Введение

Муковисцидоз (МВ) манифестирует с рождения и прогрессирует на протяжении всей жизни человека, приводя к мультисистемному поражению, значительно сокращающему продолжительность жизни [1]. МВ — самое частое из орфанных заболеваний легких, оно хорошо изучено, разработаны не только высокочувствительные методы диагностики и неонатальный скрининг, но и созданы центры МВ с мультидисплинарной командой и динамическим наблюдением, а к базовой многокомпонентной терапии более 10 лет подключена таргетная терапия. В настоящее время МВ страдают более 92 тыс. человек по всему миру, в Российский регистр пациентов с МВ в 2023 г. вошло 4058 человек [2—4].

До введения методов таргетной терапии МВ отмечался рост медианы выживаемости с 4—5 лет в 1954 г. до 40 лет в 2010—2014 гг., а в регистрах 2019 г. стран Западной Европы, Северной Америки и Австралии ее диапазон составил от 44 до 53 лет [5, 6]. Однако прогрессирующее снижение функции легких является основной причиной заболеваемости и смертности у лиц с МВ [7].

За последние три десятилетия для выявления препаратов, воздействующих на конкретные дефекты, вызванные мутациями гена CFTR, широко проводили высокопроизводительные скрининговые исследования. Химические структуры этих препаратов, называемых CFTR-модуляторами, представлены на рис. 1.

Рис. 1. Химические структуры CFTR-модуляторов.

Две основные группы таргетных препаратов — это потенцирующие молекулы, которые усиливают активацию белка CFTR, повышая вероятность открытия канала (потенциаторы), и корректирующие молекулы, которые улучшают сворачивание этого белка и его перемещение к плазматической мембране, названные корректорами (рис. 2).

Рис. 2. Влияние потенциаторов и корректоров на функциональную экспрессию CFTR.

а — потенциаторы напрямую взаимодействуют с белком в плазматической мембране, усиливая активацию и повышая вероятность открытия канала; б — корректоры воздействуют на CFTR, способствуя правильному сворачиванию и улучшая транспорт к плазматической мембране.

Эра CFTR-модуляторов началась с регистрации в 2012 г. первого препарата — ивакафтора (IVA). С этого времени CFTR-модуляторы, изменившие подход к терапии МВ за счет восстановления функции белка CFTR, являются стандартом лечения пациентов [8]. Из 5 CFTR-модуляторов, применяемых в мире для коррекции последствий дефекта гена CFTR, в РФ на 01.08.2025 зарегистрированы 2 препарата (табл. 1) [8, 9].

Таблица 1. CFTR-модуляторы для терапии муковисцидоза

Примечание. МНН – международное непатентованное наименование; ТН – торговое наименование; КР – клинические рекомендации; ЖНВЛП – жизненно важные лекарственные препараты.*Клинические рекомендации (КР) «Кистозный фиброз (муковисцидоз)» (24.09.2021). Инструкция по медицинскому применению (ивакафтор/лумакафтор) ЛП-006652 от 02.12.2020. Инструкция по медицинскому применению (ивакафтор/лумакафтор) ЛП-007000 от 12.05.2021. Инструкция по медицинскому применению (ивакафтор+элексакафтор+тезакафтор/ивакафтор) ЛП-002512 от 13.06.2023.

История исследования CFTR-модуляторов

Ивакафтор (IVA) был впервые одобрен для клинического применения в 2012 г. Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами США (FDA). Со временем возраст применения снизился до 1 мес, что соответствует возрасту установки диагноза по неонатальному скринингу и является крайне важным условием профилактики развития проявлений и тем более осложнений заболевания. IVA является первым потенциатором, который связывается с дефектным белком CFTR, расположенным на апикальной мембране эпителиальных клеток, и способствует открытию хлорных CFTR-каналов и, таким образом, транспорту ионов хлора через клеточную мембрану [10—15].

