Введение

Эндометриоз представляет собой гинекологическое заболевание, характеризующееся наличием ткани вне полости матки, морфологически и функционально схожей с эндометрием,. По данным исследований, эндометриоз поражает около 10% женщин репродуктивного возраста во всем мире [1, 2]. Несмотря на обширные исследования, точные причины и механизмы развития эндометриоза до сих пор остаются неизвестными. Одной из основных задач современной гинекологии является понимание патофизиологии эндометриоза и попытки предотвращения его развития [2].

Наиболее распространенной теорией формирования очагов эндометриоза является ретроградная менструация, или теория Сэмпсона. Однако эта гипотеза является спорной, поскольку ретроградная менструация бывает у многих женщин, но не во всех случаях она приводит к развитию эндометриоза [3].

Другие предположения об этиологии эндометриоза включают имплантационную теорию, теории лимфогенной, гематогенной и ятрогенной диссеминации, роль стволовых клеток, метапластическую теорию, дизонтогенетическую теорию, генетическую, гормональную, иммунную, экологическую теории и другие [4, 5]. Многообразие гипотез означает необходимость дальнейшего исследования этого вопроса.

Одним из ключевых факторов в патогенезе многих состояний является оксидативный стресс. В экспериментальном исследовании Л.В. Адамян и соавт. (2007) доказано нарушение электронно-транспортной цепи как проявление оксидативного стресса при эндометриозе [6].

Оксидативный стресс представляет собой состояние, при котором нарушается баланс между образованием активных форм кислорода (АФК) и антиоксидантной защитой организма [7, 8]. Активные формы кислорода —это двухэлектронные продукты восстановления кислорода, включающие супероксид-анион, пероксид водорода, гидроксильный радикал, перекиси липидов, белковые перекиси и пероксиды, образующиеся в нуклеиновых кислотах [9, 10]. В нормальных условиях АФК вырабатываются практически всеми органеллами клеток и участвуют в ряде окислительно-восстановительных реакций, выполняя функции сигнальных молекул и участвуя в иммунных реакциях [11]. При неблагоприятных условиях, таких как воздействие тяжелых металлов, радиации и ксенобиотиков, происходит чрезмерная выработка АФК, что приводит к нарушению баланса между факторами агрессии и системой антиоксидантной защиты, вызывая оксидативный стресс [12]. Представляя собой молекулы с неспаренным электроном на внешнем энергетическом уровне, свободные радикалы при встрече со стабильными молекулами запускают обширный каскад окислительно-восстановитальных реакций, губительных для клеток человеческого организма [13]. Так, например, перекисное окисление липидов характеризуется образованием токсичных продуктов, таких как малоновый альдегид и 4-гидроксиноненовая кислота. Малоновый альдегид изменяет проницаемость клеточных мембран, вызывая их дисфункцию, а 4-гидроксиноненовая кислота нарушает передачу сигналов и активность белков, вызывает хроническое воспаление и запускает апоптоз клеток [14]. Свободнорадикальное повреждение белков приводит к их карбонилированию, что является признаком старения организма in vivo и клеточного репликативного старения in vitro. Большинство поврежденных белков располагаются в митохондриях, нарушение функционирования которых может вызвать дополнительное образование АФК, создавая порочный круг [15]. В процессе эволюции клетки человеческого организма выработали эндогенную антиоксидантную систему защиты, состоящую из антиоксидантных ферментов, таких как супероксиддисмутаза и каталаза, и неферментативных антиоксидантов. К их числу относится сигнальный путь Nrf2/KEAP1, при активации которого инициируется транскрипция генов, ответственных за внутриклеточную антиоксидантную защиту [6]. Этот молекулярный механизм нормализует функционирование митохондрий и инициирует процесс аутофагии, направленный на устранение поврежденных АФК компонентов клетки [7]. В норме система антиоксидантной защиты успешно справляется с нейтрализацией токсических радикалов и восстановления баланса прооксидантных и антиоксидантных сил, однако в патогенезе ряда заболеваний это равновесие смещается в сторону прооксидантного окружения [16].

