Выбор препарата для гормональной терапии острых кохлеовестибулярных расстройств

Дексаметазон, гидрокортизон и метилпреднизолон при системном введении в стандартных дозах проникают через гематоэнцефалический и гематолабиринтный барьеры. Концентрация глюкокортикостероидов (ГКС) в перилимфе растет, пока препарат циркулирует в сыворотке крови, при этом наивысшую концентрацию в сыворотке и перилимфе наряду с длительной циркуляцией дает метилпреднизолон [1], хотя это может свидетельствовать и о том, что этот препарат имеет наихудшую аффинность к глюкокортикоидным рецепторам по сравнению, например, с дексаметазоном [2]. Преднизолон медленно элиминируется из улитки по сравнению с тканью мозга, печени и сывороткой крови [3]. В эквивалентных дозах дексаметазон имеет больший период полувыведения [4, 5]. Дексаметазон обладает лучшим противовоспалительным действием за счет большего влияния на цитокиновый гомеостаз по сравнению с преднизолоном. Поэтому дексаметазон будет иметь преимущество при вирусной или аутоиммунной природе острой сенсоневральной тугоухости (ОНСТ). В свою очередь за счет минералкортикоидного эффекта и преимущественного влияния на ионный и водный гомеостаз во внутреннем ухе преднизолон будет более эффективен при ОНСТ гидропической природы [4, 5]. Метилпреднизолон из-за маленькой дозы и короткого курса лечения не рекомендуется к назначению [4].

Выбор дозы для системной терапии глюкокортикостероидами

Схемы системного введения ГКС выглядят следующим образом:

1. Преднизолон 1 мг на 1 кг массы тела в сутки (60—70 мг) per os от 1 до 14 дней (чаще 7—14 дней) с дальнейшим снижением дозы на 10 мг в сутки или каждые 2—3 дня, обычно срок уменьшения дозы равен сроку получения полной дозы [6, 7], далее возможен прием дозы 10 мг в течение 4 недель [8].

2. Дексаметазон 10 мг/сут в течение 7 дней per os с постепенным снижением дозы в течение следующих 7 дней [6].

3. Преднизолон 250 мг внутривенно (в/в) 5 дней без снижения дозы [3, 9].

4. Метилпреднизолон: — 300—500 мг пульс-терапией в/в 3 дня [7] с последующим переходом на преднизолон 1 мг на 1 кг массы тела в сутки в течение 11 дней [6]; — 48 мг/сут per os от 7 до 14 дней [6].

Как видно, разброс назначаемых доз велик. В пользу высоких доз свидетельствуют ряд исследований, проведенных немецкими коллегами, а также клинические рекомендации по лечению ОНСТ в Германии [9]. Так, H. Niedermeyer (2003), измеряя уровень кортизола в перилимфе и сыворотке крови, образцы которых забраны в момент открытия овального окна (ОО) в процессе стапедопластики через 35 мин после в/в введения разных концентраций преднизолона обнаружил, что введение преднизолона 250 мг значительно увеличивало уровень кортизола в перилимфе (в 2,1 раза) в отличие от введения преднизолона 125 мг, при котором уровень кортизола был идентичен уровню как после в/в введения раствора Рингера [3].

Согласно данным S. Plontke (2018) [9], H. Eastwood (2010), лучшим протективным эффектом обладают высокие дозы ГКС (250 мг преднизолона и эквивалентные дозы других препаратов группы ГКС) [10]. В ряде других исследований при сравнении высоких пульс-доз и стандартных доз ГКС разницы в эффекте не было [7, 9].

Особенности интратимпанального введения глюкокортикостероидов

Показания к такому способу введения следующие [2, 11—13]: стартовая терапия; стартовая терапия в комбинации с системным способом введения; поддерживающая терапия после основного курса; при противопоказаниях к приему системных ГКС (например, при наличии сахарного диабета).

К методам интратимпанальной (ИТ) доставки ГКС относятся: ИТ (транстимпанальные) инъекции; установка шунта для введения ушных капель с ГКС; тимпанотомия с хирургическими манипуляциями в области ниши круглого окна (КО) (иссечение вторичной рубцовой мембраны или рассверливание ниши) и установкой биоабсорбируемых коллагеновых или полимерных губок, пропитанных ГКС, в ниши КО и ОО; катетеризация слуховой трубы; внутриулитковые девайсы (Silverstein MicroWick и микрокатетер для КО).

