Введение

Врожденная атрезия хоан (ВАХ) впервые описана J.G. Roederer в 1755 г. [1], она представляет собой порок развития с односторонним или двусторонним образованием костной или перепончатой перегородки между носом и глоткой. Тяжесть состояния детей с данной патологией определяется не только степенью нарушения носового дыхания и возрастом больного, но и наличием сопутствующей патологии. Ассоциированные пороки развития отмечаются у 49% пациентов с ВАХ [2]. Несиндромальная атрезия хоан обычно носит спорадический характер [3]. Согласно данным литературы, на 5000—8000 новорожденных приходится один случай ВАХ [4]. Однако приведенные статистические данные могут быть недостаточно полными, так как односторонняя ВАХ может остаться вне внимания врача-оториноларинголога, кроме того, ВАХ не включена в круг подлежащих обязательному учету аномалий [5]. Несмотря на относительно редкое выявление, среди всех пороков развития носа и околоносовых пазух ВАХ является наиболее частой нозологией, по поводу которой производят оперативные вмешательства [6—10]. При этом описание ВАХ как синдромальной патологии носит казуистический характер [11]. По данным H. Kurosaka (2019), существует по меньшей мере 49 синдромальных патологий человека, в которых ВАХ является характерным фенотипическим признаком [12]. Диагностика наследственной патологии представляет определенные трудности, связанные в первую очередь с многообразием нозологических форм наследственных болезней, каждая из которых характеризуется полиморфизмом клинических проявлений, нередко полисистемностью поражения. Нет ни одной клинической специальности, в спектр интересов которой не входили бы наследственные заболевания.

В 2019 г. членами Международной педиатрической группы (IPOG) впервые проведена попытка выработки консенсусного соглашения по диагностике и лечению ВАХ. Данный документ подтвердил актуальность вопросов выявления и лечения атрезии хоан у детей и отразил существующие на сегодняшний момент проблемы, в том числе отсутствие целенаправленного обследования пациентов для выявления и коррекции сопутствующей врожденной патологии [13].

Среди всех генетических синдромов, ассоциированных с ВАХ, наиболее часто встречается синдром CHARGE, включающий в себя множественные врожденные аномалии с высокой вариабельностью, полный фенотипический спектр которого определен только после выявления в 2004 г. причинного гена. Частота выявления его мутаций варьирует, по данным разных авторов, от 7 до 60% случаев атрезии хоан [14]. По данным исследования Канадской педиатрической наблюдательной программы (CPSP), наибольшая частота выявления данного синдрома составила 1:8500 новорожденных [15].

Первые пациенты с синдромом, позднее названным CHARGE (OMIM 214800), описаны в 1961 г. [16]. В 1979 г. два независимых клинициста B.D. Hall и H.M. Hittner сообщили, что колобома, атрезия хоан и врожденные пороки сердца наблюдались у нескольких пациентов [17, 18]. Поэтому синдром также называют синдромом Холла—Хиттнера. В 1981 г. R.A. Pagon и соавт. предложили назвать данное сочетание аномалий акронимом — CHARGE-ассоциацией [19]. В данном акрониме зашифрованы первые большие диагностические критерии: C — coloboma of the eye — колобома радужки, сосудистой оболочки или сетчатки, H — heart disease — врожденный порок сердца, A — atresia choanae — атрезия хоан, R — retarded growth and retarded development and/or CNS anomalies — задержка роста и развития и/или аномалии ЦНС, G — genital hypoplasia — гипоплазия гениталий, E — ear anomalies/deafness — аномалии развития ушной раковины и/или глухота.

В 1998 г. K.D. Blake и соавт. представили большие и малые диагностические критерии, на основе которых предложено выделить CHARGE-ассоциацию в синдром при условии выявления единой причины для всех указанных аномалий [20]. В 2004 г. A. Verloes предложил термин «синдром CHARGE» и свой вариант диагностических критериев [21].

