Сахарный диабет (СД) является ведущей проблемой в сфере здравоохранения во всем мире. Ежегодно число пациентов с впервые выявленным СД растет, и, по предварительным данным ВОЗ, к 2030 г. СД займет 7-е место среди всех причин смерти [1]. Основное бремя СД во всем мире связано с его тяжелыми сосудистыми и неврологическими осложнениями. Наряду с тяжелыми микро- и макрососудистыми осложнениями данного заболевания, качество жизни пациентов с СД, особенно пожилого возраста, могут снижать когнитивные расстройства. Ряд исследований демонстрирует более сильную связь СД 2 типа (СД2) с развитием деменции по сравнению с СД 1 типа. СД2 связан с увеличением риска развития деменции на 50% [2], а также с нарушением внимания, обработки и скорости моторики, исполнительных функций и вербальной памяти [3]. Это может быть связано с тем, что пациенты с СД2 в большинстве случаев характеризуются выраженной коморбидностью, определяющей многофакторное влияние на функциональное состояние головного мозга.

К снижению когнитивных функций относят нарушения восприятия, сохранения, преобразования и передачи информации. К основным видам мозговой деятельности, которые могут страдать, относят гнозис, память, психомоторную функцию (праксис), речь, внимание, управляющие функции, социальный интеллект. В целом когнитивные расстройства представляют собой гетерогенную группу состояний, которые развиваются на фоне неврологических, соматических и психических заболеваний. По некоторым данным, распространенность умеренного когнитивного расстройства среди лиц в возрасте 60 лет и старше составляет от 5,0 до 36,7% [4]. В генезе когнитивных нарушений в старшем возрасте ведущую роль играют цереброваскулярные заболевания и дисметаболические нарушения, среди которых в первую очередь стоит отметить СД. В метаанализе 2016 г., включавшем в общей сложности данные 2,3 млн человек из разных стран и более 100 тыс. случаев деменции, было обнаружено, что СД связан с увеличением риска развития деменции примерно на 60%, при этом риск развития деменции несосудистого генеза составлял 40% [5].

Патогенез нарушений когнитивного статуса у пациентов с СД сложный и многофакторный. Механизмы нарушений мозговой деятельности связаны с дисфункцией инсулиновых рецепторов, а также с активацией повреждения митохондрий нейронов гиппокампа, изменением реологических свойств крови и нарушением проницаемости сосудистой стенки. Кроме того, предполагается роль усиленной экспрессии провоспалительных цитокинов, окислительного стресса и влияния ортостатической гипотензии вследствие диабетической вегетативной нейропатии [6].

При СД наблюдается увеличение экспрессии провоспалительных цитокинов в головном мозге, что играет важную роль в повреждении нейронов [7]. Генерация активных форм кислорода в головном мозге пациентов с СД приводит к включению полиолового пути обмена глюкозы, накоплению конечных продуктов гликирования и активации протеинкиназы C, что усиливает воспаление и нейродегенерацию. В посмертном изучении гиппокампа пациентов с СД наблюдается активация микроглии, сходная с той, что наблюдается у пациентов с болезнью Альцгеймера [8].

Отдельное значение придается важности передачи сигналов инсулиновых рецепторов в поддержании нормальных когнитивных функций. Инсулин принимает участие в долговременной потенциации нейронов гиппокампа (усиление синаптической передачи между двумя нейронами, сохраняющееся на протяжении длительного времени, участвует в механизмах синаптической пластичности), ответственного в том числе за обучение и память. Кроме того, инсулин увеличивает экспрессию рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDAR)[9], чрезмерная активация которых приводит к эксайтотоксичности [10]. Помимо этого, инсулин осуществляет регуляцию нейротрансмиттеров, влияя на концентрацию ацетилхолина, норадреналина и адреналина, которые в свою очередь играют большую роль в формировании памяти [11]. По некоторым данным, в патогенезе когнитивных нарушений при СД играют роль резистентность к инсулину и нарушение регуляции уровня глюкозы [12]. На фоне ухудшения чувствительности рецепторов и передачи инсулинового сигнала происходит снижение фосфорилирования рецепторов GluN2B и GluA1 в синапсах, что в конечном итоге приводит к нарушению синаптической пластичности и памяти [13]. Снижение передачи сигналов инсулина в головном мозге увеличивает активность гликогенсинтазы-3β (GSK-3β), которая участвует в энергетическом обмене и развитии нейрональных клеток [6]. Имеющиеся на сегодняшний день данные говорят о том, что повышенная активность GSK-3β способствует развитию болезни Паркинсона [14]. Было обнаружено, что экспрессия GSK-3β увеличивается в пигментированных нейронах черной субстанции при болезни Паркинсона [15], а ингибирование GSK-3β предотвращает дофаминергическую нейродегенерацию [14].