Не менее интересным для научного сообщества состоянием является ферроптоз, тесно связанный с оксидативным стрессом. Ферроптоз представляет собой железозависимый вид регулируемой клеточной гибели, при котором во внутриклеточной среде накапливаются продукты перекисного окисления фосфолипидов клеточных мембран [17]. Накопление, рост и циклические изменения очагов эндометриоза в перитонеальной полости приводят к высвобождению большого количества железа и гемоглобина, что стимулирует выработку АФК, основанную на реакции Фентона, в результате которой образуется гидроксильный радикал — главный эффектор перекисного окисления липидов [18]. Локальный дисбаланс гомеостаза железа и вызванный им оксидативный стресс инициирует ферроптоз в интактных тканях [19]. В настоящее время установление молекулярных механизмов, лежащих в основе инициации эндометриоза под действием оксидативного стресса и ферроптоза, является актуальным направлением научных исследований.

Антиоксиданты — это вещества, которые нейтрализуют свободные радикалы и предотвращают повреждение клеток [20]. Они делятся на эндогенные (ферменты и низкомолекулярные соединения) и экзогенные (витамины, минералы и растительные соединения). К эндогенным антиоксидантам относят ферменты: они нейтрализуют АФК и восстанавливают баланс прооксидантных и антиоксидантных сил [21]. Антиоксидантными свойствами обладают и многие экзогенные вещества, поступающие в организм с пищей, лекарственными средствами и биологически активными добавками [22]. Актуальность изучения эффективности антиоксидантов как терапии эндометриоза обусловлена их потенциальной способностью снижать оксидативный стресс в организме пациенток.

Поскольку оксидативный стресс играет важную роль в патогенезе эндометриоза, применение антиоксидантов может стать перспективным направлением в лечении этого заболевания. Исследования в этой области могут способствовать разработке новых подходов к терапии эндометриоза, снижению интенсивности болевого синдрома, предотвращению прогрессирования заболевания и улучшению качества жизни пациенток.

Оксидативный стресс в патогенезе эндометриоза

Ряд исследователей полагают, что оксидативный стресс является ключевым фактором в патофизиологии эндометриоза, на что указывает повышение концентрации маркеров оксидативного стресса и снижение антиоксидантных маркеров в фолликулярной и перитонеальной жидкостях, а также в сыворотке крови пациенток с эндометриозом [8, 23, 24].

Согласно данным исследований биологических маркеров эндометриоза, выполненных Л.В. Адамян и соавт., в патогенезе данного заболевания имеет место нарушение антиоксидантных механизмов с развитием оксидативного стресса [25, 26]. Известно, что тяжесть проявлений эндометриоза часто коррелирует с уровнями маркеров оксидативного стресса, таких как продукты перекисного окисления липидов и активность антиоксидантных ферментов. Так, в исследовании S. Amreen и соавт. (2019) высокие уровни липопероксидов в крови и перитонеальной жидкости коррелировали со степенью тяжести эндометриоза, что указывает на усиление оксидативного стресса при прогрессии данного заболевания [27].

Повышенные уровни АФК при эндометриозе объясняются явлением персистирующего воспаления, так же как и нарушением детоксикационных механизмов [28]. Снижение активности каталазы и повышение активности митохондриальной пероксиддисмутазы, что характерно для пациенток с эндометриозом, ведет к активации сигнальных путей MAPK, ERK и Raf/MEK/ERK, стимулирующих пролиферацию и миграцию клеток эндометрия. Согласно современным данным, ингибирование ERK1/2 приводит к значительному снижению пролиферативного потенциала эндометриоидных клеток на мышиной модели эндометриоза.

Избыток АФК в перитонеальном микроокружении приводит к иммунной дисфункции с провоспалительным потенциалом: это выражается в повышенной выработке провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ)-6, фактор некроза опухоли (ФНО)-α, ИЛ-1β, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), а также в активации макрофагов, натуральных киллеров, лимфоцитов и тучных клеток, что приводит к прогрессии заболевания и хронической тазовой боли [29, 30]. К примеру, в работе A. Nanda и соавт. (2020) уровни цитокинов, VEGF, матриксной металлопротеиназы (ММП)-2 и ММП-9, а также циклооксигеназы (ЦОГ)-2 в сыворотке крови были значительно выше у пациенток с эндометриозом по сравнению со здоровым контролем [31]. Перечисленные особенности негативно влияют на эндометрий и качество ооцитов пациенток, вызывая митохондриальную дисфункцию и инициацию апоптоза клеток, что может приводить к эндометриоз-ассоциированному бесплодию за счет преждевременной атрезии фолликулов и нарушению имплантации бластоцисты [32].

