Стратегия двойного ингибирования сосудистого эндотелиального фактора роста А (vascular endothelial growth factor А, VEGF-A) и ангиопоэтина-2 стала доступна благодаря появлению в арсенале практического офтальмолога препарата «Фарицимаб», представляющего собой биспецифическое антитело, которое одновременно связывается как с VEGF-A, так и с Ang-2, ответственными за рост новообразованных сосудов [1]. Результаты регистрационных клинических исследований традиционно стали дополняться данными реальной клинической практики, отличающимися не только разнообразными подходами к отбору пациентов, но и неизбежными изменениями режима применения препарата [2]. Так, в ряде работ представлен первый опыт переключения пациентов с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией (нВМД), получавших другие анти-VEGF-препараты, на терапию фарицимабом без выполнения загрузочных инъекций [3, 4]. Отмечается, что уже после первой инъекции в 32—40% глаз произошла полная резорбция жидкости, а значимое уменьшение ее количества (анатомическое улучшение) отмечается у 84—89,1% пациентов [3—5]. При этом у ранее не леченных пациентов после первой инъекции полная резорбция жидкости отмечалась в 75% случаев и более [5, 6]. Более крупные исследования позволили подтвердить не только анатомический, но и функциональный результат использования фарицимаба как у первичных пациентов с нВМД, так и у больных, ранее леченных другими анти-VEGF-препаратами [7]. Так, исследование TRUCKEE, в котором 2622 пациентам была выполнена хотя бы одна инъекция фарицимаба, подтвердило улучшение зрения на 1,1 буквы ETDRS уже после первого введения препарата. Исследование FARETINA-nAMD, основанное на данных регистра IRIS, включающего данные о лечении препаратом «Фарицимаб» более 12 тыс. глаз пациентов с нВМД, подтвердило улучшение зрения после четырех инъекций в среднем на 0,5 буквы у ранее леченных и на 1,6 буквы у первичных пациентов [7, 8].

На сегодняшний день также имеются данные об использовании фарицимаба для лечения диабетического макулярного отека (ДМО) в условиях реальной клинической практики. Наибольшая выборка представлена в исследовании FARETINA-DME, содержащим данные регистра IRIS о лечении фарицимабом 3961 глаза 2692 пациентов. После четырех инъекций отмечались стабилизация остроты зрения у ранее леченных пациентов, переключенных на фарицимаб с другого вида терапии, и улучшение в среднем на 4 буквы ETDRS у ранее не леченных пациентов [8]. Еще большее число инъекций фарицимаба — в среднем 4,4 — получили пациенты с ДМО и нВМД в исследовании N.Q.X. Quah и соавт. [9]. При этом отмечалось повышение средней остроты зрения с 60,8 до 63,3 буквы у переключенных на фарицимаб пациентов с ДМО и с 61,1 до 72,8 буквы у нелеченых пациентов. Для нВМД острота зрения улучшилась с 61,1 до 63,5 буквы у переключенных на фарицимаб пациентов и с 59,0 до 62,2 буквы у ранее не леченных пациентов. Таким образом, данные реальной клинической практики лечения нВМД и ДМО при помощи двойного ингибирования VEGF-A и ангиопоэтина-2 препаратом фарицимаб продолжают накапливаться, что важно для принятия клинических решений практическими офтальмологами. В связи с этим нами представлены данные о собственном опыте использования фарицимаба.

Цель исследования — представить результаты применения двойного ингибирования VEGF-A и ангиопоэтина-2 препаратом «Фарицимаб» у пациентов с нВМД и ДМО в серии клинических случаев.

Материал и методы

Исследуемый препарат применялся у 11 пациентов в возрасте от 40 до 83 лет. Во время каждого визита всем пациентам проводилось стандартное офтальмологическое обследование, включающее определение максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) по таблице Сивцева, биомикроскопию, офтальмоскопию, тонометрию, выполнялась оптическая когерентная томография (ОКТ; табл. 1). Кроме того, пациенты отвечали на вопросы об изменении качества зрения на фоне проводимой терапии (ухудшение/без перемен/улучшение).