IVA наиболее эффективен у пациентов с гейтинговыми мутациями (класс III), чаще всего G551D [c.1652G>A], для которой препарат был впервые зарегистрирован [14, 15]. В настоящее время спектр генетических вариантов расширился до 97 (мутации IV и V класса) [16].

Клинические испытания, оценивающие эффективность IVA при МВ, по крайней мере, с одной гейтинговой мутацией (класс III), неизменно демонстрировали положительные результаты в широком диапазоне возрастов, включая детей в возрасте от 1 мес [13—15].

Первое исследование III фазы IVA у пациентов в возрасте 12 лет и старше продемонстрировало впечатляющее улучшение функции легких на 48-й неделе (увеличение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) на 10,5% по сравнению с плацебо; p<0,001), а также снижение риска обострения легочных заболеваний на 55% (p<0,001) и улучшение веса, содержания хлоридов в поте (как показателя активности CFTR) и респираторных симптомов, качества жизни с помощью пересмотренного вопросника CF (CFQ-R) [17, 18].

Кроме улучшения функции легких и снижения числа обострений, требующих применения внутривенной антибактериальной терапии, были отмечены внелегочные эффекты в виде снижения уровня панкреатической амилазы и липазы у пациентов с панкреатитом, а также в виде повышения эластазы кала 1 в возрастных группах до 6 лет [11—13]. IVA явился тем золотым стандартом, по которому оценивали эффективность вновь создаваемых препаратов.

В ходе клинических исследований были выявлены нежелательные реакции (НР), связанные с IVA. Наиболее распространенными НР были кашель, рвота, головные боли, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, сыпь и головокружение. Серьезные побочные эффекты были связаны с повышением трансаминаз. Несмотря на то что это такие НР развивались редко, 1—5% пациентов нуждались в прекращении лечения, в то время как другие могли возобновить лечение с более низкой дозы [11, 14, 15]. Профили безопасности IVA у детей и взрослых были схожими.

Лумакафтор (LUM) был первым корректором, он оказывает действие путем стабилизации неправильно свернутого белка CFTR и доставки его на поверхность клетки. В сочетании с IVA (IVA/LUM) две молекулы работают синергически во втором комплексном CFTR-модуляторе. LUM транспортирует белок CFTR на поверхность клетки, где он образует ионный канал, а IVA способствует его открытию [19—21]. В настоящее время IVA/LUM может использоваться с 12 мес у пациентов гомозигот по варианту F508del, самому частому генотипу в мире и РФ.

В первоначальных исследованиях LUM/IVA оценивалась эффективность препарата в группе пациентов в возрасте 12 лет и старше [21]. В отличие от IVA, незначительные улучшения наблюдались при ОФВ₁=2,8% (p<0,001), наряду с повышением индекса массы тела (ИМТ) (+0,26 кг/м²), и статистически значимые, но скромные улучшения по шкале симптомов (CFQ-R). Полученные результаты выявили незначительное повышение функции легких и снижение частоты легочных обострений на 39%. Аналогичные данные были получены в группе детей в возрасте 12 мес и старше с генотипом F508del/ F508del [22]. Однако у пациентов с генотипом F508del/другой генетический вариант: респираторные симптомы и уровень хлоридов в поте снижались, но при этом не наблюдалось существенного изменения ОФВ₁, и пациенты с этими генотипами не вошли в показания к препарату в инструкции.

Профиль безопасности у взрослых и детей был схожим, при этом наиболее частыми НР были обострения инфекции легких, кашель, головные боли и повышенное выделение мокроты. Однако в многочисленных исследованиях зарегистрировали НР в виде боли в груди, бронхоспазма и одышки, требующих прекращения приема LUM/IVA [19—23]. Ряд исследований продемонстрировал снижение ОФВ₁ на 7—20% даже после проведения бронхолитической терапии [23]. Эти симптомы устранялись снижением дозы LUM/IVA, однако 31% пациентов, испытывающих НР в виде боли в груди и обструкции, были вынуждены прекратить лечение [24]. Другие серьезные НР проявлялись повышением концентрации креатинфосфокиназы (КФК), кровохарканьем, пневмотораксом, экзантемой и повышением трансаминаз, в результате 1—4% пациентов прекращали терапию [19—24].