В том же 2004 г. L.E. Vissers и соавт. обнаружили генетическую причину возникновения синдрома CHARGE. Доказано, что за возникновение аномалий, относящихся к диагностическим критериям, отвечает ген ДНК-связанной хромодоменной хеликазы 7 (CHD7) [22]. С открытием мутаций в гене CHD7 синдром CHARGE отнесли к дисморфическим синдромам, т.е. характерным наборам причинно-связанных аномалий. В настоящее время синдром CHARGE может быть также диагностирован с помощью молекулярно-генетического теста — определения мутаций в гене CHD7, который локализован в 8-й хромосоме человека и состоит из 38 экзонов [23]. CHD7 может образовывать комплексы с различными белками. Одним из примеров является ассоциация CHD7 с PBAF, который необходим миграции клеток нервного гребня [23], что согласуется с предположениями о механизме развития врожденных дефектов при синдроме CHARGE, как при других нейрокристопатиях [24].

После анализа данных о фенотипических проявлениях у обследованных с мутацией CHD7 J.E. Bergman и соавт. предложили учитывать критерии, предложенные A. Verloes и K.D. Blake. В итоге в настоящее время выделяют основные (большие) и дополнительные (малые) критерии для клинической диагностики синдрома CHARGE [25]. К большим критериям относятся: колобома радужки, сосудистой оболочки или сетчатки, ВАХ, аномалии наружного уха (треугольная или чашеобразная ушная раковина), дисфункция черепных нервов. К малым критериям относятся: расщепление губы и/или мягкого нёба, гипогонадотропный гипогонадизм или аносмия, врожденный порок сердца или трахеопищеводный свищ, задержка умственного развития, задержка роста и физического развития, родственник с одним большим или двумя малыми критериями. Наличие 3 больших или 2 больших и 1 малого критерия является основанием для установления клинического диагноза синдрома CHARGE и направления пациента к генетику для проведения молекулярно-генетического анализа на мутацию CHD7. При выявлении 2 больших или 1 большого и 1 малого критерия в качестве дополнительной диагностики рекомендуется проведение компьютерной томографии височных костей — и при выявлении аномалии развития полукружных каналов также устанавливается клинический диагноз, а пациент направляется к генетику для проведения молекулярно-генетического анализа на мутацию CHD7. В случае отсутствия аномалии полукружных каналов рекомендуется консультация генетика с целью исключения иной синдромальной патологии.

Важно, что еще A. Verloes описал возможность наличия стертых или неполных, а также атипичных форм синдрома с более мягким фенотипом, что в дальнейшем нашло свое подтверждение: при определении мутации в гене CHD7 у пациентов выявлялось меньшее количество основных клинических характеристик синдрома. Таким образом, синдром CHARGE — чрезвычайно вариабельный клинический синдром [21, 25, 26].

Цель исследования — определить частоту выявления и особенности клинических проявлений синдрома CHARGE у детей с врожденной атрезией хоан.

Материал и методы

Настоящее исследование проведено в клинике кафедры оториноларингологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России: за период с 2002 по 2018 г. под наблюдением и на хирургическом лечении находились 144 ребенка в возрасте от 1 мес до 17 лет из разных регионов России с диагнозом врожденной атрезии хоан, из них 93 (64,6%) девочки и 51 (35,4%) мальчик. Критерии включения: дети до 17 лет с врожденной атрезией хоан, подтвержденной по данным эндоскопии и/или компьютерной томографии полости носа и носоглотки, имеющие сопутствующую врожденную патологию. Критерии исключения: возраст детей более 17 лет, пациенты с изолированной ВАХ и отсутствием сопутствующих аномалий развития.