Таблица 1. Данные обследования пациентов до начала лечения фарицимабом

Примечание. ТСЦЗ — толщина сетчатки в центральной зоне; IRF — интраретинальная жидкость; SRF — субретинальная жидкость; PED — отслойка пигментного эпителия сетчатки; DRIL — дезорганизация внутренних слоев сетчатки; HRF — гиперрефлективные очажки; EZ — нарушение зоны эллипсоида; ELM — нарушение наружной пограничной мембраны; Н.д. — нет данных.

Из семи пациентов с диагнозом нВМД лишь трое не получали лечения ранее, остальные четверо были переведены на фарицимаб с других препаратов. У пациентов №2 и 4 решение о переключении было принято на основании длительной персистенции субретинальной жидкости, отсутствия динамики зрительных функций на фоне предшествующей терапии, несмотря на хорошее соблюдение рекомендованного режима. У пациента №3 причиной переключения послужили персистенция интраретинальной и субретинальной жидкости и отсутствие функционального улучшения на фоне предшествующей терапии. Кроме того, пациентом было высказано пожелание об увеличении интервалов между инъекциями в будущем в связи с отдаленностью места проживания.

Из четырех пациентов с диагнозом ДМО пациент №8 имел III (пролиферативную) стадию диабетической ретинопатии, остальные — II (препролиферативную) стадию. У двоих пациентов препарат применялся в качестве стартового лечения, двое были переведены на терапию фарицимабом с других препаратов. Число предшествующих инъекций и приверженность лечению сильно различались. У пациента №11 в анамнезе были пропуски инъекций и диагностических обследований, в то время как пациенты №6 и 10 отличались высокой приверженностью лечению.

МКОЗ до начала лечения варьировала от 0,02 до 1,0. ТСЦЗ, по данным ОКТ, составляла от 250 до 1051 мкм. Показания к назначению фарицимаба оценивались индивидуально для каждого пациента с учетом томографической картины патологического процесса и выраженности признаков его активности. Анализировались следующие биомаркеры: IRF — интраретинальная жидкость, SRF — субретинальная жидкость, PED — отслойка пигментного эпителия сетчатки, DRIL — дезорганизация внутренних слоев сетчатки, HRF — гиперрефлективные очажки, EZ — нарушение зоны эллипсоида, ELM — нарушение наружной пограничной мембраны. Фиброваскулярная отслойка пигментного эпителия сетчатки наблюдалась у пациентов №3, 4, 7. У пациента №1 наблюдалась высокая серозная куполообразная отслойка пигментного эпителия, а также небольшой участок фиброваскулярной отслойки пигментного эпителия, у пациента №2 — небольшая отслойка пигментного эпителия с фиброваскулярным компонентом. У пациента №5 серозная отслойка пигментного эпителия с небольшим фиброваскулярным компонентом в центре вызвана, по всей видимости, макулярной неоваскуляризацией 3-го типа. У пациента №6 форма высокой серозной отслойки пигментного эпителия с небольшим фиброваскулярным компонентом свидетельствует о вероятном наличии аневризматической макулярной неоваскуляризации 1-го типа.

Результаты

Всем пациентам с диагнозом нВМД было выполнено по четыре интравитреальных инъекции фарицимаба с интервалом 4 нед. Далее пациенты приглашались для диагностики и наблюдения. В случаях, когда активности патологического процесса не отмечалось, инъекцию не выполняли (интервал удлинялся). Длительность наблюдения пациентов с нВМД после фазы загрузки на момент подготовки статьи составила от 4 до 24 нед (один пациент — 4 нед, один пациент — 8 нед, три пациента — 12 нед, один пациент — 20 нед, один пациент — 24 нед). Во всех случаях был отмечен значительный анатомический эффект, выражавшийся не только в уменьшении ТСЦЗ (рис. 1), но и в улучшении томографической картины, свидетельствующей о снижении или полном подавлении активности патологического процесса уже после первой загрузочной инъекции.

Рис. 1. Динамика ТСЦЗ у пациентов с нВМД, мкм.

Повышение МКОЗ отмечено в шести из семи случаев, субъективное улучшение качества зрения отметили все пациенты. В одном случае (пациент №4) существенное повышение остроты зрения также объяснялось выполнением ИАГ-лазерной дисцизии вторичной катаракты. Подробные данные обследования всех пациентов по окончании фазы загрузки представлены в табл. 2.

