Хориоидальная неоваскуляризация, ассоциированная с невусами хориоидеи

Серьезным осложнением многих заболеваний глазного дна является хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ), приводящая к потере центрального зрения. Среди пациентов моложе 50 лет ХНВ развивается при патологической миопии, наследственных, воспалительных и системных заболеваниях. У лиц старше 50 лет чаще всего она наблюдается при неоваскулярной форме возрастной макулярной дегенерации (ВМД) и при отсутствии лечения приводит к безвозвратной потере центрального зрения.

Относительно фовеолы ХНВ может локализоваться экстрафовеально (расстояние от центра фовеа до комплекса ХНВ превышает 200 мкм), юкстафовеально (комплекс ХНВ расположен на расстоянии от 1 до 199 мкм от центра фовеа) и субфовеально (ХНВ расположена рядом с центром фовеа) [1].

До появления оптической когерентной томографии (ОКТ) и ОКТ-ангиографии (ОКТ-А) важнейшее значение в диагностике имела флюоресцентная ангиография (ФАГ), используемая для визуализации неоваскуляризации и определения ее типа. В 1988 г. L. Yannuzzi и соавторами были описаны основные формы неоваскуляризации при ВМД: ХНВ I типа (скрытая, оккультная) — локализуется под ретинальным пигментным эпителием (РПЭ); ХНВ II типа (классическая) — располагается над РПЭ; ретинальная ангиоматозная пролиферация (РАП), в конечной стадии представляющая собой ретино-хориоидальный анастамоз; отдельно выделяли полипоидную хориоидальную васкулопатию (ПХВ), которую относили к ХНВ I типа и описывали как расширенные извитые сосуды хориоидеи, на концах которых были аневризмоподобные структуры [2, 3]. Особое значение для диагностики ПХВ имела ангиография с индоцианином зеленым (ИЦЗАГ), альтернативой которой в последние годы стала ОКТ-А [4].

ОКТ-А — современный метод, регистрирующий ток клеток крови по сосудам, а потому позволяющий визуализировать послойную ангиоархитектонику сетчатки и хориоидеи с высоким разрешением. Преимуществами данного диагностического метода в отличие от ФАГ и ИЦЗАГ являются неинвазивность, возможность определения трехмерного послойного строения всех сосудистых сетей (поверхностного и глубокого капиллярных сплетений сетчатки, хориокапилляров, в некоторых случаях слоев Саттлера и Галлера), отсутствие ликеджа красителя, что позволяет оценить детали [5].

Классические паттерны ХНВ при неоваскулярной ВМД, выявляемые при помощи ОКТ-А, можно разделить на группы: активные — «медуза» (новообразованные сосуды расходятся во всех направлениях от центра с наличием многочисленных мелких ветвящихся капилляров от центра к периферии), «морской прибой» (более 90% новообразованных сосудов располагаются с одной стороны поражения с наличием многочисленных мелких ветвящихся капилляров от центра к периферии), «распускающееся дерево» (лишены отчетливой морфологии, но имеют разветвляющиеся мелкокапиллярные сети), а также неактивные — «мертвое дерево», или «обрезанное сосудистое дерево» (длинные нитевидные линейные сосуды не имеют разветвляющихся мелкокапиллярных сетей) [6]. Отечественные ученые выделяют четыре основных паттерна ХНВ при экссудативной ВМД: плотный (в виде «клубочка» или «веретена»), разреженный (упорядоченный в виде «веера», «медузы» спутанный, с разреженными неравномерно расположенными крупными петлями и большими межсосудистыми пространствами), смешанный и неидентифицируемый [7].

В рамках офтальмоонкологического спектра заболеваний ХНВ осложняет течение невусов хориоидеи (НХ) [8—12], меланоцитом [13], гиперплазий РПЭ [14], остеом хориоидеи [15], склерохориоидальных кальцификаций [16]; по данным ряда авторов, ХНВ встречается при меланомах хориоидеи (МХ) [17, 18] и витреоретинальных лимфомах [19].

Невусы хориоидеи — доброкачественные внутриглазные новообразования, чаще округлой (73,8%), реже — овальной формы (26,2%) с четкими перистыми краями.