Оксидативный стресс у пациенток с эндометриозом стимулирует активацию транскрипционного фактора NF-κB, который играет важную роль в развитии воспаления. NF-κB активирует экспрессию генов, кодирующих провоспалительные цитокины, факторы роста, а также ферменты синтазу оксида азота и ЦОГ [33]. Эти компоненты экспрессируются перитонеальными макрофагами и участвуют в процессах адгезии, пролиферации и неоваскуляризации эндометриоидных клеток, что поддерживает хронический воспалительный процесс и прогрессирование заболевания [34]. Согласно современным данным, сигнальный путь роста MAPK/ERK, отвечающий на высокие уровни свободных радикалов повышенной клеточной пролиферацией, также играет роль в патогенезе эндометриоза. Кроме того, оксидативный стресс влияет на регуляцию ангиогенеза. В частности, активные формы кислорода стимулируют экспрессию VEGF, обеспечивающего очаги эндометриоза новыми сосудами, создающими благоприятную среду для выживания и прогрессии клеток эндометрия вне полости матки.

Ферроптоз в патогенезе эндометриоза

Железо и его метаболизм играют важную роль в репродуктивной системе женщин [35]. Однако в патологических условиях его избыточное накопление может способствовать ферроптозу — типу железозависимой программируемой клеточной гибели, основанной на перекисном окислении липидов [36]. Ферроптоз возникает в среде, богатой железом, и связан с воспалительными процессами и васкуляризацией тканей. В условиях ферроптоза происходит накопление перекисей липидов, что в конечном итоге вызывает гибель клеток [18].

В исследованиях отмечено, что эндометриоз связан с перегрузкой железом и оксидативным стрессом [35]. В систематическом обзоре, выполненном Л.В. Адамян и соавт. (2024), рассматриваются маркеры метаболизма железа в перитонеальной жидкости у пациенток с эндометриозом. Отмечается, что у данных пациенток повышены уровни ферритина и железа. В дополнение к этому обнаружено, что эндометриомы яичников также содержат большое количество свободного железа. Избыток обнаружен и в окружающих эндометриому фолликулах ткани яичника, что отрицательно влияет на развитие и качество ооцитов. Установлено, что перегрузка железом и недостаточность трансферрина приводят к избытку АФК, нарушают целостность митотического веретена деления, способствуя хромосомной нестабильности [19].

Накопление, рост и циклические изменения очагов эндометриоза в перитонеальной полости приводят к высвобождению большого количества железа и гемоглобина, являющихся основными источниками прооксидантных и провоспалительных изменений у пациенток с эндометриозом [28]. При этом запускается каскад защитных механизмов, а именно связывание гемоглобина с гаптоглобином, ограничивающим его прооксидантные свойства. Это взаимодействие способствует утилизации гемоглобина макрофагами через рецептор CD163. Активированные макрофаги поглощают продукты распада гемоглобина, при этом в норме они окисляются ферментом гемоксигеназой-1 [37]. Однако у пациенток с эндометриозом активность этого фермента может быть недостаточной для метаболизма избытка гемоглобина, что вызывает перегрузку сидерофагов, приводящую к снижению фагоцитарной активности, то есть к локальной иммунной дисрегуляции [38]. Это подтверждается тем, что ферроптоз может вызывать увеличение уровня провоспалительных молекул ИЛ-8 и VEGF-A, способствующих ангиогенезу и пролиферации эндометриоидных клеток. Кроме того, высокие уровни железа в макрофагах стимулируют выработку АФК, что основано на реакции Фентона, в результате которой образуются АФК, а также инициируются провоспалительные сигнальные пути NF-κB и ИЛ-1β. Это приводит к усилению клеточной пролиферации, васкуляризации и прогрессии эндометриоидных очагов [17, 18]. В исследовании J.H. Woo и соавт. (2020) на мышиной модели эндометриоза обнаружено, что железо заметно повышало экспрессию ММП-2 и ММП-9, а также приводило к инициации эпителиально-мезенхимального перехода в очагах эндометриоза [39].

