Список принятых сокращений:

ОСНТ — острая сенсоневральная тугоухость

ИШ — импульсный шум

АТ — акустическая травма

ГИФ — гипоксия-индуцированный фактор

Острая сенсоневральная тугоухость (ОСНТ), по данным литературы, диагностируется у 5—0 человек на 100 000 человек в год. Данная патология развивается чаще у лиц трудоспособного возраста, что имеет важное социальное значение [1].

Одним из вредных физических факторов, приводящих к развитию данного заболевания, является импульсный шум (ИШ) [2]. Возникающий ИШ высоких уровней может приводить к акустической травме (АТ) [3]. Основной причиной, приводящей к АТ, является нарушение техники безопасности, в частности недостаточная гигиеническая компетентность в области применения средств индивидуальной защиты органа слуха [4]. Лечение ОСНТ, связанной с воздействием шумов высокой интенсивности, по данным литературы, сохраняет свою актуальность как в нашей стране, так и за рубежом [5—7].

Современные многочисленные методы лечения ОСНТ недостаточно эффективны, поиск новых средств коррекции нарушений слуха продолжается [8].

Одной из причин малоэффективности медикаментозной терапии ОСНТ является защитная функция гематолабиринтного барьера, которая предотвращает попадание во внутреннее ухо различных циркулирующих в крови веществ, в том числе лекарственных, что не обеспечивает достаточного этиопатогенетического влияния на основные звенья этого заболевания [9].

Согласно клиническим рекомендациям «Сенсоневральная тугоухость у взрослых», для купирования ОСНТ используются следующие препараты: глюкокортикостероиды; средства, улучшающие микроциркуляцию и реологические свойства крови; антигипоксанты и антиоксиданты; ноотропные средства [10].

После проведенного в 1980 г. W. Wilson и соавт. исследования системная стероидная терапия зарекомендовала себя как эффективный метод лечения данной патологии [11].

В клинической практике при лечении ОСНТ глюкокортикостероиды применяются перорально, парентерально, транстимпанально или используются в комбинации данных способов. Необходимо отметить, что в настоящее время нет единого мнения о дозировке, способе введения и продолжительности лечения [12, 13].

В работе М.В. Швецовой обоснована эффективность введения кортикостероидов длительного действия через катетер, установленный в глоточное отверстие слуховой трубы, как способ лечения ОСНТ. Показано, что предложенный вариант лечения является безопасным, неинвазивным, а также позволяет сократить временные, производственные затраты, повысить эффективность лечения, минимизировать развитие побочных эффектов [14].

Y. Chang и соавт. в своей работе при обследовании и лечении 19 пациентов с АТ после военных учений продемонстрировали важность раннего начала лечения, а также преимущество одновременного интратимпанального и перорального введения стероидов [15].

N. Choi и соавт. при анализе лечения 29 пациентов, получивших АТ, вызванную воздействием импульсного шума стрелкового оружия, пришли к выводу о наибольшей эффективности перорального курсового приема преднизолона (60 мг/сут) в течение 10 дней, с постепенным уменьшением дозы в течение 4 дней [16].

В патогенезе слуховых расстройств, обусловленных влиянием АТ, большая роль отводится сосудистым сдвигам. Патологические изменения в улитке связывают с нарушением микроциркуляции. Важным этиопатогенетическим фактором внезапных нарушений слуха является спазм лабиринтной артерии и ее конечных ветвей [17].

С учетом особенностей заболевания используются медикаментозные препараты, улучшающие кровоснабжение внутреннего уха, церебральную гемодинамику и реологические свойства крови.

L. Kansu и соавт. в экперименте изучали защитное действие пентоксифиллина и нимодипина на улитку (относятся к вазоактивным препаратам) после акустического воздействия у морских свинок. Нимодипин вводился морским свинкам из расчета 3 мг/кг внутрибрюшинно однократно. Доза пентоксифиллина вводилась из расчета 150 мг/кг также внутрибрюшинно однократно. Было показано, что пентоксифиллин обладает высокой степенью отопротективного действия, а нимодипин — нет. Кроме того, пентоксифиллин и нимодипин при совместном применении увеличивают повреждение органа Корти [18].

В комплексном лечении ОСНТ, по данным Е.М. Бачеговой, эффективно использование комбинации антихолинэстеразного препарата с М-холинолитиком, которая обладает большей эффективностью по сравнению с традиционной антихолинэстеразной терапией [19].

S. Ceylan и соавт. изучали потенциальные защитные и терапевтические эффекты милринона (специфического ингибитора фосфодиэстеразы III) при акустической травме. Было доказано на модели крыс, что милринон оказывает защитное действие при кохлеарных повреждениях. Этот защитный эффект был более показателен при введении милринона до травматического воздействия и связан с его влиянием на уменьшение воспаления и апоптоза. Основываясь на измерениях отоакустической эмиссии на частоте продукта искажения после акутравмы, милринон также оказывал положительный терапевтический эффект на орган слуха [20].