В возрасте 57 лет и старше НХ встречается у 0,2—46,75% людей, при этом у женщин значительно чаще (71,25%) [9, 20]. Такие же гендерные показатели и у МХ. Как правило, НХ являются плоскими, реже — минимально проминирующими (до 1 мм), их диаметр не превышает 4—5 мм к шестой декаде жизни. Цвет варьирует от серого до серо-коричневого, пигментация — от интенсивной до вовсе беспигментных форм (5,1%) [8—11, 20].

Около 89% НХ локализуются в заднем полюсе глаза (в 6—12% случаев — юкстапапиллярно, в 20—30% — в макулярной зоне, в 6—8% — пара- и субфовеолярно), 11% — в области экватора и в преэкваториальной зоне [9, 21].

НХ делят на стационарные и прогрессирующие. На поверхности стационарных НХ вторичных изменений сетчатки нет. По мере роста или длительности существования НХ на их поверхности могут развиваться вторичные изменения в РПЭ и нейросенсорной сетчатке в виде отслойки РПЭ, друз, отслойки нейроэпителия, субретинальной жидкости (СРЖ), дегенерации фоторецепторов, интраретинальной жидкости (ИРЖ) и отека макулярной области, в некоторых случаях — эпиретинальной мембраны [22—24]. Вторичные изменения хориоидеи встречаются в 0,58—0,9% случаев. Они представлены ХНВ, которая может приводить к некоторым перечисленным выше изменениям РПЭ и нейроэпителия [8, 10—12].

Согласно исследованию G. Espinoza и соавторов, существует три типа ОКТ-паттернов НХ: 1) «негативный» — без изменений в надлежащей сетчатке; 2) «активный» — с локальным скоплением СРЖ или серозной отслойкой сетчатки, указывающей на повышенный риск малигнизации; 3) «хронический» — с атрофическими изменениями в сетчатке (ее истончение и фиброзная метаплазия), указывающими на длительное стабильное течение [25].

Стационарные НХ протекают бессимптомно [9, 21], а появление зрительных жалоб считают одним из признаков их злокачественной трансформации [23, 24, 26]. Однако не следует забывать, что снижение зрения при НХ может быть обусловлено атрофией сетчатки при «хроническом» типе невусов, а также отеком надлежащей сетчатки и/или отслойкой нейроэпителия [27]. Помимо изменения зрительных функций за счет интраретинального отека, ХНВ проявляется псевдоростом невуса как по площади, так и по толщине [28]. При этом офтальмоскопически могут быть выявлены суб- и интраретинальные, а также субгиалоидные кровоизлияния, что является причиной диагностических ошибок [12, 28], приводящих к выбору неправильной тактики ведения пациентов, вплоть до энуклеации [29].

В патогенезе развития ХНВ при НХ важную роль играют механическая компрессия хориокапилляров и/или дегенеративные явления в мембране Бруха. Такие изменения способствуют пролиферации новообразованных сосудов. Зачастую это происходит в центральной, наиболее выступающей, части НХ [18, 30, 31].

Согласно данным литературы, ХНВ развивается в среднем через шесть и более лет наблюдения за невусом [28], частота ее варьирует от 0,58 до 8,6%, [10, 18, 30, 32], иногда доходя до 16,3% [33]. При этом во всех случаях невусы имели менее трех факторов риска трансформации (60% — два фактора риска или менее) [10]. Такой факт свидетельствует о том, что повреждение РПЭ играет ведущую роль. Располагаться ХНВ может на вершине, по краю или сбоку от невуса. При этом наиболее частой локализацией является ХНВ на вершине НХ, т.е. в зоне наибольшей компрессии хориокапилляров [18, 30].

Считается, что факторы и механизмы, индуцирующие рост ХНВ при опухолях хориоидеи, аналогичны таковым при ВМД, поскольку они могут вызывать морфологически сходные изменения РПЭ. Согласно основной гипотезе исследований ВМД, здоровый слой клеток РПЭ предотвращает попадание фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в сосуды хориоидеи из сетчатки. Соответственно, нормальные клетки РПЭ и/или мембрана Бруха могут обеспечивать физическую или биохимическую устойчивость к сосудистой инвазии из хориоидеи [18, 34, 35]. В одном из вышеупомянутых исследований были описаны механизмы образования ХНВ при различных опухолях, в том числе при пигментированных образованиях хориоидеи. Авторы считают, что в результате оксидативного стресса нарушается целостность РПЭ (в норме он является барьером для VEGF на пути к хориоидее) и вследствие усиленной выработки VEGF и других факторов роста сосудов происходит формирование ХНВ [35].

