Ретинобластома (РБ) — злокачественная опухоль оптической части сетчатки, встречающаяся в детском возрасте. По данным разных авторов, распространенность заболевания составляет 1:15—22 тыс. живых новорожденных при частоте 9 тыс. новых случаев ежегодно во всем мире [1, 2]. Мальчики и девочки страдают РБ примерно в равной степени. Многообразие форм опухоли с поражением как одного, так и обоих глаз, а также вовлечение в ряде случаев эпифиза при трилатеральном поражении вызывают значительные трудности в диагностике и лечении. По данным литературы, в 40% случаев РБ является бинокулярной, при этом средний возраст на момент постановки диагноза составляет 1 год. Все бинокулярные мультицентричные формы, как правило, наследственные. В 60% случаев РБ проявляются односторонним поражением; большинство из этих форм носят спорадический характер [3].

Для установления диагноза РБ при первичном обследовании используют рутинные методы диагностики, входящие в стандартный комплекс визуализации в офтальмологии [4]: биомикроскопию, офтальмоскопию с широким зрачком, ультразвуковые исследования (УЗИ).

Несмотря на информативность существующих методик, решение проблемы микродиагностики малых РБ без внедрения современных высокотехнологичных исследований, таких как оптическая когерентная томография (ОКТ) (в том числе и с функцией ангиографии), оказывается затруднительным [5—7]. Особую сложность представляет задача определения начальных и так называемых «невидимых» очагов [4, 8]. Не менее трудным является выявление остаточной активной опухоли или продолженного скрытого роста образования после лечебного воздействия.

Современная стратегия комбинированного лечения РБ включает различные хирургические, химиотерапевтические и лучевые методы, позволяющие добиться полного разрушения опухоли и сохранить глазное яблоко. Один из основных этапов органосохранного лечения — химиотерапия (ХТ) с применением различных протоколов, направленная на консолидацию опухоли; кроме того, в случае неполной регрессии используют методы фокальной хирургии: разрушающую лазерную фотокоагуляцию, криодеструкцию, лазерную транспупиллярную термотерапию (ТТТ) и брахитерапию [9—16]. До настоящего времени остается малоизученным вопрос о характере изменений в опухолях, выявленных на микроуровне, на фоне комбинированной ХТ.

Цель исследования — анализ морфометрических особенностей малых РБ на фоне комбинированной ХТ.

Материал и методы

Клинические данные. Всего в исследование включен 31 больной, из них 17 девочек и 14 мальчиков (31 очаг малой РБ), после комбинированной ХТ (системная ХТ в сочетании с ее локальными видами) получавший лечение в отделе офтальмоонкологии и радиологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России в период с 2015 по 2020 г. Возраст детей варьировал от 1 до 20 (в среднем 9,7±6,9) мес. Средний срок наблюдения за пациентами составил 60,8±4,6 мес. Родители пациентов подписывали добровольное информированное согласие на диагностику и лечение РБ.

В работе изучали характер основных морфометрических изменений малых РБ на фоне комбинированной ХТ (n=31). Перед началом лечения всем больным проводили офтальмологическое (офтальмоскопия, визометрия, тонометрия, биомикроскопия) и инструментальное (визуализация посредством педиатрической ретинальной камеры — RetCam, УЗИ, спектральная оптическая когерентная томография — ОКТ) обследование. ОКТ выполняли с помощью прибора SOCT Copernicus HR 4.2 (Optopol, Польша) при локализации новообразования в центральных отделах глазного дна и на средней периферии. Анализировали качественные и количественные характеристики зоны опухоли до и после лечения. К количественным признакам относили среднюю толщину ОКТ-среза опухоли (сетчатка, хориоидея) и прилежащих областей. Изучали также качественные изменения внутренних слоев сетчатки, слоя фоторецепторов, ретинального пигментного эпителия (РПЭ) и хориоидеи. Корректировку количественных параметров осуществляли с помощью спецификаций в ручном режиме. Оценивали состояние витреоретинального и ретинохориоидального интерфейсов внутренних оболочек глаза в режимах «Vitreoretinal» и «Chorioretinal». Для более детального структурного анализа изменений нейроэпителия и РПЭ применяли протокол сканирования «Animation scan».

Кроме того, использовали программы «Трехмерная визуализация», «Мультипликационное сканирование» с осевым разрешением 3 мм в ткани, поперечным разрешением 18 мм, шириной сканирования 6 мм, глубиной — 2 мм и скоростью сканирования 52 000 измерений в 1 секунду. Сканы располагали на равных расстояниях по параллельным линиям в прямоугольной области, что позволяло получить точное трехмерное воспроизведение сетчатки глаза. Все измерения представляли в микрометрах.

Обследование выполняли при наличии прозрачных оптических сред в условиях циклоплегии. В условиях медикаментозного сна ребенку помещали подбородок на подставку и фиксировали глаз с помощью микропинцета. Изменяя фокусное расстояние камеры, добивались четкости скана на исследуемом поле. Применяли режим «Perform scans» (проведение сканирования), контроль осуществляли с помощью панели управления. Сроки выполнения ОКТ определяли индивидуально (в среднем 4,7±0,9 мес).

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием пакета прикладных программ IBM SPSS (Statistical Package for the Social Science) Statistics v23.0 и Microsoft Excel. Рассчитывали среднее арифметическое значение (M, стандартное отклонение от среднего арифметического значения (SD), минимальные (min) и максимальные (max) значения. С целью оценки достоверности полученных результатов при сравнении средних показателей применяли t-критерий Стьюдента. Для сравнения частот встречаемости признака использовали точный критерий Фишера. Различия между выборками считали достоверными при p<0,05 (доверительный интервал 95%).