Таблица 2. Данные обследования пациентов после выполнения загрузочных инъекций

Одному из четырех пациентов с ДМО (пациент №9) была выполнена лишь первая из загрузочных инъекций фарицимаба. На фоне полной резорбции отека и высоких зрительных функций врачом было принято решение наблюдать пациента, увеличивая интервал. Последующее наблюдение в течение 24 нед показало стабилизацию состояния сетчатки, полное отсутствие жидкости и высокие зрительные функции. На момент подготовки статьи принято решение продолжить наблюдение. Три пациента с ДМО на момент подготовки статьи наблюдались в течение 8, 12 и 20 нед после последней загрузочной инъекции.

Анатомические результаты у пациентов с ДМО также продемонстрировали впечатляющую динамику (рис. 2). Так, у пациента №8 наблюдалось значительное уменьшение количества интраретинальной жидкости, а у пациентов №9, 10 и 11 — ее полная резорбция. У пациентов №8 и 10 отмечены полная резорбция субретинальной жидкости и исчезновение гиперрефлективных очажков. Однако повышение остроты зрения было зафиксировано лишь у одного из четырех пациентов. При этом все четверо отметили субъективное улучшение качества зрения.

Рис. 2. Динамика ТСЦЗ у пациентов с ДМО, мкм.

Томограммы всех пациентов до начала лечения фарицимабом и после выполнения четырех загрузочных инъекций представлены на рис. 3 и 4. Для пациента №9 представлены томограммы до выполнения инъекции фирицимаба и спустя 24 нед после выполнения единственной инъекции.

Рис. 3. Томограммы макулярной области у пациентов с нВМД до начала лечения фарицимабом и после выполнения всех инъекций.

Рис. 4. Томограммы макулярной области у пациентов с ДМО до начала лечения фарицимабом и после выполнения всех инъекций.

В ходе наблюдения за всеми одиннадцатью пациентами нежелательных явлений зарегистрировано не было.

Заключение

В условиях реальной клинической практики оценка эффективности и безопасности проводимого лечения представляет определенные трудности. Так, оценка функциональных результатов лечения в данной работе осложнялась недостаточной точностью используемого метода определения МКОЗ (по таблице Сивцева), однако мы столкнулись с практическими сложностями использования других методов, в частности шкалы ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study), в рутинной клинической практике. Большое разнообразие анатомических параметров в представленных клинических случаях даже в пределах одной нозологической формы, разные сроки наблюдения и существенные различия в предшествующей терапии не позволяют говорить об однородности группы.

Тем не менее представленная серия клинических случаев демонстрирует высокую эффективность стратегии двойного ингибирования VEGF-A и ангиопоэтина-2 в отношении пациентов с нВМД и ДМО как впервые выявленных, так и получавших ранее лечение анти-VEGF-препаратами. Представленные данные позволяют сделать вывод о недостаточной эффективности предшествующей терапии в реальных условиях, когда не всегда удается реализовать оптимальные схемы лечения. В таких ситуациях переключение пациентов на лечение фарицимабом дает надежду на серьезное удлинение интервалов между инъекциями, что и удалось показать на нескольких примерах длительного наблюдения после серии загрузочных инъекций. Хочется особо отметить, что в наших наблюдениях у 10 из 11 пациентов фаза загрузки была проведена по всем правилам, с интервалами по 4 нед, однако в реальных условиях это удается далеко не всегда. В частности, нами отмечены неявки нескольких пациентов на обследование в контрольные сроки после четырех загрузочных инъекций, что незапланированно увеличило интервал наблюдения, однако не привело к негативным последствиям. Поэтому впечатляющий анатомический и функциональный результат, полученный как у ранее не леченных, так и у переключенных с другой терапии пациентов, позволяет надеяться на улучшение реальной клинической практики и облегчения бремени лечения нВМД и ДМО при более широком внедрении стратегии двойного ингибирования.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Золотарев А.В.

Сбор и обработка материала: Зубкова Е.Ю., Баландина Е.В., Замыцкий Е.А., Балалаева Н.В., Гришина Е.Е.

Статистическая обработка: Карлова Е.В.

Написание текста: Карлова Е.В.

Редактирование: Золотарев А.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.