Мнения ученых о ХНВ при НХ как о признаке злокачественности неоднозначны. Долгое время считалось, что ХНВ является признаком доброкачественности невуса. В 1977 г. J.D. Gass отметил, что друзы, ХНВ и кистозная дегенерация сетчатки говорят о хроническом существовании опухоли без ее роста [22]. В 1978 г. был описан клинический случай небольшой плоской пигментированной опухоли хориоидеи. По результатам положительного теста Р-32 была заподозрена МХ, и глаз был энуклеирован. Гистологически образование оказалась НХ с неоваскулярной мембраной [29]. D. Callanan (1993) исследовал 23 пациентов с НХ, осложненными ХНВ. Лишь в одном случае спустя 17 лет наблюдалось озлокачествление. Ученый подтвердил, что злокачественная трансформация невусов происходит в исходе длительного периода наблюдения и, вероятнее всего, не связана с неоваскуляризацией [36].

Но наряду с такимм мнением в литературе встречаются клинические случаи, которые указывают на неоваскуляризацию как на признак злокачественности [37—40]. В 1978 г. C. Canny и соавторы опубликовали описание клинического случая МХ смешанного типа с экстрасклеральным ростом, которую ошибочно принимали за дисциформную макулярную дегенерацию. Поскольку парный глаз не имел признаков возрастных изменений макулы, авторы предположили, что неоваскуляризация связана с опухолью [37]. В 1982 г. был описан второй случай гистологически подтвержденной ХНВ при МХ. Отличительными особенностями было то, что меланома не маскировалась под ВМД, а имела классические признаки злокачественности (низкая острота зрения, большая проминенция, поля оранжевого пигмента, близость к диску зрительного нерва, высокая серозная отслойка, множественные гиперфлюоресцентные сливные пятна и точки на поверхности опухоли, определяемые при помощи ФАГ на поздней стадии) и ХНВ локализовалась на вершине опухоли (в области разрыва мембраны Бруха, по данным гистологического исследования). При этом на втором глазу патологических возрастных изменений не было выявлено. Авторы выдвинули предположение, что МХ может оказывать воздействие на мембрану Бруха, достаточное, чтобы привести к формированию в ней дефектов с последующим развитием новообразованных сосудов под РПЭ. Отмечено, что гистологически опухоль была веретеноклеточной, характеризующейся медленным ростом, что также могло сыграть свою роль [38]. J. Folk и соавт. (1989) описали пять пациентов с пигментированными образованиями хориоидеи с ХНВ, пролеченных лазерной коагуляцией. В одном из случаев опухоль проросла через мембрану Бруха по принципу «запонки». Авторы предположили, что, вероятнее всего, опухоль уже росла, а фокальное аргонлазерное воздействие в области неоваскулярной мембраны, располагающейся по центру МХ, ослабило естественный барьер (мембрану Бруха и РПЭ) и сформировало предпосылки для беспрепятственного прорастания [39]. В 1991 г. швейцарскими учеными опубликовано описание клинического случая пигментированного образования хориоидеи, которое на протяжении длительного времени не изменялось. Через 8 лет на поверхности опухоли сформировались хориоретинальный рубец и участки атрофии сетчатки, а спустя более двух десятилетий течение осложнилось субретинальными кровоизлияниями, которые спонтанно рассасывались, и в дальнейшем — гемофтальмом. Важно отметить, что диаметр опухоли существенно не изменялся на протяжении всего периода наблюдения. Пациентка отказалась от энуклеации, последующие наблюдения существенной динамики не выявили. Посмертные гистологические результаты показали, что в структуре пигментированной опухоли имелись веретеновидные клетки меланомы и новообразованные сосуды, которые вместе со злокачественными клетками прорастали в субретинальное пространство [40].