Самый часто применяемый на практике по всему миру способ — ИТ инъекции. Методика проведения такова: после выполнения местной анестезии (аппликационно, инъекционно) в толщу барабанной перепонки производится инъекция спинномозговой иглой Бауэра (22—27 G) 0,4—0,8 мл препарата. Предварительно возможна пункция барабанной перепонки иглой меньшего диаметра (22 G) для выхода воздуха из барабанной полости и лучшего заполнения ее лекарственным препаратом [14]. Далее голова пациента фиксируется в положении на боку (вверх стороной больного уха) в течение 15—30 мин до 2 ч [15]. Ряд хирургов устанавливают шунт для повторного введения ГКС [15, 16].

Единого протокола лечения нет [2, 6, 9, 14, 15, 17, 18], схемы лечения зависят от врача, политики учреждения и доступности ГКС препаратов [2, 4, 9, 19, 20].

В связи с этим инъекции могут быть проведены каждый день, 1—3 раза в неделю, 1 раз в 2 нед. Курс состоит из 3—8 инъекций, крайне редко может быть ограничен 1 инъекцией.

Дозы препаратов [2, 4, 14, 19, 21, 22]: Дексаметазон 3,3—40 мг/мл [2, 4, 14, 22]; Преднизолон 62,5 мг/мл [19]; Метилпреднизолон 20—80 мг/мл [2, 21].

Согласно рекомендациям Американской академии отоларингологии, хирургии головы, шеи (2019), большая концентрация дексаметазона, введенного ИТ (24 мг/мл), более эффективна, чем стандартная концентрация (10 мг/мл), поскольку способствует снижению порогов слуха более чем на 30 дБ у большего числа пациентов (53 и 17% соответственно) [6].

Осложнения и побочные эффекты ИТ применения ГКС [2, 6, 14, 15]: ушная боль (66%); преходящий приглушенный слух (37%); жжение в горле (25%); субъективный ушной шум (15%); развитие острого среднего отита (11%); перфорация барабанной перепонки (6%); постоянные головокружения (6%); преходящие головокружения (3%); снижение слуха (2%); парез лицевого нерва (1%); вазовагальные или синкопальные состояния по время инъекции; тошнота; головная боль; оторея; вкусовая парестезия; смещение шунта/девайса.

В 16% случаев какие-либо осложнения или побочные эффекты не наблюдаются.

Ряд пациентов, несмотря на применяемые дозы и длительность ИТ терапии, остаются к ней рефрактерны. Одной из причин является нарушение проницаемости мембраны КО. Так, ряд авторов сообщил о плохой проницаемости мембраны КО у 13% и полном отсутствии проницаемости — у 5%, наличии обструкции за счет рубцовой ткани — у 12—33% пациентов [2, 9, 23]. Поэтому при неэффективности системной терапии в ряде случаев возможно проведение тимпанотомии с ревизией ниши КО и ОО на предмет вторичной рубцовой мембраны с рассечением последней и установкой абсорбируемой желатиновой губки с гемостатическим эффектом (CuraSpon), пропитанной триамцинолоном в дозе 10 мг/мл, в ниши ОО и КО [9], или гемостатической губки с дексаметазоном [24]. Как альтернативный вариант в качестве носителя ГКС, устанавливаемого в нишу КО, используется стерильный биоабсорбируемый полимер (OZURDEX), содержащий 0,7 мг дексаметазона и обеспечивающий дозированное и медленное высвобождение последнего [9, 25].

Исследователи выполняли рассверливание ниши КО с установкой желатиновой губки с ГКС после комбинированной терапии ГКС, не имевшей эффекта. При этом у 40% (суммарно 4 человека) достигнуто улучшение слуха более чем на 30 дБ. Всего улучшение слуха отмечено у 50% (5 человек) по сравнению с отсутствием какого-либо эффекта у пациентов контрольной группы, получавших только ИТ инъекции. Кроме того, в 100% случаев прекращался шум в ушах. Авторы объясняют эффект увеличением пощади контакта с лекарственным препаратом после расширения ниши КО [26].

