Алгоритм прогнозирования результатов лечения васкулярных отслоек пигментного эпителия при неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации

Васкулярная отслойка ретинального пигментного эпителия (ОРПЭ) сопровождает 64—82% случаев неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации (нВМД) и может осложняться формированием разрыва ретинального пигментного эпителия (РПЭ) [1—4].

В антиангиогенной (анти-VEGF) терапии нВМД применяют 4 препарата, сертифицированные в Российской Федерации для интравитреального введения (ИВВ). Несмотря на различную молекулярную структуру существующих препаратов, литературные данные не подтверждают существенной разницы между ними в эффективности терапии васкулярной ОРПЭ [4—8].

Содержимое под отслоенным РПЭ представлено фиброваскулярной тканью: хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ) или полиповидно-расширенными хориоидальными сосудами. Достоверная дифференцировка типа васкулярного содержимого ОРПЭ по данным оптической когерентной томографии (ОКТ), в том числе в ангиорежиме, весьма затруднительна [9]. Независимо от типа содержимого, васкулярная ОРПЭ лечится стандартным режимом дозирования anti-VEGF-препаратов [9—11].

Данные о прогностической значимости ОКТ-биомаркеров в результатах anti-VEGF-терапии ОРПЭ широко представлены в исследованиях отечественных и зарубежных авторов.

В исследованиях S. Shiose и соавторов, М.В. Будзинской и соавторов, S. Doguiz и соавторов, L.K. Chang и соавторов, Е.В. Козиной и соавторов биомаркером, ассоциированным с высоким риском разрыва РПЭ, названа высота ОРПЭ более 500 мкм [2, 12—15]. В исследовании D. Lam и соавторов складчатая форма ОРПЭ является предиктором благоприятного исхода анти-VEGF-терапии по сравнению с круглой формой [16]. М.В. Будзинская и соавторы, A. Nagiel и соавторы считают складчатую форму ОРПЭ предиктором разрыва РПЭ [3, 17—18].

Гиперрефлективность содержимого под слоем пигментного эпителия сетчатки на ОКТ-сканах в исследованиях М.В. Будзинской и соавторов, C.R. Clemens и соавторов, K. Balaskas и соавторов описана как прогностический фактор надвигающегося разрыва РПЭ [3, 19—20], а визуализация на ОКТ гипорефлективного содержимого под ОРПЭ, по данным O.S. Punjabi и соавторов, может предрасполагать к лучшему анатомическому ответу на лечение [21].

J. Wu и соавторы, J. Loo и соавторы описывают прогностическую значимость гиперрефлективных включений, визуализируемых в средних слоях сетчатки, для неблагоприятных результатов анти-VEGF-терапии васкулярной ОРПЭ при нВМД [11, 22].

Работы по автоматизации анализа ОКТ-изображений направлены на ускорение и повышение эффективности изучения биомаркеров. Исследование U. Schmidt-Erfurth и соавторов по автоматизированной сегментации патологических ретинальных жидкостей в ходе загрузочной анти-VEGF-терапии показало наиболее медленную резорбцию жидкости под ОРПЭ [23]. Исследования G.S. Reiter и соавторов показали, что количественный расчет патологических макулярных жидкостей при нВМД определяет риски резистентности нВМД к анти-VEGF-терапии [24]. Данные F. Ricardi и соавторов описывают автоматизированную оценку биомаркеров нВМД как более точную в сопоставлении с анализом, выполненным врачом [25]. Крупномасштабная автоматическая высокоточная (AUC 0,93) сегментация биомаркеров нВМД позволяет персонифицировать терапию по возрасту и этническому признаку, как показано в исследованиях G. Moraes и соавторов [26].

Цель исследования — оценить эффективность применения алгоритма анализа ОКТ-биомаркеров для прогнозирования анатомических результатов загрузочной анти-VEGF-терапии васкулярной ОРПЭ при нВМД.

За период с апреля 2022 гю по декабрь 2023 г. отобраны первичные ОКТ-сканы 69 пациентов (70 глаз) с васкулярной ОРПЭ выше 200 мкм при нВМД. Во всех случаях преобладал первый тип ХНВ.