Результаты и обсуждение

Особенностями клинического течения опухолевого процесса у всех пациентов являлось то, что после проведенной комбинированной ХТ на глазном дне формировались выраженные хориоретинальные изменения в сочетании с сохранением остаточной малой РБ (рис. 1).

Рис. 1. Офтальмоскопическая картина малых ретинобластом (указаны желтыми стрелками).

а — на фоне НПХТ и СИАХТ; б — на фоне НПХТ и ИВХТ.

Комбинированное воздействие неоадъювантной полихимиотерапии (НПХТ) и селективной интраартериальной ХТ (СИАХТ) вызывало полную или частичную атрофию диска зрительного нерва (ДЗН); сужение сосудов сетчатки 1-го порядка; хориоретинопатию, проявляющуюся очаговым побледнением хориоидеи, пигментированными и беспигментными фокусами мелких и средних размеров. После системной ХТ в сочетании с интравитреальной ХТ (ИВХТ) офтальмоскопическая картина характеризовалась локальной хориоретинальной атрофией и побледнением глазного дна с формированием мелких пигментированных и белесоватых очагов.

Офтальмоскопически на фоне НПХТ в сочетании с СИАХТ и ИВХТ на глазном дне определялись сужение ретинальных сосудов 1-го порядка; очаговое или диффузное побледнение хориоидеи; секторальная хориоретинальная атрофия; пигментированные фокусы мелких и средних размеров коричневого цвета; витреоретинальные тракции; кровоизлияния. Вместе с тем клиническая картина не позволяла убедительно оценить структуру опухоли.

Морфометрически проминенция новообразований составила в среднем 2154±29 мкм, диаметр основания — 7998±122 мкм. По данным ОКТ в строме опухоли визуализировались микрокальцинаты (n=5; 16,1%) и сливные кальцинаты (n=26; 83,9%), вызывавшие во всех случаях эффект подлежащей тени в виде «дорожки» в этих зонах. При этом сливные кальцинаты определялись в 83,9%, а микрокальцинаты — в 16,1% случаев. Все исследованные опухоли оказались высокорефлективными. Частота эндофитного и экзофитного роста составила 65,6 и 34,4% соответственно. Отслойка нейроэпителия над опухолью и в примыкающих зонах имела место в 6,5% наблюдений. Полная визуализации ровного хориоидального профиля на всем протяжении скана в области опухоли отмечена в 16,1% случаев.

При малых РБ на фоне комбинированной ХТ определялись дополнительные признаки в виде изменений внутренней, средней и наружной частей образования, в целом охарактеризованные нами как фибротизация опухоли. Кроме того, выявлены изменения в перифокальных областях и прилежащей хориоидее в зоне новообразований (см. таблицу, рис. 2).

Дополнительные морфометрические признаки малых ретинобластом на фоне комбинированной химиотерапии

Рис. 2. Дополнительные морфометрические признаки малых ретинобластом на фоне комбинированной ХТ.

Внутренняя часть: а — гиперрефлективность верхушки опухоли (указана желтой стрелкой), б — эпитуморальный фиброз (указан желтой стрелкой), в — эпитуморальная шварта (указана желтой стрелкой), г — эпиретинальная мембрана (указана желтой стрелкой) и расширенный ретинальный сосуд (указан зеленой стрелкой); средняя часть: д — фиброз в строме (указан желтой стрелкой), е — полости в опухоли (указаны желтой стрелкой), ж — гиперрефлективные пласты в строме (указаны желтой стрелкой); наружная часть: з — гиперрефлективные фокусы на уровне РПЭ в виде обширных очагов (указаны желтой стрелкой), и, к — гиперрефлективные фокусы на уровне РПЭ в виде небольших очагов (указаны желтыми стрелками).

Морфометрические исследования при РБ проводятся как отечественными, так и зарубежными авторами. В разных работах получены данные как о морфометрических особенностях первичных опухолевых очагов, так и о состоянии их на фоне лечения [6, 16—19]. Определены характеристики эндофитного (ровный хориоидальный профиль; гомогенность структуры очага; эффект «тени»; гиперрефлективные фокусы на уровне средних слоев очага с кальцинатами; ровный внутренний профиль очага) и экзофитного (ровный хориоидальный профиль; возможная гетерогенность структуры очага; интра- и субретинальное скопление жидкости в области очага и сопредельной зоне; ровный внутренний профиль очага) характера роста до терапии [6]. На фоне системной ХТ и лазерного лечения отмечены признаки полной резорбции опухоли — истончение томографического среза в зоне рубца в виде яркой гиперрефлективной полосы, — а также частичной резорбции: присутствие гетерогенной ткани с неровным внутренним контурами и визуализацией яркой гиперрефлективной полосы по периферии (фибротизация опухоли) [16]. В нашем исследовании подтверждено наличие указанных морфометрических признаков после проведенного лечения.

В более ранних публикациях продемонстрировано, что ХТ эффективно разрушает опухоль, но при этом влияет на интактные структуры глазного дна, что приводит к развитию хориоретинопатии [20—21]. Указанные изменения могут впоследствии затруднять фокальное воздействие на новообразование.

Заключение

В настоящей работе впервые исследованы морфометрические изменения малых РБ на фоне комбинированной ХТ. Это может помочь в выборе оптимального метода фокального лечения, его оптимальных параметров и сроков для более эффективного разрушения опухолевых очагов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Саакян С.В., Мякошина Е.Б.

Сбор и обработка материала: Саакян С.В., Мякошина Е.Б., Тацков Р.А.

Статистическая обработка данных: Тацков Р.А., Мякошина Е.Б., Цыганков А.Ю.

Написание текста: Мякошина Е.Б., Саакян С.В., Тацков Р.А., Цыганков А.Ю.

Редактирование: Саакян С.В., Мякошина Е.Б.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.