Некоторые исследователи утверждают, что катетеризация слуховой трубы с введением ГКС не уступает по эффективности ИТ введению ГКС [27].

К проблемам ИТ терапии также относятся риск эвакуации препарата через слуховую трубу и зависимость проницаемости мембраны КО от размера молекул препарата [23].

Возможности и преимущества ИТ терапии дают большое поле для создания приспособлений, позволяющих таргетно, дозированно и длительно применять ГКС непосредственно в нише КО, например, микрокатетер, имплантированный в нишу КО (RWmCatheter, «DURECT», США). Исследования S. Plontke показали эффективность данного способа введения, не отличимую от стандартного ИТ введения, а также отмечено улучшение разборчивости речи у 24,4% больных. При этом данный метод применялся как вариант «терапии надежды» [28].

Еще один вариант девайса, устанавливаемого в нишу КО — Silverstein MicroWick, представляет собой поливинил ацетатный тампон диаметром 1 мм и длиной 9 мм, устанавливаемый через силиконовую вентиляционную трубочку, предварительно помещенную в барабанной перепонке на уровне проекции ниши КО [29]. Проксимальный конец тампона находится в контакте с мембраной КО, дистальный — выходит в наружный слуховой проход. Пациент самостоятельно дважды в день закапывает в ухо 3 капли раствора, содержащего 62,5 мг/мл метилперднизолона, находясь в горизонтальной позиции в течение 10 мин (с повернутым вверх больным ухом). Курс лечения составлял 3 нед. Улучшение слуха в исследовании отмечено у 66,7% пациентов, у 41,7% — удалось добиться 100% разборчивости речи, у 58,3% — улучшение разборчивости речи на 17,5% [30].

Оценка эффективности терапии глюкокортикостероидами

Эффективность применения ГКС при ОНСТ зависит от исходной степени тугоухости [9, 17]. Так, у пациентов с выраженной потерей слуха с большой долей вероятности назначение ГКС будет иметь меньший эффект, чем у пациентов с исходной незначительной тугоухостью [2, 14, 31]. Результативность ГКС терапии при ОНСТ зависит от наличия сопутствующей патологии; возможной патологии внутреннего уха, не диагностируемой ранее (гидропс, аутоиммунное заболевание внутреннего уха); генетической предрасположенности; приема препаратов, связанных с наличием хронических заболеваний, которые могут влиять на фармакокинетику ГКС и проницаемость тканей внутреннего уха [31]. К факторам, ухудшающим прогноз, относят возраст, сопутствующее головокружение, длительность ОНСТ, нисходящий тип аудиологической кривой [14].

Спорным вопросом на сегодняшний день остается также оценка эффективности лечения препаратами группы ГКС. Ряд авторов утверждает, что эффективным лечением считается улучшение слуха на 10—15 дБ или улучшение разборчивости речи на 10—15%, другие же считают, что улучшением стоит считать прирост слуха на 25—30 дБ [2, 16, 32]. Наиболее популярными критериями улучшения слуха после развития ОНСТ являются критерии Furuhashi, рекомендованные Министерством Здравоохранения Японии в 1988 г. Они учитывают окончательный уровень слуха и динамику порогов. Полным восстановлением слуха считается уровень 20 дБ и/или меньше на 5 частотах итоговой аудиограммы (0,25—4 кГц), или когда уровень слуха пострадавшего уха достигает уровня другого уха (при односторонней ОНСТ), заметное улучшение — улучшение слуха ³30 дБ, легкое улучшение — от 10 до 30 дБ, без изменений — пороги слуха сдвинулись менее, чем на 10 дБ [19, 33, 34].

Заключение

Таким образом, тема применения глюкокортикостероидов при острых кохлеовестибулярных расстройствах, несмотря на 70-летний опыт, многогранна и интересна. Безусловно, на сегодняшний день глюкокортикостероиды являются препаратами выбора при лечении острых заболеваний внутреннего уха. Тем не менее необходимо проведение новых исследований с анализом и систематизацией всех полученных данных, с разработкой четких схем назначения препаратов данной группы, индивидуальным подходом к каждому пациенту, выбором наименее безопасного и наиболее эффективного способа лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.