Позднее по данным патогистологических исследований было показано, что при меланомах ХНВ развивается на вершине и наиболее часто по краю опухоли, там, где частично сохранены хориокапилляры. Сама неоваскулярная мембрана имела достаточно большие размеры: базальный диаметр от 1070 до 26 190 мкм и толщину от 40 до 1340 мкм. При этом на гистологических препаратах видно, что по краю опухоли, в зоне, расцененной авторами как ХНВ, над интактными хориокапиллярами располагаются новообразованные сосуды. Проведенный авторами анализ гистологических особенностей опухолей не выявил каких-либо специфических особенностей, которые повышали вероятность развития ХНВ в опухоли. На основании этого было сделано предположение, что ХНВ не является надежным индикатором доброкачественности пигментного образования хориоидеи, поскольку возникает на фоне меланомы и невусов хориоидеи с одинаковой частотой [18].

По мнению отечественных ученых, наблюдается стадийность роста МХ, а соответственно, и опухолевых сосудов. На I стадии опухоль не выходит за пределы сосудистой оболочки, ее толщина не превышает 3 мм, наибольший диаметр составляет 10 мм, при этом собственная сосудистая сеть развита слабо. По мере роста опухоли происходит усиленный ангиогенез. На II стадии (толщина опухолевого узла не превышает 5 мм, а диаметр — 15 мм) врастание сосудов происходит с периферии вдоль внутренней (обращенной к стекловидному телу) поверхности опухоли. Так начинают формироваться хориоретинальные шунты. Ретинальные сосуды непосредственно над опухолью уплощаются или «погружаются» в нее, точнее, компримируются растущим новообразованием. Происходит постепенное растяжение и расплавление мембраны Бруха, и опухолевый узел приобретает более круглые очертания. При этом у агрессивных эпителиоидных и смешанных типов скорость пролиферации опухолевых клеток превышает скорость неоангиогенеза, в отличие от веретеноклеточного типа. Разрыв мембраны Бруха дает резкий толчок к одновременному росту опухоли с формированием «грибовидной формы» и очередному, завершающему, витку неоангиогенеза. Наступает IV стадия, которая характеризуется выраженным инфильтративным ростом с разрывом мембраны Бруха и диссеминацией клеток в пределах глаза, а также прорастанием склеры с выходом опухоли за его пределы. При этом на вершине опухоли визуализируются деформированные новообразованные сосуды [41, 42]. Нельзя исключать, что в приведенных выше клинических случаях меланом неоваскуляризация могла быть начальным проявлением формирующихся ретинотуморальных шунтов, выявление которых при помощи ОКТ-А возможно при проминенции МХ от 1,4 мм [43]. Также можно сделать вывод, что формирование ХНВ на вершине МХ сомнительно, поскольку там отсутствуют хориокапилляры; вероятнее всего, речь идет о новообразованных сосудах самой опухоли.

Важно отметить, что VEGF и другие факторы участвуют в ангиогенезе [35] и в формировании псевдососудов МХ (васкулогенная мимикрия) [44]. Тем не менее в последнее время офтальмоонкологи не относят ХНВ к признакам прогрессирования невусов. L. Zografos и соавт. (2004) провели ретроспективный анализ 22 случаев НХ с ХНВ и установили, что во всех случаях неоваскуляризация располагалась относительно невуса преимущественно в его центральной части, а относительно фовеолы в 59% случаев экстрафовеально, в 41% — субфовеально. Среди осложнений во всех случаях наблюдали серозную отслойку сетчатки, в 59% — кровоизлияния, в 73% — липидные отложения. При динамическом наблюдении в течение 5 лет не было зарегистрировано ни одного случая злокачественной трансформации. Авторы сделали вывод, что ХНВ — клинически важный признак относительно доброкачественного хронического течения НХ, но его нельзя рассматривать как статистически значимый критерий, свидетельствующий в пользу низкого потенциала прогрессирования [30].