Всем детям с сочетанными аномалиями развития (76 (52,8%) пациентам) проведено медико-генетическое обследование с применением клинико-генеалогического метода и составлением родословной, выполнением цитогенетического исследования у детей и их родителей, анализом кариотипа, учетом хромосомных аберраций и данных компьютерных дифференциально-диагностических программ по генетике. Проведение медико-генетического обследования у наших больных включало в себя несколько этапов, в том числе консультацию генетика в РДКБ ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России или в ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» Минобрнауки России, также выполнена оценка данных генетических исследований, предоставленных с места жительства.

На первом этапе детям назначали общеклинические исследования и консультации специалистов при обнаружении патологии со стороны других органов и систем: обязательно консультации кардиолога, невролога и окулиста. По назначению специалистов при необходимости проводили дополнительные лабораторные и инструментальные исследования: ультразвуковое исследование внутренних органов, электрокардиографию, электроэнцефалографию, компьютерную или магнитно-резонансную томографию, аудиологическое обследование. Компьютерную томографию височных костей проводили (по показаниям) по месту жительства при частичном соответствии симптоматики клиническим критериям синдрома CHARGE.

На втором этапе всем детям выполняли клинико-генеалогическое обследование, позволяющее при подробном составлении родословной выявить наличие или отсутствие подобных заболеваний в семье. На третьем этапе детям с множественными пороками развития и отягощенным семейным анамнезом проводили цитогенетическое исследование, включающее в себя анализ кариотипа и выявление хромосомных аберраций. Данный метод диагностики применен у 63(43,8%) пациентов.

Молекулярно-цитогенетическое исследование проводили по показаниям для выявления конкретных мутаций с целью дальнейшего уточнения характера заболевания и установления окончательного диагноза. Секвенирование ДНК с целью поиска мутаций в гене CHD7 проведено у 20 пациентов, клинически удовлетворяющих критериям синдрома CHARGE. Данное исследование проведено преимущественно на базе ФГБНУ «МГНЦ» на секвенаторе нового поколения (ION PGM Ststem/Ion 55). Анализ выполнен с использованием кастомной панели «Наследственная несиндромальная тугоухость», включающей выявление изменений нуклеотидной последовательности в гене CHD7. Для оценки клинической релевантности выявленных вариантов использованы база данных OMIM, HGMD Professional и данные литературы.

Всем детям проведена эндоскопическая трансназальная хоанотомия с эпифарингоскопическим контролем и учетом индивидуальных анатомических особенностей в сочетании с применением протектора с дистальной расширенной зоной, что позволило восстановить адекватное носовое дыхание.

Материалы, полученные в ходе исследования, подвергнуты статистической обработке. Систематизация результатов осуществлена в электронных таблицах Microsoft Office Excel 2016. Статистический анализ проведен с использованием программы Statistica 13.3. Для определения статистической значимости различий между рассматриваемыми величинами применяли критерий Стьюдента (t). Различия между признаками считали статистически значимыми при p≤0,05.

Результаты и обсуждение

Из 76 (52,8%) детей с ВАХ, ассоциированной с другими пороками развития, медико-генетическое обследование с кариотипированием проведено 63 (43,8%) пациентам. Все результаты исследования кариотипа были в норме, хромосомные болезни не выявлены. ВАХ как синдромальная патология представлена в 30 (20,8%) случаях в наших наблюдениях.

По результатам анализа сопутствующей врожденной патологии у детей с ВАХ согласно критериям A. Verloes и K.D. Blake все пациенты (76 (100%) детей) разделены на две группы: 1-я группа — 27 (35,5%) детей с клиническим диагнозом синдром CHARGE и 2-я группа — 49 (64,5%) детей с другими сочетанными аномалиями развития, в том числе 3 (3,9%) ребенка с синдромальной патологией. В обеих группах преобладали девочки: в 1-й группе — 63%, во 2-й группе — 71,4% (p>0,1), такое распределение по полу в целом характерно для ВАХ.