Имеются некоторые данные, позволяющие предположить влияние диабетической полинейропатии на снижение когнитивных функций. Так, в частности, в тестах со зрительной памятью пациенты с СД2 с вегетативной нейропатией показывали более низкие результаты по сравнению с пациентами без диабетической полинейропатии. Выделяют три основные версии, показывающие связь между вегетативной дисфункцией и когнитивными нарушениями. Во-первых, ортостатическая гипотензия и когнитивные нарушения при нейродегенеративных заболеваниях могут быть вызваны общим патологическим процессом, затрагивающим области ЦНС, которые играют роль в познании и вегетативном контроле. Кроме того, ортостатическая гипотензия может вызвать церебральную гипоперфузию, которая играет роль в возникновении или усугублении когнитивных нарушений. При этом когнитивные нарушения могут носить преходящий характер [13]. Ортостатическая гипотензия и нарушенная регуляция артериального давления связаны с поражением белого вещества головного мозга, скрытыми церебральными инфарктами, а накопленное повреждение головного мозга предсказывает вероятность и скорость будущего когнитивного снижения [16].

Для диагностики когнитивных нарушений рекомендовано использование комплексного подхода, который включает опрос пациента и его родственников для уточнения жалоб и анамнеза, общий и неврологический осмотр, нейропсихологическое тестирование с оценкой характера когнитивных нарушений, в некоторых случаях — лабораторные и инструментальные методы диагностики, включая методы нейровизуализации [17, 18].

К наиболее распространенным шкалам для оценки когнитивного статуса относят Монреальскую шкалу когнитивной оценки (MoCA) и Краткую шкалу оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination — MMSE). Для использования данных шкал необходимо непосредственное участие врача, что создает небольшие трудности в использовании их в рутинной практике. Согласно сравнительным данным, у пациентов с умеренными когнитивными расстройствами наибольшей диагностической точностью обладают шкалы: Адденбрукская когнитивная шкала (Addenbrooke’s Cognitive Examination, ACE-R) и MoCA, в то время как MMSE характеризуется меньшей чувствительностью [19, 20]. Однако в рутинной практике врачей первичного звена, в частности врачей общей практики, зачастую требуется быстрая оценка наличия или отсутствия значимой когнитивной дисфункции, в связи с этим более востребованными могут быть скрининговые опросники, требующие меньше времени, с минимальным участием врача. Так, для выявления ранних нарушений когнитивных функций может быть использован опросник Макнера—Кана, где необходимо оценить ответ на каждый из вопросов по 5-балльной системе. Согласно исследованию GUIDAGE Study1, результаты данного опросника показали значимую взаимосвязь между показателями по шкале Макнера—Кана и снижением когнитивных функций [21].

Несмотря на имеющиеся данные о повышенном риске развития когнитивных расстройств при СД2, в большинстве случаев этой проблеме уделяется недостаточное внимание в рутинной практике.

Цель работы — сравнение выраженности клинических проявлений когнитивной дисфункции у пациентов с СД2 и без него с использованием доступных для медицинских работников разного уровня инструментов.

Материал и методы

В исследование включены 193 пациента, 100 из которых страдают СД2 (36% мужчин, 64% женщин), контрольную группу составили 93 пациента без СД (44 (47,3%)мужчины, 49 (52,7%) женщин). Медиана возраста пациентов с СД2 составила 73 [68; 78] года, пациентов без СД2 — 69,2 [64; 75] года. Средний показатель гликированного гемоглобина в группе СД2 составил 9% [8,1; 10,1], медиана индекса массы тела (ИМТ) для всех включенных в исследование пациентов — 29,3 [17,3; 39,8] кг/м².

Оценка когнитивных функций выполнена на основании шкалы Макнера—Кана, согласно которой суммарное количество баллов >42 соответствует наличию у исследуемого когнитивной дисфункции. Выполнена сравнительная оценка частоты превышения порогового значения баллов в группах, а также оценка влияния различных клинико-анамнестических и лабораторных факторов на показатель когнитивной дисфункции по указанной шкале.

Статистическая обработка данных проводилась при помощи пакетов программ Microsoft Excel 2016 и Jamovi (версия 1.0.1). За уровень значимости принималось значение p<0,05. Определение достоверности различий между группами проводилось с использованием U-критерия Манна—Уитни, корреляционный анализ — с помощью критерия Спирмена.

Результаты

Медиана суммарного значения полученных баллов по результатам опросника Макнера—Кана в общей группе составила 24,6 [24,9; 32,9]. По результатам сравнительного анализа установлено, что пациенты с СД2 имели более высокий суммарный балл значений по шкале Макнера—Кана: в группе СД2 средний показатель составил 27,0±9,36 балла (95% доверительный интервал (ДИ) 25,1—28,85), в группе без СД2 — 22,0±9,60 балла (95% ДИ 20,07—24,02), p<0,001. Общая характеристика группы представлена в таблице.