В 2009 г. C.L. Shields исследовала 2514 глаз с трансформировавшимися в МХ невусами и описала клинические признаки маленьких МХ, которые укладываются в мнемоническое правило TFSOM-UHHD: To Find Small Ocular Melanoma Using Helpful Hints Daily (толщина более 2 мм, жидкость, симптомы, оранжевый пигмент, край в пределах 3 мм от диска зрительного нерва, ультразвуковая пустота, отсутствие ореола, отсутствие друз). При этом ХНВ не фигурировала как признак злокачественной трансформации [26].

Для оценки активности ХНВ сейчас используют ОКТ. Отечественные ученые выяснили, что основными признаками наличия активности неоваскулярной мембраны по данным ОКТ являются все типы экссудации: появление жидкости (недегенеративной ИРЖ, симптоматической СРЖ и субпигментной жидкости), кровоизлияний и твердых экссудатов [45].

Признаками активности ХНВ при НХ по данным ОКТ считают увеличение субфовеальной толщины сетчатки в среднем более 370 мкм, интраретинальные кисты, ИРЖ, СРЖ и отслойку пигментного эпителия [11, 12].

Неоваскулярная мембрана при НХ исходит из слоя хориокапилляров и разрастается в пространстве под РПЭ [46]. Именно этим, с нашей точки зрения, можно объяснить то, что большинство авторов выявляли при НХ неоваскулярные мембраны I типа [10, 11, 47].

Поскольку СРЖ и ИРЖ могут иметься и при невусах без ХНВ, важным диагностическим инструментом является ОКТ-А [49]. В отличие от ФАГ и ИЦЗАГ она позволяет проводить топическую диагностику ХНВ и собственных сосудов НХ, так как паттерны могут быть похожи. Среди встречающихся ОКТ-А-паттернов ХНВ при НХ выделяют следующие: «морской прибой», «длинные нитевидные линейные сосуды» и «дендритоподобный» паттерн [31, 47, 49].

«Паттерны Фолберга» описывают ангиоархитектонику меланом и невусов цилиарного тела и хориоидеи [50, 51]. Отечественными учеными было показано, что ангиоархитектоника маленьких МХ, определяемая по данным ИЦЗАГ и ОКТ-А, соответствует «паттернам Фолберга» [52]. Невусы могут иметь четыре вида ангиоархитектоники: нормальные сосуды, бессосудистые зоны, прямые и параллельные сосуды, которые не пересекаются. Для НХ не характерны параллельные сосуды с перекрестными соединениями, дуги, в том числе с разветвлениями, сосудистые петли или сети [51]. Для МХ с «невусоподобной» структурой характерны параллельные с пересечением, параллельные и изолированные прямые сосудистые каналы. Данный тип меланом обладает ограниченной способностью к метастазированию, и пациенты, как правило, имеют большую выживаемость и продолжительность жизни. Второй тип МХ — высокоангиогенная, имеющая сети, петли, арки с ветвлениями или арки без ветвления и склонная к метастазированию и быстрому росту [50, 53]. Таким образом, «паттерны Фолберга» имеют существенные отличия от паттернов ХНВ при невусах и не могут быть сопоставимы.

Типичными признаками прогрессирующих невусов, отличающими их от МХ, считают сохранность мембраны Бруха и наличие друз. Как было показано ранее, ОКТ-признаками прогрессирования невуса, представляющими риск перехода в начальную МХ, являются асимметрия формы увеличенного «хориоидального комплекса», расширение крупных сосудов хориоидеи рядом с невусом, наличие отслойки РПЭ и гиперрефлективных интраретинальных включений [54].

Что касается СРЖ, то ее наличие не является однозначным признаком злокачественной трансформации НХ. По данным литературы, ее выявляют при бóльших размерах невусов [55, 56], что связывают с транссудацией, обусловленной большей компрессией хориокапилляров [56]. Однозначным признаком злокачественной трансформации авторы считают наличие СРЖ в сочетании с полями оранжевого пигмента и разрывом фоторецепторов [55], которые являются клиническими критериями МХ [23, 24, 26, 55]. В то же время, по мнению A. Yaghy и соавторов, отсутствует взаимосвязь между изменениями фоторецепторов при наличии СРЖ и прогрессированием НХ, а само наличие СРЖ авторы считают признаком хронического течения невусов [56]. Кроме того, наличие СРЖ в сочетании с повреждением РПЭ может быть проявлением ХНВ, что может осложнить проведение дифференциальной диагностики.