Перспективным является лечебное применение кислорода под повышенным давлением — гипербарической оксигенации (ГБО) при АТ, в патогенезе которой важную роль играют явления гипоксии, что приводит к развитию дегенеративно-дистрофических процессов в слуховом анализаторе [21].

В патогенезе повреждения волосковых клеток при воздействии ИШ большую роль играет окислительный стресс. Активные формы кислорода и азота участвуют в клеточных механизмах гибели волосковых клеток после воздействия шума, что приводит к сенсоневральной потере слуха. Активация перекисного окисления липидов, в частности мембран митохондрий, ведет к образованию малонового диальдегида и изопростанов — двух мощных сосудосуживающих средств, которые вызывают гипоксическое повреждение клеток [22].

Исходя из этого, несомненно, перспективными средствами в лечении острых повреждений слухового анализатора являются антиоксиданты. Механизм их действия заключается в снижении действия продуктов перекисного окисления липидов, стабилизации биомембран клеток, сохранении их структурно-функциональной организации. Одним из активно используемых в современной клинической практике препаратов из этой группы является 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат [23].

U. Rosenhall и соавт. применяли N-ацетил-L-цистеин при лечении военнослужащих шведских вооруженных сил, получивших акустическую травму при стрельбе. В исследование был включен 221 пациент. 146 военнослужащих получали N-ацетил-L-цистеин в дозировке 400 мг непосредственно после звукового воздействия, 75 военнослужащих препарат не получали. Исследование продемонстрировало снижение частоты возникновения временного повышения порогов слуха при использовании N-ацетил-L-цистеина [24].

Широкое применение в комплексном лечении АТ нашли ноотропные препараты (пирацетам, фенотропил). Основные механизмы их действия обусловлены повышением утилизации глюкозы клетками головного мозга; улучшением обмена нуклеиновых кислот в нервных клетках; усилением проведения холинергических импульсов; стабилизацией клеточных мембран за счет увеличения синтеза фосфолипидов и белков нервных клеток; ингибированием лизосомальных ферментов и удалением свободных радикалов; нормализацией нейротрансмиттерных нарушений [25].

Различные лекарственные формы витаминов группы B (B₁, B₆ и B₁₂) часто применяются в комплексной терапии ОСНТ различного генеза [26].

В настоящее время одним из высокоэффективных методов патогенетического лечения ОСНТ является применение антигипоксантов. Механизм их действия обусловлен способностью регулировать процессы энергетического обмена за счет экономного использования кислорода, стимуляции биосинтеза АТФ, активации биоэнергетических процессов в митохондриях, уменьшения процессов свободнорадикального окисления липидов [27].

Еще в 60-х годах в лаборатории кафедры фармакологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова под руководством профессоров В.М. Виноградова и Л.В. Пастушенкова были созданы первые антигипоксанты с поливалентным действием: гутимин, а затем амтизол, активно изучавшиеся впоследствии под руководством профессоров А.Е. Александровой, А.В. Смирнова [28]. Эти препараты показали высокую эффективность, но, к сожалению, в настоящее время они не производятся и не применяются в медицинской практике, так как не удалось создать стабильную лекарственную форму.

По данным литературы, в комплексном лечении различных форм ОСНТ используются препараты из группы антигипоксантов, поддерживающие энергопродукцию в клетке при условии наличия в митохондриях сукцината (янтарной кислоты). К ним относятся реамберин, цитофлавин [29].

А.А. Паневин применял способ введения сукцината на дисперсном носителе в виде сукцинил-хитиновых наночастиц размером 160—400 нм и показал повышение положительного ототропного эффекта за счет пролонгации циркуляции в кровотоке и лучшего проникновения его в ткани, функционирующие в условиях гематолабиринтного барьера [30].

В настоящее время бемитил (актопротектор с высоким антигипоксическим эффектом) нашел широкое применение в клинической практике. Фармакологическое действие препарата основано на его способности активизировать синтез РНК за счет повышения метаболизма в клетке. Это ведет к увеличению активности ряда ферментных систем для обеспечения энергопродукции и антиоксидантной защиты [31]. Бемитил является перспективным средством повышения статокинетической устойчивости человека и может быть использован в комплексной терапии ОСНТ, сопровождающейся вестибулярными нарушениями [32].

Тем не менее актуальным остается поиск новых высокоэффективных и безопасных средств, направленных на повышение устойчивости волосковых клеток кортиева органа к гипоксии и улучшение или полное восстановление электрофизиологических показателей улитки и энергетического метаболизма на клеточном уровне.