Среди основных критериев кроме атрезии хоан у наших пациентов с синдромом CHARGE наблюдалась колобома сетчатки — у 4 (14,8%) пациентов, радужки — у 3 (11,1%). Кроме колобомы синдром CHARGE у данных пациентов может проявляться другими офтальмологическими пороками, в наших наблюдениях они представлены следующими аномалиями: анофтальм — у 2 (7,4%) пациентов; микрофтальм — у 2 (7,4%); колобома нижнего века — у 1 (3,7%); колобома радужки в сочетании с микрофтальмом — у 1 (3,7%); частичный птоз, короткий разрез глаз с частичным отсутствием края ресниц, микрофтальм, сходящееся косоглазие, альбинотический тип строения глазного дна — у 1 (3,7%). Таким образом, у 14 (51,8%) детей отмечены пороки развития глаз.

К аномалиям наружного уха при исследуемом синдроме относят специфическую деформацию ушных раковин: треугольная или чашеобразная ушная раковина выявлена у 23 (85,2%) наших пациентов.

Дисфункция черепных нервов в виде паралича лицевого нерва (у 1 (3,7%) ребенка) и сенсоневральной тугоухости или глухоты (у 13 (48,1%) детей) наблюдалась у 14 (51,8%) пациентов. Все дети с выявленной сенсоневральной тугоухостью или глухотой находятся под наблюдением сурдолога, по показаниям слухопротезированы.

Из дополнительных (малых) критериев у наших пациентов выявлены: расщепление губы и мягкого нёба — у 1 (3,7%) ребенка, гипогонадотропный гипогонадизм — у 1 (3,7%) ребенка, врожденный порок развития сердца — у 9 (33,3%) детей и малые аномалии развития сердца в виде хордальной дисфункции — у 10 (37%) детей, атрезия пищевода с нижним трахеопищеводным свищом — у 1 (3,7%) ребенка. Задержка умственного развития наблюдалась у 25 (92,6%) детей; задержка роста и физического развития наблюдалась в 100% случаев. Родственник с одним большим или двумя малыми критериями у наших пациентов не выявлен.

Компьютерная томография височных костей проведена 8 детям, гипоплазия полукружных каналов, которая описана в литературе как одно из возможных проявлений синдрома CHARGE, не выявлена. У 1 (3,7%) ребенка с синдромом CHARGE, одним из проявлений которого являлась сенсоневральная тугоухость по данным компьютерной томографии височных костей, выявлены гипоплазия барабанных полостей и антрума, сужение круглых окон.

Таким образом, под нашим наблюдением находились 27 детей, удовлетворяющих клиническим критериям синдрома CHARGE. J.E. Bergman и соавт. (2011). На основании оценки клинических данных 280 пациентов с положительным результатом молекулярного-генетического теста на мутацию CHD7 и сравнения с фенотипическими проявлениями у пациентов с синдромом CHARGE, но с неизвестным статусом CHD7, а также на основании исследования группы с мягким фенотипическим спектром мутаций CHD7 пришли к выводу, что синдром CHARGE — это прежде всего клинический диагноз [25].

Анализ на мутацию CHD7 методом секвенирования нового поколения проведен у 20 (74%) детей, клинически удовлетворяющих критериям синдрома CHARGE. Из них мутации CHD7 выявлены у 18 (90%) пациентов, что согласуется с литературными данными [25]. Поиск мутаций в гене CHD7 показал у наших пациентов наличие в 3-м, 4-м, 8-м, 10-м, 12-м, 13-м, 20-м, 22-м, 26-м, 31-м и 35-м экзонах мутации в гетерозиготном состоянии. Поиск мутации у родителей результата не дал: мутация у этих детей произошла de novo, поэтому семьи проинформированы о низком риске повторения при будущих беременностях. Наследование данного синдрома аутосомно-доминантное с переменной экспрессией. Отсутствие мутаций у оставшихся 10% пациентов свидетельствует о генетической гетерогенности данного синдрома. Фенокопии CHARGE или CHARGE-подобного синдрома могут быть вызваны хромосомными аберрациями или воздействием факторов внешней среды (тератогенами), а не генетическими причинами. Хромосомные аберрации у наших пациентов не выявлены. Один ребенок с фенотипическими признаками синдрома CHARGE рожден от матери с гипертиреозом, другой ребенок — с внутриутробной цитомегаловирусной инфекцией, что, согласно литературным данным, может являться причиной возникновения пороков развития, включая атрезию хоан и синдром CHARGE [27].