Особая настороженность офтальмологов к невусам с ХНВ определяется не только неблагоприятным зрительным прогнозом, но и возможностью неоваскулярной мембраны маскировать меланому, что несет угрозу жизни. По данным литературы, в среднем при пятилетнем наблюдении малигнизация НХ составляет 1% при отсутствии факторов риска и 11—55% при их наличии [57]. Поэтому диагностика прогрессирования позволяет своевременно проводить органосохранное лечение и повышать кумулятивную выживаемость пациентов.

Следует помнить, что 82% невусов, осложненных ХНВ, располагаются в макулярной зоне [31]. Возникновение зрительных жалоб при такой локализации может быть связано не только с вторичными изменениями сетчатки вследствие прогрессирования невуса, но и с другими заболеваниями глазного дна [58]. Так, в литературе описан достаточно высокий процент сочетанного поражения ВМД и НХ (от 6,5 до 30,95%) [9, 59—61].

В отношении дифференциально-диагностических критериев, позволяющих отличить ХНВ при НХ от невусов в сочетании с неоваскулярной ВМД, нам удалось найти единственное описание клинического случая в литературе. Авторы исключали ВМД за счет относительно молодого возраста (61 год), высокой остроты зрения (20/25), отсутствия друз на глазу с НХ и ХНВ, а также за счет связи новообразованных сосудов с НХ [49].

Ангиогенез в здоровых и патологических тканях регулируется соотношением стимуляторов (про- и ангиогенных факторов) и ингибиторов, их концентрацией и длительностью действия [62]. Основными про- и ангиогенными факторами являются семейство факторов VEGF (VEGF-A), основной фактор роста фибробластов (bFGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), трансформирующий фактор роста β (TGF-β), фактор роста гепатоцитов (HGF), ангиопоэтины-1, -2, -4 (Ang-1, -2, -4), ангиогенин, плацентарный фактор роста 1 (PIGF-1), матриксные металлопротеиназы (MMP), молекулы системы комплемента (С2, С3, С5), молекулы адгезии и миграции моноцитов (MCP-1), цитокины (интерлейкин-8 — IL-8) и др. Данные факторы способны самостоятельно усиливать ангиогенез, а также усиливать действие VEGF-A и друг друга. TGF-β и фактор некроза опухоли α (TNF-α) в зависимости от концентрации и длительности действия могут оказывать как стимулирующий, так и подавляющий эффект. К ингибиторам ангиогенеза относят фактор пигментного эпителия (PEDF), ангиостатин, эндостатин, тромбоцитарный фактор 4 (PF4), IL-12 и пр. [62, 63].

Пусковым механизмом ангиогенеза является гипоксия. Наблюдается избыточный синтез индуцированного гипоксией фактора 1α (HIF-1α) [64—67]. Эндотелиальные клетки (ЭК), РПЭ, клетки Мюллера, микроглия, макрофаги, фибробласты, перициты и др. начинают усиленно продуцировать про- и ангиогенные факторы. Это стимулирует выживаемость ЭК, подавляет их апоптоз, усиливает активность протеаз, деградирующих экстрацеллюлярный матрикс. Тем самым формируются предпосылки для повышенной проницаемости сосудов, усиленной инвазии ЭК в соседние ткани, миграции перицитов, и, соответственно, наблюдается усиление неоангиогенеза [68—70].

Было показано, что стимуляторы ангиогенеза универсальны для многих заболеваний глазного дна, в том числе и для МХ. Отечественные ученые обнаружили, что при МХ наблюдается повышение уровней VEGF-A и bFGF более чем в 20 раз [71]. Клетки опухоли могут самостоятельно продуцировать про- и ангиогенные факторы для васкулогенной мимикрии. При этом повышенная проницаемость сосудистых полостей меланомы, изменение функций макрофагов способствуют гематогенному метастазированию [44, 71—74]. Наблюдается парадоксальный эффект: ингибирование ангиогенеза усиливает рост опухоли и инвазию злокачественных клеток МХ, что является ответом на усиление гипоксии [75—77].