Локальный дисбаланс гомеостаза железа и вызванный им оксидативный стресс инициируют ферроптоз в интактных тканях [19]. К примеру, согласно экспериментальному исследованию Y. Wu и соавт. (2023), в тканях яичника, прилежащих к эндометриоме, происходит нарушение сигнального пути HIF-1α/FSHR/CYP19A1, что приводит к снижению синтеза эстрогенов и ухудшению репродуктивного потенциала животных [40]. Считается, что из-за нарушения регуляции метаболизма железа эндометриоидные очаги устойчивы к ферроптозу [40]. Это явление ассоциируют с повышенным содержанием рецепторов трансферрина и мутациями в гене Ras в эндометриоидных клетках [41].

Точный механизм инициации состояния, ассоциированного с ферроптозом в патогенезе эндометриоза, до конца не изучен. Некоторые специалисты отмечают возможное участие генетических факторов. Так, молекулярные исследования демонстрируют, что перегрузка железом связана с высоким уровнем экспрессии выделенными из эндометриоидных очагов макрофагами генов HMOX1, SLC40A1 и FTH1, участвующих в регуляции метаболизма железа и поддержания его баланса в клетках [19].

Ферроптоз также может быть связан с нарушением механизмов передачи сигналов в макрофагах. Обнаружено, что под воздействием кистозной жидкости пациенток с эндометриозом фагоцитарная способность макрофагов снижается. Это сопровождается увеличением экспрессии таких факторов, как ИЛ-8 и VEGF-A, усиливающих воспаление и ангиогенез. На клеточном уровне ферроптоз регулируется комплексом белков, таких как глутатионовая антиоксидантная система, предотвращающая свободно-радикальное повреждение клеток. Однако в условиях дефицита глутатиона клетки теряют защиту от ферроптоза и начинают гибнуть. Так, в эксперименте Y. Li и соавт. (2021) введение эрастина — вещества, ингибирующего глутатионовую систему, вызывает гибель клеток путем ферроптоза [42].

Аутофагия, активируемая в ответ на перегрузку железом, является еще одним механизмом защиты клеток от оксидативного стресса. Обнаружено, что аутофагия может снижать уровень АФК и предотвращать повреждение клеток, вызываемое реакцией Фентона, воздействуя на сигнальный путь PARP1/SIRT1. В исследовании Y. Zhou и соавт. (2022) обнаружено, что ингибирование PARP1 подавляет пролиферацию клеток при избытке железа, тогда как подавление SIRT1 уменьшает активацию аутофагии и способствует накоплению железа в клетках. Однако при хроническом накоплении железа происходит срыв процессов адаптации и инициируется ферроптоз [41].

Молекулярные пути HIF-1α, FSHR и CYP19A1 играют ключевую роль в регуляции синтеза эстрогена в поражённых тканях эндометриоза. Эти пути нарушаются при перегрузке железом, что приводит к снижению уровня эстрогена и ухудшению репродуктивной функции. В результате избытка железа в фолликулах яичников снижается способность клеток к восстановлению и регенерации, что может быть одной из причин женского бесплодия при эндометриозе [40].

Пути, связанные с PARP1 и SIRT1, также играют важную роль в активации защитных механизмов при перегрузке железом. Аутофагия активируется как реакция на оксидативный стресс и способствует снижению уровня АФК в клетках. Это помогает клеткам выживать в условиях избытка железа, минимизируя повреждения. Однако при нарушении этих путей происходит усиление оксидативного повреждения и ускорение клеточной гибели.