Данные по безопасности комбинированной терапии LUM/IVA у пациентов с низкой функцией легких (ОФВ₁ <40) выявили снижение ОФВ₁ через 2 ч (Me [Q1; Q3]: −19% [−21%; −11%], p<0,001), которое сохранялось через 24 ч, но восстановилось у большинства пациентов через 1 мес. У 83,3% пациентов в течение 24 ч после начала применения LUM/IVA наблюдались нетяжелые респираторные побочные эффекты, у 50% пациентов — обострение хронического бронхита [23].

Применение созданного в 2018 г. корректора тезакафтора (TEZ) в комбинации с IVA (TEZ/IVA) показало механизм действия и эффективность, аналогичные комбинации LUM/IVA [24]. Препарат назначается пациентам в возрасте 6 лет и старше, гетерозиготным и гомозиготным по генетическому варианту F508del. У пациентов, гомозиготных по варианту F508del, было отмечено значительно более редкое возникновение обострений со стороны респираторного тракта и улучшение ОФВ₁% по сравнению с исходным уровнем на 3,4%; аналогично той, что наблюдается при применении LUM/IVA [25].

Комбинация TEZ/IVA исследовалась на пациентах с МВ, гетерозиготных по F508del и имеющих либо вариант с остаточной функцией (класс IV или V) в EXPAND, либо вариант с минимальной функцией (класс I, II или III) [26]. В исследовании EXPAND было продемонстрировано улучшение ОФВ₁% по сравнению с плацебо на 6,8%; однако у пациентов с F508del и генотипом с минимальной функцией значительного клинического улучшения не наблюдалось [27].

У детей в возрасте от 6 до 11 лет, гомозиготных по F508del или гетерозиготных по F508del с вариантом остаточной функции, фармакокинетика (ФК), безопасность, переносимость и влияние на функцию CFTR ивакафтора+тезакафтора были такими же, как у детей старшего возраста и взрослых [28]. Кроме того, исследование, в котором индекс клиренса легких (ИКЛ) использовался в качестве более чувствительного показателя функции легких у детей младшего возраста, показало значительное улучшение ИКЛ у пациентов, принимавших TEX/IVA [28]. Наиболее частыми НР, вызванными TEX/IVA, были инфекционные обострения, кашель и головная боль, при этом 3% пациентов требовалось прекращение лечения [24, 28]. Создание в дальнейшем более эффективного препарата с двумя корректорами переместило интерес исследований на новый CFTR-модулятор, и исследования TEZ/IVA в отношении расширения возрастных показаний прекратились. Но при этом спектр генетических вариантов расширился до 154 генетических вариантов [29].

Наиболее эффективный таргетный препарат — элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор (ELX/TEZ/IVA)

Элексакафтор (ELX) является самым распространенным в применении модулятором. Беспрецедентные преимущества были продемонстрированы одобренным FDA в 2019 г. CFTR-модулятором ELX/TEZ/IVA в клинических испытаниях у пациентов с МВ разного возраста (включая детей старше 2 лет) и генотипа [27, 28, 30—33], включающего, по крайней мере, один генетический вариант F508del или хотя бы один из 271 патогенного варианта гена CFTR, который реагирует на лечение препаратом ELX/TEZ/IVA [34].

Комбинация ELX с TEZ/IVA (ELX/TEZ /IVA) работает синергически (рис. 3), при этом ELX и TEZ связываются с отдельными участками белка CFTR, способствует более эффективному транспорту, в то время как IVA улучшает функцию канала [35].

Рис. 3. Молекулярная структура фосфорилированного, связанного с АТФ CFTR человека в комплексе с CFTR-модуляторами.