Отмечены следующие клинико-анатомические характеристики ВАХ как проявления синдрома CHARGE (по сравнению с пациентами 2-й группы). У 24 (88,9%) из 27 детей с данным синдромом ВАХ была двусторонней. У пациентов 2-й группы двусторонний характер поражения диагностирован в 17 (34,7%) случаях. Следовательно, при ВАХ, сочетанной с синдромом CHARGE, статистически значимо чаще наблюдается двусторонний вариант атрезии хоан (p<0,01). У пациентов 1-й группы чаще, чем у пациентов 2-й группы, встречалась протяженная костная (более 5 мм) атрезия (51,9% и 4% соответственно, p<0,01).

Поскольку клинические проявления и степень дыхательной недостаточности при ВАХ зависят от степени перекрытия хоанальных отверстий, преимущественно двусторонний характер поражения при синдроме CHARGE является одним из факторов, определяющих тяжесть состояния наблюдаемых нами пациентов, наряду с наличием сопутствующей патологии, особенно со стороны центральной нервной и сердечно-сосудистой систем.

Выявление синдрома CHARGE у детей с ВАХ имеет большое клиническое значение, поскольку своевременная диагностика и коррекция другой патологии минимизирует риск развития осложнений при проведении хирургического лечения. Наличие ретрогнатии, небного сужения, а также аномалий и вариантов строения верхних дыхательных путей и полости рта наряду с атрезией хоан у пациентов с синдромом CHARGE препятствует носовому дыханию и заставляет поддерживать ротовое дыхание, эти причины также вызывают дисфагию и проблемы с питанием. По этой причине пациенты с синдромом CHARGE подвергаются высокому риску осложнений во время анестезии из-за риска аспирации и затруднения глотания [28]. Поэтому устранение атрезии хоан в более ранние сроки и нормализация анатомии и функции назофарингеальной области, как и в целом верхних дыхательных путей, положительно сказываются на выздоровлении и развитии детского организма. При наличии условий, препятствующих проведению раннего оперативного вмешательства, рекомендуется до момента улучшения соматического состояния ребенка выполнять превентивную трахеотомию у таких больных.

В литературе есть указания, что одной из причин рестенозирования после хоанотомии является наличие сопутствующей патологии, а именно синдрома CHARGE [29]. Однако сравнивая детей с рестенозом и без него в наших наблюдениях, мы не выявили статистически значимых различий (p>0,1): синдром CHARGE отмечен у 17,6% пациентов с рестенозом и у 11,8% пациентов без рестеноза. Мы хотели бы обратить внимание на этот факт, поскольку наличие синдромальной патологии в ряде случаев интерпретируется как обоснование отсроченного хирургического лечения [30], что приводит к формированию у данной группы пациентов сопутствующей хронической патологии.

Заключение

Синдром CHARGE характеризуется широким спектром фенотипических проявлений, в том числе оториноларингологических. Для врожденной атрезии хоан при данной патологии характерен двусторонний, часто протяженный характер поражения. Своевременная диагностика синдромальной патологии имеет большое клиническое значение как для целенаправленного выявления скрытых дефектов с последующей разработкой плана лечения и реабилитации пациентов, определения медико-генетического прогноза, так и для предупреждения возможных осложнений во время операции и в послеоперационном периоде. Поэтому обследование и ведение детей с врожденной атрезией хоан, ассоциированной с другими пороками развития, должно осуществляться на основе междисциплинарного подхода.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.