Явления ферроптоза и инициируемого им оксидативного стресса также негативно сказываются на репродуктивном потенциале пациенток. Повышенные уровни железа и АФК в фолликулярной жидкости могут повреждать митохондрии гранулезных клеток и вызывать их апоптоз, что негативно влияет на качество ооцитов [43]. Перегрузка железом активирует сигнальные пути HIF-1α/FSHR/CYP19A1, приводящие к снижению синтеза эстрогенов клетками гранулезы. Это, в свою очередь, обусловливает нарушение фолликулогенеза и снижение шанса на оплодотворение. Перегрузка железом также оказывает угнетающее влияние на аутофагические процессы в клетках эндометрия [40].

Таким образом, ферроптоз и молекулярные пути, связанные с перегрузкой железа, играют ключевую роль в патогенезе эндометриоза. Эти механизмы могут стать перспективными мишенями для разработки новых методов лечения, направленных на снижение оксидативного стресса и восстановление клеточных функций в пораженных тканях.

Эпигенетика оксидативного стресса в патогенезе эндометриоза

Оксидативный стресс и хроническое воспаление при эндометриозе могут приводить к эпигенетическим изменениям и генетическим мутациям генов-драйверов рака, включая TP53 (опухолевый белок p53), PTEN (гомолог фосфатазы и тензина), ARID1A (AT-богатый домен взаимодействия 1A), PIK3CA (фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат 3-киназа каталитическая субъединица альфа), KRAS (вирус крысиной саркомы Кирстена) и PPP2R1A (протеинфосфатаза 2 скаффолд субъединица альфа), изменяя (эпи)генетическую сигнализацию в микроокружении очага эндометриоза [21]. Кроме того, S.W. Guo и соавт. ранее продемонстрировали, что часто мутировавшие гены-драйверы рака (гены-драйверы, ассоциированные с раком) при эндометриозе могут играть важную роль в фиброгенезе, но не обязательно способствуют злокачественной трансформации [44]. Эта гипотеза может обеспечить потенциальную связь между соматическими мутациями и прогрессированием фиброза у пациенток с эндометриозом.

Повреждение и восстановление тканей вызывают воспаление и оксидативный стресс, которые провоцируют (эпи)генетические повреждения ДНК и соматические мутации, способствуют эпителиально-мезенхимальному переходу и трансдифференцировке фибробластов в миофибробласты через индукцию трансформирующего фактора роста (TGF)-β/Smad сигнального пути. Это приводит к выработке α-гладкомышечного актина (α-SMA) и коллагена, повышению сократительной способности клеток, что ведет к усилению гладкомышечной метаплазии и фиброзу [45]. Повышение уровня АФК может приводить к увеличению повреждений ДНК, вызывать остановку клеточного цикла и нарушение репликации ДНК [46]. Этот процесс может быть основной отличительной чертой фиброгенеза печени, почек и легких. При эндометриозе могут существовать как минимум две различные фазы эпигенетических и генетических изменений: за первой волной гемоглобин-индуцированного оксидативного стресса и (эпи)генетических повреждений ДНК и мутаций следует вторая, большая волна клеточного старения и фиброгенеза, а затем возможного канцерогенеза.

Антиоксидантная терапия и эндометриоз

Поскольку оксидативный стресс участвует во многих патогенетических механизмах, связанных с эндометриозом, его модуляция может стать важной частью комплексной терапии. Разработка препаратов, направленных на снижение уровня АФК, подавление воспаления и повышение антиоксидантной защиты, может значительно улучшить качество жизни пациенток с эндометриозом и уменьшить риск прогрессирования заболевания. В частности, антиоксидантные препараты могут снижать воспаление и повреждение интактных тканей, снижать тяжесть проявления эндометриоза и улучшать репродуктивные исходы пациенток [22]. Многочисленные исследования выявили, что добавление в рацион пациенток с эндометриозом антиоксидантной терапии, в частности витаминов D, E и C, мелатонина, ресвератрола и других, приводит к улучшению качества жизни и снижения тяжести симптомов заболевания [23, 47, 48]. Таким образом, экзогенное применение антиоксидантов является потенциальной патогенетической терапией эндометриоза. Наиболее известные антиоксиданты и их применение в терапии эндометриоза [48—99] охарактеризованы в таблице.