Ленточные диаграммы комплекса CFTR человека с (а) ELX и (б) тройной комбинацией ELX/TEZ/IVA адаптированы [36] с использованием PyMOL-версии 2.5.7 [37]. TMD1 – трансмембранный домен 1; TMD2 –трансмембранный домен 2; NBD1 – нуклеотид-связывающий домен 1; NBD2 – нуклеотид-связывающий домен 2; RD – регуляторный домен; ATP – аденозинтрифосфат.

Исследования механизма действия элексакафтора показали, что помимо корректирующей активности он также действует как слабый потенцирующий агент CFTR [38—40]. Впервые в 2021 г. была описана двойная активность элексакафтора как корректора и потенциатора в клетках HEK293 и назального эпителия пациентов с МВ, гомозиготных по p.Phe508del, p.Gly85Glu, p.Met1101Lys или p.Asn1303Lys (F508del, G85E, M1101K или N1303K).

Исследование влияния одобренной тройной терапии на экспрессию белка CFTR в биоптатах прямой кишки 21 пациента с МВ, гомозиготного по p.Phe508del или компаунд-гетерозиготного, до и во время лечения. Было отмечено, что эта терапия повысила экспрессию и созревание белка CFTR в большинстве образцов, взятых у пациентов с МВ. Это позволяет предположить, что такая комбинация способствует посттрансляционной обработке некоторых мутантных форм CFTR, хотя и не до уровня полного гликозилирования WT-CFTR [41]. Этим можно объяснить результаты восстановления функции CFTR-канала по данным потового теста [34, 42].

Клинические испытания у взрослых показали улучшение ОФВ₁ на 14%, что значительно превышает эффективность препаратов с одним корректором и потенциатором и соответствует эффективности IVA для гейтинговых мутаций. При этом значительно сокращались легочные обострения (на 63%) и отмечалось более значительное снижение содержания хлоридов пота (на 46 ммоль/л) [42].

Испытания препарата с участием пациентов детского возраста продемонстрировали повышение ОФВ₁ на 10% [34, 43], снижение содержания хлоридов в поте от 51 до 61 ммоль/л и абсолютное изменение (улучшение) ИКЛ на от −0,8 до −2,3 единиц. Наиболее распространенными НР были кашель, головная боль, ринорея, заложенность носа и сыпь, при этом менее 2% пациентов прекращали терапию из-за сильной сыпи и сопутствующей вирусной респираторной инфекции, осложненной вторичной бактериальной пневмонией [27, 28, 30]. Однако исследования выявили множество внелегочных НР.

Клинические проявления МВ и бремя повседневного ухода приводят к ухудшению качества жизни, связанного с психическим и физическим здоровьем (HRQoL) пациентов с МВ, а также их семей и лиц, осуществляющих уход [24, 43—45]. Ряд рандомизированных и постмаркетинговых клинических исследований продемонстрировал преимущества тройной терапии ELX/TEZ/IVA перед другими видами таргетной терапии для носителей варианта F508del в виде повышения качества жизни [31].

Кохрейновский обзор исследований применения корректоров в комбинации с потенциаторами или в монотерапии пациентов, носителей вариантов гена CFTR II класса (чаще всего F508del) показал, что доказательств получения клинически значимых эффектов от монотерапии корректорами при генотипе F508del/F508del недостаточно, а двойная терапия лумакафтор-ивакафтор (LUM/IVA), тезакафтор-ивакафтор (TEZ/IVA)) может рассматриваться в качестве стандартной только в исключительных обстоятельствах (тройная терапия не переносится пациентом или не подходит по возрасту). Оба препарата двойной терапии приводят к незначительным улучшениям качества жизни и дыхательной функции [25]. Все это привело к значительному сокращению их потребления, по данным Европейского и Северо-Американского регистров [2, 3].

В связи с высокой клинической эффективностью ELX/TEZ/IVA такой важный параметр улучшения функции легких, как ОФВ₁, потеряет свою ценность в дальнейших клинических испытаниях. Необходимы более чувствительные маркеры оценки дальнейшего восстановления функции CFTR в условиях клинических испытаний новых CFTR-модуляторов.

