уха, связанной с ПЦД, подчас необходимо проведение аденотомии. Однако показания к проведению ESS у большинства детей из их выборки отсутствовали [19].

Ранняя диагностика и лечение ХРС у пациентов с ПЦД, по данным ряда исследований, коррелирует с более низкой распространенностью P. aeruginosa и снижает вероятность колонизации этим микроорганизмом НДП, что в дальнейшем предотвращает легочную дисфункцию и образование бронхоэктазов, предопределяя относительно благоприятный исход [18, 22, 24, 58]. При наличии выраженного полипозного процесса у пациентов с ХРС на фоне ПЦД, исходя из клинического опыта лечения пациентов с МВ, примерно у 33% существует риск рецидива после ESS и необходимость повторного хирургического вмешательства в течение 3 лет [22].

Подход к ведению пациентов с ПЦД должен быть строго междисциплинарным и включать динамическое наблюдение пульмонологом, оториноларингологом, а также педиатром или терапевтом при наличии сопутствующих патологий профильными специалистами (кардиологами, урологами, гинекологами, офтальмологами и т.д.).

Для снижения рисков инфицирования дыхательных путей у пациентов с ПЦД предлагается рассмотреть проведение вакцинации от пневмококковой и гемофильной инфекции, а также ежегодно от гриппа [9, 11].

Помимо разработанного в РФ большой группой авторов актуального проекта клинических рекомендаций по диагностике и лечению ПЦД, о котором ранее сообщалось в статье [1], также сотрудниками Медико-генетического научного центра имени академика Н.П .Бочкова по профилю «пульмонология» создана база данных пациентов с ПЦД, направленная на организацию единого подхода к диагностике и лечению этой патологии [35].

С целью дальнейшего изучения вопросов ведения пациентов с ПЦД ученые предлагают создание единой международной многоцентровой базы данных с последующим проведением крупных исследований и разработкой стандартов [6, 21, 23, 56].

Анализ литературы, посвященной синоназальной патологии у пациентов, страдающих ПЦД, показал, что имеющаяся информация является недостаточной и обладает низкой достоверностью, основана на непродолжительных и часто неконтролируемых исследованиях с небольшими выборками. Большинство зарубежных и отечественных ученых сходятся во мнении, что ХРС является основным проявлением поражения верхних дыхательных путей у пациентов с ПЦД, при этом ОНП становятся резервуаром бактериальной флоры. Результаты бактериологического исследования отделяемого полости носа и ОНП продемонстрировали зависимость от метода забора биоматериала и прямую связь с микробиологическим статусом НДП. Описаны характерные рентгенологические признаки изменений ОНП при ПЦД. Хорошие результаты лечения тяжелых форм ХРС у пациентов с ПЦД показало сочетание эндоскопической хирургии ОНП с адъювантной терапией. По данным ряда научных работ, ранняя диагностика и лечение ХРС у пациентов с ПЦД коррелируют с более низкой распространенностью P. aeruginosa, снижая вероятность колонизации НДП, что в дальнейшем предотвращает легочную дисфункцию и образование бронхоэктазов, предопределяя относительно благоприятный исход.

Участие авторов:

Концепция и дизайн работы — Казакова В.А., Поляков Д.П.

Сбор и обработка материала — Казакова В.А.

Анализ данных — Казакова В.А., Поляков Д.П., Киян Т.А.

Написание текста — Казакова В.А.

Редактирование — Поляков Д.П., Юнусов А.С., Киян Т.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.