Наиболее известные антиоксиданты, механизмы их действия и эффективность терапии эндометриоза

Примечание. ИЛ — интерлейкин; ММП — матриксная металлопротеиназа; ЦОГ — циклооксигеназа; ПР — прогестероновый рецептор; ФНО-α — фактор некроза опухоли α; ЭК — эндометриоидные клетки; ЭО — эндометриоидные очаги; ЭР — эстрогеновый рецептор; AP-1 — фактор активации транскрипции 1; BAK — Bcl-2-ассоциированный активатор клеточной смерти; ВАХ — Bcl-2-ассоциированный X-белок; BCL-2 — B-клеточная лимфома 2; ICAM-1 — молекула межклеточной адгезии 1; MAPK — митоген-активируемая протеинкиназа; MCP-1 — моноцитарный хемотаксический белок-1; NF-κβ — ядерный фактор κβ; PCNA — ядерный антиген пролиферирующих клеток; PI3K/Akt — фосфоинозитид-3-киназа/протеинкиназа B; PPARα — активируемый пролифератором пероксисом рецептор α; SIRT1 — сиртуин 1; TGF-β — трансформирующий фактор роста β; VCAM-1 — молекула адгезии сосудистых клеток 1; VEGF — фактор роста эндотелия сосудов.

Заключение

Оксидативный стресс и ферроптоз играют ключевую роль в патогенезе эндометриоза, усиливая клеточные повреждения, воспалительные процессы и способствуя прогрессированию заболевания. Одним из важных аспектов является их влияние на генетическую стабильность клеток, что может приводить к накоплению мутаций и повреждению ДНК. В условиях хронического оксидативного стресса происходит активация процессов свободнорадикального окисления, которые провоцируют повреждения в структуре ДНК, нарушают механизмы репарации и способствуют соматическим мутациям. Такие изменения могут инициировать эпителиально-мезенхимальный переход, активировать сигнальные пути воспаления, а также усиливать фиброзные изменения в тканях эндометриоза.

Возможные соматические мутации в генах-драйверах TP53, PTEN и KRAS могут быть следствием длительного воздействия оксидативного стресса и приводить к изменению клеточного поведения, повышая пролиферацию, инвазию и устойчивость очагов эндометриоза к ферроптозу — железозависимой программируемой клеточной гибели. Эти генетические и эпигенетические изменения создают основу для хронического воспаления, пролиферации и сосудистых изменений в очагах эндометриоза.

Многочисленные исследования показали роль антиоксидантной терапии в лечении эндометриоза [100—113]. Наряду с хирургической ликвидацией очагов, в том числе разделением спаек, удалением рубцовой ткани и инфильтратов, содержимого эндометриоидных кист и объема перитонеальной жидкости с повышенным содержанием железа, активных форм кислорода, макрофагов и интерлейкинов, с последующим назначением патогенетически обоснованной медикаментозной терапии антиоксидантная терапия значительно снижает степень воспаления, активность очагов эндометриоза, их отрицательное действие на гранулезные клетки и эндометрий. Такой комплексный подход к лечению эндометриоза способствует повышению репаративной регенерации тканей и нормализации гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси у больных с эндометриоз-ассоциированным бесплодием, что также способствует восстановлению репродуктивной функции, улучшению симптомов заболевания и качества жизни пациенток в целом.

Таким образом, необходимы дальнейшие исследования для оценки эффективности антиоксидантной терапии в экспериментальных и клинических условиях и разработки новых стратегий таргетного лечения, направленного на коррекцию оксидативного стресса, предотвращение ферроптоза гранулезных клеток и уменьшение повреждений ДНК. Это позволит предложить более эффективные и патогенетически обоснованные подходы к лечению эндометриоза, что, в свою очередь, может улучшить репродуктивные исходы и общее состояние здоровья пациенток с данным заболеванием.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Адамян Л.В., Маилова К.С., Степанян А.А.

Сбор и обработка материала — Пивазян Л.Г., Курбатова К.С.

Написание текста — Пивазян Л.Г., Курбатова К.С.

Редактирование — Адамян Л.В., Маилова К.С., Степанян А.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.