Общая характеристика пациентов, включенных в исследование

При этом установлено, что частота получения суммарного балла >42 в общей группе составила 7,3% (n=14), причем основная часть больных входила в группу СД2 (n=11 (78,6%)), и лишь 3 (21,4%) не имели СД2. Согласно результатам регрессионного анализа, СД2 в несколько раз повышал шансы выявления когнитивной дисфункции (отношение шансов (ОШ) 3,7, 95% ДИ 1,0—13,7, p=0,049). Кроме того, выявлено, что возраст старше 75 лет был достоверно связан с развитием когнитивных нарушений, независимо от наличия сопутствующего СД (ОШ=1,247, 95% ДИ 1,112—1,40, p<0,001). При этом ИМТ, как и пол пациентов, не влияли на частоту выявления когнитивной дисфункции.

При оценке зависимостей установлена положительная корреляция возраста и количества баллов по шкале Макнера—Кана (p=0,6, p<0,001). В то же время не получено достоверной корреляции между показателями опросника и ИМТ, уровнем гликированного гемоглобина.

Обсуждение

Таким образом, выполненное исследование еще раз подчеркивает взаимосвязь СД2 и риска развития когнитивных нарушений. По данным ряда работ, эта связь проявляется в широком спектре когнитивных нарушений [22]. Сложный патогенез развития когнитивных нарушений при СД2 определяет важность многофакторного подхода в лечении и профилактике прогрессирования этих состояний.

Интересно, что в нашей работе не установлено достоверной корреляции между показателями опросника и ИМТ, а также уровнем гликированного гемоглобина, в то время как в литературе имеются различные данные. К примеру, в исследовании L. Dye и соавт. [23] были получены данные, подтверждающие прямую связь ожирения с когнитивной дисфункцией.

Одним из инструментов профилактики когнитивных расстройств рассматривается физическая активность. Так, в исследовании SMART (The Study of Mental and Resistance Training), включавшем как физические, так и умственные нагрузки, было показано, что при наличии легкой когнитивной дисфункции физические упражнения более эффективны [24]. Однако данных, оценивающих влияние физической нагрузки на когнитивные функции у пациентов с СД, недостаточно [13].

К другим потенциальным мишеням лечения когнитивной дисфункции можно отнести строгий гликемический контроль. В исследовании Memory in Diabetes (ACCORD-MIND) пациенты с СД2, получающие интенсивную сахароснижающую терапию, демонстрировали снижение скорости атрофии головного мозга по данным МРТ по сравнению с пациентами, находившимися на стандартной терапии. Но при этом стоит отметить, что улучшения когнитивных функций не наблюдалось [25, 26]. В ряде работ показано, что лечение инсулином не улучшало состояние памяти у пациентов с СД [27, 28]. Хотя в другом исследовании, посвященном влиянию интраназального инсулина на когнитивные функции у пациентов с СД 1 типа, был продемонстрирован его положительный эффект. Инсулин способствовал уменьшению внутриклеточных амилоидных бляшек, приводил к гипофосфорилированию тау-белка, что стабилизировало микротрубочки и способствовало полимеризации тубулина [29].

В отношении пероральных сахароснижающих препаратов также были получены противоречивые данные. В исследовании пиоглитазона и его действия у пациентов с легкой формой болезни Альцгеймера и СД наблюдались улучшение общих когнитивных функций, вербальной памяти и нормализация мозгового кровотока в теменной доле после 6 мес лечения [30]. Также существует предположение, что агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) играют роль в регуляции механизмов, отвечающих за действие глюкозного транспортера GLUT1 и метаболизм глюкозы, что сопряжено с меньшим колебанием уровня глюкозы в головном мозге в ответ на изменение уровня глюкозы в плазме. Было продемонстрировано нейропротективное действие арГПП-1 в исследованиях in vivo и in vitro. Документальное подтверждение влияния арГПП-1 на индуцирование роста нейритов, уменьшение апоптоза и защиту нейронов от окислительного стресса было продемонстрировано в исследовании на мышах [31].

О влиянии метформина на профилактику или лечение когнитивной дисфункции у пациентов с СД2 на данный момент недостаточно информации. В одном из исследований было показано, что метформин снижал прогрессирование когнитивной дисфункции, но не влиял на вербальную память, однако эффект был сопоставим с эффектом от режима диеты и уступал комбинированной терапии с росиглитазоном [32]. В исследовании пациентов с СД2 старше 65 лет не выявлено доказательств, позволяющих предположить, что прием метформина связан с более низким риском развития болезни Альцгеймера. Более того, по некоторым данным, длительный прием метформина может быть связан с более высоким риском развития БА в сравнении с теми, кто его не принимал [7]. Необходимы дополнительные клинические плацебо-контролируемые исследования, чтобы выяснить потенциальный положительный эффект метформина на когнитивные функции.

Заключение

Резюмируя данные исследования, можно подчеркнуть, что наличие СД2 повышает риск развития когнитивных дисфункций, что следует учитывать у пациентов старшей возрастной категории для своевременного выявления и профилактики их прогрессирования. Одним из наиболее простых скрининговых инструментов, который может быть использован как немедицинскими работниками, родственниками, специалистами социальных служб, так и врачами общей практики, является опросник Макнера—Кана. В то же время есть ряд более сложных и одновременно более специфичных и чувствительных тестов, которые также должны шире внедряться в рутинную клиническую практику специалистов разного профиля.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.