Показатель потовой пробы является прямым отражением функции CFTR, хорошо зарекомендовавшим себя методом диагностики МВ и прогностическим фактором тяжести заболевания [31—33]. Показатели потового теста всегда имели решающее значение для оценки влияния CFTR-модуляторов и использовались в качестве конечной точки в большинстве испытаний III фазы [31—33, 46]. Известно, что пациенты с исходно более высокой функцией CFTR имеют более низкие концентрации хлоридов пота (<60 ммоль/л), бо́льшую выживаемость, функцию легких и лучший нутритивный статус [32, 33, 46, 47].

Краткосрочные преимущества наблюдались в улучшении функции легких (ОФВ₁), респираторных симптомов, оценке качества жизни CFQ-R [44] и ИМТ, долгосрочные — в годовом темпе изменения ОФВ₁ и числа обострений [31—33, 44—47].

Другие эффекты CFTR-модуляторов

В связи с повышением количества беременностей и родов среди пациенток с МВ, идет активное исследование CFTR-модуляторов при беременности и влияние их на внутриутробное развитие ребенка [48—50]. Несмотря на отсутствие по вопросу применения ELX/TEZ/IVA во время беременности, исследования показывают, что, по-видимому, их применение не связано с серьезными побочными эффектами, что дает основания для оптимизма [51].

Было показано, что модуляторы CFTR хорошо переносятся во время беременности и грудного вскармливания. У женщин, прекративших прием модуляторов CFTR во время беременности, могло наблюдаться ухудшение клинического состояния, а возобновление терапии приводило к клиническому улучшению [49]. Однако накопленный опыт остается ограниченным, и для исключения отсроченных побочных эффектов требуется более длительное проспективное наблюдение.

Все таргетные препараты улучшают нутритивный статус [52—54], предупреждают приступы острого и рецидивирующего панкреатита [55, 56], обсуждается их воздействие на липидный обмен [57], развитие гипервитаминозов жирорастворимых витаминов [58, 59], экзокринную функцию поджелудочной железы [59] и нарушение углеводного обмена [60—63], минеральную плотность костной ткани [64].

Установлены механизмы увеличения массы тела, связанного с применением IVA: снижение энергозатрат в покое, уменьшение выраженности воспаления кишечника и мальабсорбции жиров [52], что влияло на прибавку массы при использовании всех препаратов, в состав которых входил IVA [53, 54].

Новый CFTR-модулятор — ванзакафтор/тезакафтор/дейтивакафтор (VNZ/TEZ/D-IVA)

Эффективность и безопасность VNZ/TEZ/D-IVA была изучена в исследованиях III фазы с участием 1049 пациентов с МВ [65—68]. Препарат является комбинацией двух классов модуляторов с комплементарными механизмами действия. Впервые в состав препарата был введен новый корректор — ванзакафтор (VNZ), который совместно с хорошо себя зарекомендовавшим тезакафтором (TEZ) обеспечивает связывание с различными участками белка CFTR, и оба оказывают аддитивное действие, облегчая клеточную обработку и транспортировку мутантных форм CFTR (включая F508del-CFTR) на апикальную мембрану клеток, что способствует увеличению количества белка CFTR на поверхности клетки. Новый потенциатор D-IVA способствует открытию или гейтированию CFTR-ионных каналов на поверхности клетки. Преимуществом препарата является назначение его 1 раз в сутки.

Программа клинического исследования VNZ/TEZ/D-IVA у пациентов старше 6 лет основана на 11 исследованиях I фазы, двух исследований II фазы, трех основных исследований III фазы. Результаты двух исследований с участием пациентов с МВ в возрасте старше 12 лет и одного исследования в когорте от 6 до 11 лет представлены в настоящем обзоре (табл. 2). Исследования в младших возрастных группах продолжаются.