Так, Н.Н. Петровой обосновано применение производного тауриновой кислоты в качестве патогенетического средства для профилактики и лечения сенсоневральной тугоухости, которое обладает антигипоксическими и метаботропными свойствами [33]. В экспериментальных исследованиях показано, что при воздействии шумо-вибрационного фактора нарушается целостность и характер распределения гликокаликса и ультраструктур пучка стереоцилий, приводя к развитию функциональных изменений. На модели сенсоневральной тугоухости установлено, что структурный аналог таурина — N-изопропиламид-2-(1-фенилэтил) аминоэтансульфокислоты оказывает антисурдитантное (отопротекторное) действие, обусловленное антиоксидантной активностью, и является перспективным в качестве патогенетического средства лечения и профилактики ОСНТ [34].

Также в настоящее время под руководством проф. В.Л. Пастушенкова ведутся работы по изучению производных триазин индола в качестве антисурдитантного средства. В ходе доклинических исследований в 2014—2017 гг., выполненных в рамках государственной программы «Фарма-2020», установлено, что его производные у лабораторных животных (мыши, крысы, кролики) обладают способностью проникать и накапливаться в лабиринтной жидкости, при этом восстанавливать электрофизиологические показатели клеток кортиева органа и нормализовывать биохимические показатели (лактат, пируват, глюкоза) в лабиринтной жидкости при импульсном шуме и действии ототоксических антибиотиков (канамицин), что подтверждается морфологическими исследованиями (конфокальная микроскопия) (рис. 1, 2 на цв. вклейке).

Рис. 1. Фокальный межклеточный отек и слабовыраженные дистрофические изменения нервных клеток спирального узла.

Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 100.

Рис. 2. Дезорганизация архитектоники волосковых и поддерживающих клеток.

Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200.

Один из возможных молекулярных механизмов восстановления электрофизиологических показателей клеток кортиева органа и нормализации биохимических показателей в лабиринтной жидкости может быть связан с гипоксия-индуцируемым фактором (HIF) — регулятором экспрессии эритропоэтина, который впервые был идентифицирован Грегом Семензой с сотрудниками из университета Джона Хопкинса в Балтиморе в 1992 г. [35].

HIF относится к классу bHLH-транскрипционных белков и содержит основные аминокислоты, которые облегчают связывание с ДНК. Он состоит из 2 субъединиц — α и β. Субъединица α кислород-чувствительна, имеет специфическую функцию в генной регуляции гипоксии и является мишенью для кислород-чувствительных сигнальных путей. HIF-α существует в виде множества изоформ (HIF-1-α, HIF-2-α и HIF-3-α) с различными биологическими свойствами. HIF-1-α был идентифицирован при изучении гена эритропоэтина, обнаруживается во всех клетках и тканях, играет ключевую роль в регуляции генной экспрессии при гипоксии [36].

В нормоксических условиях субъединица HIF-1-α постоянно присутствует в клетке, но характеризуется исключительно коротким периодом полураспада. В присутствии кислорода активируются ферменты пролилгидролаза и аспарагин-гидроксилаза. Они инактивируют HIF-1-α, блокируя опосредованную HIF генную транскрипцию. В условиях гипоксии данные ферменты блокируются, что ведет к увеличению HIF, который в свою очередь запускает экспрессию гипоксия-зависимых генов, таких как гены, кодирующие синтез ферментов гликолитического и гексозомонофосфатного путей окисления глюкозы, эритропоэтина и сосудистого эндотелиального фактора роста [37].

J. Pak в своей работе показал, что активация HIF-1α предотвращает окислительное стресс-индуцированное повреждение волосковых клеток кортиева органа при шумовом воздействии [38].

В процессе экспериментальных исследований, выполненных проф. В.Л. Пастушенковым, на основании цитохимических исследований установлено, что производные триазин индола значительно увеличивают содержание HIF-1-α в структурах кортиевого органа и головного мозга как в норме, так и при воздействии импульсного шума. Это позволяет предположить, что HIF-1-α является молекулой-мишенью для их действия и обеспечивает как биохимические, так и клинические эффекты при применении данных препаратов.

Таким образом, анализ данных литературы показывает, что имеется большой арсенал фармакологических средств для лечения острой сенсоневральной тугоухости. Одни средства, такие как ангиопротекторы, дезагреганты, витамины, хотя хорошо изучены и вполне безопасны, но недостаточно эффективны. Другие же, в частности гормональные препараты, использование которых в последние годы становится все более популярным, имеют множество противопоказаний и побочных негативных действий. Некоторые существующие методики лечения, например гипербарическая оксигенация, требуют специального оборудования и подготовленного персонала.

С учетом изложенного, наиболее перспективной группой препаратов для предотвращения функциональных дегенеративных изменений в структурах периферического отдела слухового анализатора, требующей дальнейшего изучения и активного внедрения в клиническую практику при лечении и профилактике сенсоневральной тугоухости, являются антигипоксанты.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.