Для антиангиогенной терапии заболеваний сетчатки, осложненных неоваскуляризацией или отеком, на сегодняшний день применяют интравитеальные инъекции (ИВИ) ранибизумаба, афлиберцепта, бролуцизумаба, фарицимаба в фиксированном, Treat and Extend или Pro Re Nata режимах [78—80].

Считается, что ИВИ анти-VEGF-препаратов не влияют на злокачественную трансформацию НХ [10—12, 81]. Обычно на фоне проведения ИВИ отмечаются резорбция СРЖ, уменьшение интраретинальных гиперрефлективных фокусов и отложений субретинального гиперрефлективного материала [82]. Такие эффекты наблюдаются только при наличии неоваскулярной мембраны. Это было доказано группой ученых, которые оценивали возможность резорбции СРЖ при НХ в отсутствие ХНВ [83].

Офтальмоонкологи настороженно относятся к антиангиогенной терапии неоваскулярной ВМД у пациентов с МХ, а также к лечению анти-VEGF-препаратами постлучевого макулярного отека. Считают, что антиангиогенная терапия может усилить рост пигментированных опухолей хориоидеи, доказывая это случаями из клинической практики [83—85] и экспериментально [76, 86, 87]. Наиболее частой является ситуация, когда пациенты получают ИВИ ингибиторов ангиогенеза по поводу МХ, маскирующейся под неоваскулярную форму ВМД [84].

В 2012 г. в ходе эксперимента клетки B16F10 подсаживали в переднюю камеру глаза лабораторной мыши и проводили ИВИ бевацизумаба, что стимулировало рост клеток меланомы B16F10. При этом бевацизумаб не влиял на пролиферацию клеток меланомы B16F10 и подавлял пролиферацию клеток увеальной меланомы (УМ) человека in vitro, а также наблюдалось парадоксальное повышение уровня VEGF-A. Это позволило авторам сделать заключение, что ускорение роста опухоли in vivo, возможно, связано не с прямым пролиферативным эффектом, а с образованием новых сосудов после индукции VEGF-A. Также был продемонстрирован «псевдогипоксический» эффект посредством индукции экспрессии HIF-1α и VEGF-A в гипоксических клеточных линиях и культурах УМ после лечения бевацизумабом [76]. M.C. El Filali и соавторы показали, что управляемая митоген-активируемой протеинкиназой (MAPK) пролиферация играет важную роль в росте УМ посредством восходящей передачи сигналов Src, а VEGF помимо ангиогенеза и сосудистой проницаемости активирует сигнальный каскад RAS/RAF посредством активации тирозинкиназных рецепторов VEGF и MAPK, что приводит к опухолевому росту [86]. Также было показано, что в клеточных линиях УМ подавление VEGF-A вызывает секреторные изменения факторов, способствующих накоплению макрофагов, которые являются индикаторами неблагоприятного прогноза, а также желатиназ, которые способствуют гематогенному распространению [87].

Другая группа ученых в 2017 г. выполнила ИВИ бевацизумаба на двух глазах с клинической картиной МХ, планируемых на энуклеацию, и спустя неделю выявили парадоксальный рост опухоли на 1,1 и 3,1 мм [85]. Объясняют это тем, что МХ длительно находится в состоянии «покоя» (аваскулярная фаза), а анти-VEGF-препараты нарушают тонкий баланс между ингибирующими и стимулирующими факторами роста сосудов, что приводит к переходу МХ в ангиогенную фазу [76, 83].

Таким образом, ХНВ при НХ является актуальной проблемой офтальмоонкологии, в первую очередь в связи с тем, что она может маскировать злокачественную трансформацию пигментированных образований и иметь неблагоприятный витальный прогноз. Также остается дискуссионным вопрос о влиянии антиангиогенной терапии на состояние невусов и прилежащей к ним хориоидеи. Кроме того, отсутствуют дифференциально-диагностические критерии, которые позволяют отличить неоваскуляризацию, осложняющую НХ, от ХНВ при других заболеваниях у пациентов с невусами.

Все это требует от ученых дальнейшего изучения проблемы, а от клиницистов — осведомленности и онконастороженности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.