Таблица 2. Описание исследований III фазы препарата VNZ/TEZ/D-IVA [65, 67, 69—72]

Примечание. F — F508del-мутация; G — мутация, связанная с нарушением проводимости (3-й класс); MF — мутация с минимальной функцией; RF— мутация с остаточной функцией; TCR — мутация, чувствительная к тройной комбинации (ELX/TEZ/IVA)

ФК и безопасность ванзакафтора (VNZ), тезакафтора (TEZ) и дейтивакафтора (D-IVA) у здоровых субъектов, пациентов с печеночной недостаточностью и пациентов с МВ были изучены в I фазе клинических исследований. Выбор дозы определили результаты II фазы. Исследования III фазы были проведены для оценки безопасности и эффективности VNZ/TEZ/D-IVA у пациентов с МВ разного возраста и генотипа.

Исследования SKYLINE 102 и 103 составили III фазу 52-недельных исследований пациентов в возрасте старше 12 лет, у которых в генотипе имелась хотя бы одна мутация F508del или мутация TCR (определяемая как ELX/TEZ/IVA-чувствительная). Исследование RIDGELINE 105 длилось 24 нед и было открытым, оценивающем ФК, безопасность, переносимость и эффективность VNZ/TEZ/D-IVA у детей с МВ в возрасте 6—11 лет.

В исследованиях SKYLINE 102 и 103 (см. табл. 2) были изучены все первичные и вторичные конечные точки. Особый интерес представляют функция легких (ОФВ₁ — первичная точка) и восстановление функции CFTR-канала на основе снижения уровня хлоридов пота при проведении потовой пробы классическим методом (вторичная точка). Был сделан вывод, что VNZ/TEZ/D-IVA не уступает по эффективности ELX/TEZ/IVA в отношении ОФВ₁, учитывая очень высокий результат, достигнутый при использовании ELX/TEZ/IVA [34]. При этом VNZ/TEZ/D-IVA превосходит ELX/TEZ/IVA в нормализации функции ионного CFTR-канала по снижению уровня хлоридов пота. Большее число участников при использовании VNZ/TEZ/D-IVA достигало уровней ниже диагностического порога (<60 ммоль/л) и нормальных (<30 ммоль/л).

В соответствии с более значительным улучшением функции хлорного CFTR-канала также наблюдались преимущества по другим клинически значимым конечным точкам эффективности: снизилась годовая частота обострений на фоне лечения ELX/TEZ/IVA — 0,42 против 0,32 при применении VNZ/TEZ/D-IVA; показатели качества жизни (CFQ-R RD) относительно исходного уровня составили −1,6 (1,0) для ELX/TEZ/IVA и 0,8 (1,0) для VNZ/TEZ/D-IVA; изменение ИМТ через 52 нед составило 0,08 и 0,30 кг/м² соответственно [72]. Результаты эффективности через 52 нед лечения VNZ/TEZ/D-IVA демонстрировали стойкость достигнутого эффекта (рис. 4) [34].

Рис. 4. Изменение показателей потового теста в течение 52 нед.

а — SKYLINE 102 Study; б — SKYLINE 103 Study.

Авторы исследования RIDGELINE 105 изучали безопасность и эффективность VNZ/TEZ/D-IVA у детей с МВ в возрасте 1—11 лет в трех отдельных возрастных группах (6—11 лет, 2—5 лет и 1—2 года). В настоящее время получены и опубликованы результаты в группе 6—11 лет [71].

Результаты исследования подтвердили, что нормальная функция легких, достигнутая при терапии ELX/TEZ/IVA, сохранялась в течение 24 нед при использовании VNZ/TEZ/D-IVA. Важным результатом для будущего пациентов является показатель потового теста как вторичной точки, свидетельствующей о восстановлении функции CFTR хлорного канала после лечения VNZ/TEZ/D-IVA. Почти у всех участников (95%) уровень хлоридов пота был ниже 60 ммоль/л против 84% пациентов на ELX/TEZ/IVA, а у 53% участников против 39% на ELX/TEZ/IVA уровень хлоридов пота нормализовался и был ниже 30 ммоль/л.

Объединенные данные за 52 нед из SKYLINE 102 и 103 о безопасности VNZ/TEZ/D-IVA у 480 пациентов с МВ показали, что НР встречались с одинаковой частотой в группах пациентов VNZ/TEZ/D-IVA и ELX/TEZ/IVA — 95,6 и 95,5% соответственно [68—72]. Большинство НР были легкими или умеренными и отмечались у более 10% участников в любой группе, что в целом соответствовало общим проявлениям и осложнениям МВ. Частота выраженных НР и НР, приводящих к прерыванию или прекращению лечения, была низкой в обеих группах VNZ/TEZ/D-IVA и ELX/TEZ/IVA, при отсутствии смертей, связанных с лечением. Общая безопасность VNZ/TEZ/D-IVA была сходной у детей в возрасте 6—11 лет и у пациентов в возрасте старше12 лет [72].

Эффективность и новые проблемы

Разработка и внедрение модуляторов CFTR за последнее десятилетие изменили жизнь многих больных МВ. Недавнее расширение критериев назначения препаратов повысило доступность модуляторной терапии для еще большего числа лиц с МВ. Кроме того, обнадеживающие «реальные» результаты, которые наблюдаются у пациентов, принимающих CFTR-модуляторы, позволяют предположить, что в ближайшие десятилетия терапевтическая картина заболевания пациентов с МВ будет меняться.

Хотя влияние модуляторов CFTR на продолжительность жизни больных МВ еще предстоит оценить в полной мере, можно с уверенностью предположить, что продолжительность жизни увеличится [73]. Медиана прогнозируемой выживаемости для пациентов с МВ, гомозиготных по F508del, получающих лечение ELX/TEZ/IVA, составит 71,6 года. Это на 23,2 года больше по сравнению с TEZ/IVA, на 26,2 года больше по сравнению с LUM/IVA и на 33,5 года больше по сравнению с базисной терапией МВ. Лечение ELX/TEZ/IVA снижает количество легочных обострений и трансплантаций легких [31, 44, 45].

В настоящее время изучается появление новых НР препаратов, применяемых при ожирении и сердечно-сосудистых заболеваниях [74, 75].

При увеличении продолжительности жизни можно ожидать увеличение числа онкологических заболеваний, к которым предрасположены пациенты с МВ [76]. Повышенный риск хорошо изучен, особенно в отношении желудочно-кишечного тракта. Несколько исследований показали, что уровень белка CFTR снижен во многих опухолях и это снижение связано с развитием онкологических заболеваний. Известно, что снижение экспрессии происходит в желудочно-кишечном тракте, легких, мочевом пузыре и/или при раке предстательной железы [77].

В то время как поток разработок терапии МВ продолжает расти, существует острая необходимость в оптимизации стратегий, которые ускорят тестирование и утверждение эффективных методов лечения для (ультра)редких вариантов гена CFTR, поскольку традиционные анализы и исследования не подходят для решения таких проблем.

Еще одним серьезным препятствием, которое необходимо решить, является ограниченный доступ к CFTR, что остается значительным бременем для пациентов старшего возраста в нашей стране, а в других странах для людей с МВ, принадлежащих к расовым и этническим меньшинствам и/или проживающих в неблагополучных регионах или странах с низким доходом.

Заключение

Таким образом, более 13 лет применения таргетных препаратов для терапии МВ в клинической практике изменили течение болезни и жизнь пациентов. Проводимые исследования по поиску новых молекул продолжаются.

Участие авторов:

Концепция работы — Куцев С.И., Кондратьева Е.И., Авдеев С.Н.

Сбор и обработка материала — Кондратьева Е.И., Авдеев С.Н.

Написание текста — Кондратьева Е.И., Авдеев С.Н., Куцев С.И.

Редактирование — Куцев С.И., Кондратьева Е.И., Авдеев С.Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.