Средний возраст пациентов изучаемой группы составил 65 лет (min 47 лет, max 89 лет), среди них 41% мужчин, 59% женщин. Пациенты исследуемой группы получили анти-VEGF-терапию в количестве 3 загрузочных ИВВ 0,05 мл препаратов: ранибизумаба (23 глаза), афлиберцепта (23 глаза) или бролуцизумаба (24 глаза). Основываясь на литературных данных об отсутствии существенной разницы между препаратами в эффективности терапии васкулярной ОРПЭ [4—8], препарат для загрузочной терапии выбирался рандомно.

Анализируемые сканы получены при применении томографа Cirrus HD-OCT 5000 (Carl Zeiss Meditech AG, Германия) в режиме Macular cube 512×128, проанализированы в протоколе Macular Thickness Analysis с использованием измерительных линеек программного обеспечения.

Количественные биомаркеры ОРПЭ, проанализированные на сканах, — высота и протяженность. Высота ОРПЭ измерялась от пигментного эпителия до сосудистой оболочки в точке максимального подъема. Протяженность ОРПЭ измерялась от границ перехода прилежащего пигментного эпителия в отслоенный, по максимальному диаметру.

Качественные биомаркеры ОРПЭ, проанализированные на сканах, — гиперрефлективное содержимое по внутренней поверхности ОРПЭ, наличие субретинальной жидкости (СРЖ), наличие интраретинальной жидкости (ИРЖ), профиль ОРПЭ, наличие дефектов в отслоенном пигментном эпителии. Изучались также диаметр и количество гиперрефлективных включений, являющихся фрагментами пигментного эпителия, мигрирующими в средние ретинальные слои. Включения более 100 мкм в диаметре расценивались как крупные, количество включений более 5 определялось как множественное.

Для автоматизированного анализа биомаркеров исследуемой группы использовалась нейронная сеть с архитектурой U-NET, обученная ранее на ретроспективной группе пациентов. Набор данных для обучения и валидации включал 251 изображение, полученное от 251 пациента. Изображение выбирал врач в проекции наибольшей высоты ОРПЭ. Все изображения были аннотированы двумя экспертами-клиницистами. Ручная разметка изображений проводилась с помощью программного обеспечения Lableme. Автоматизированный алгоритм сегментировал высоту, протяженность и площадь ОРПЭ, классифицировал томограммы на основе алгоритма случайного леса (Random Forest) по анатомическим результатам загрузочной терапии.

Производительность обученной модели нейронной сети была оценена на валидационном наборе метрик ОРПЭ с помощью критерия Dice coefficient. Модель случайного леса была обучена на численных данных морфометрии относительно зависимой переменной — анатомического результата загрузочной терапии. В результате AUC ROC и точность относительно трех классов — прилегания ОРПЭ, резистентностя ОРПЭ и разрыва РПЭ — составили 0,82 и 0,86 соответственно.

Эксперименты проводились на рабочей станции с процессором Intel Xeon, с двумя графическими процессорами Nvidia Tesla K80 емкостью 24 Гб и 64 Гб оперативной памяти. Использовался язык программирования Python версии 3.7.11. Для обучения и валидации нейронных сетей была использована библиотека TensorFlow. Применение алгоритма детекции контуров и расчета количественных характеристик было реализовано с помощью библиотеки OpenCV.

Статистическая обработка данных проводилась в программном обеспечении Google Sheets (Google LLC), Microsoft Office Excel (Microsoft).

Для проверки данных на нормальность был использован тест Шапиро—Уилка. Статистическое сравнение между группами проводили с помощью критерия Манна—Уитни (Mann—Whitney U Test).

Сравнение качественных признаков проводилось с использованием критерия χ² (хи-квадрат Пирсона), t-критерия Стьюдента и ROC-анализа, при котором оценивалась площадь под кривой (AUC), а также данные чувствительности и специфичности. Статистически значимыми считались различия между группами при p<0,05.

Примененный нами алгоритм анализа сканов первичной ОКТ прогнозировал один из трех анатомических результатов загрузочной антиангиогенной терапии васкулярной ОРПЭ. Случаи с прилеганием пигментного эпителия сетчатки на фоне лечения выделены в 1-ю группу (n=35 глаз, 34 пациента). Случаи резистентности ОРПЭ к терапии с сохранением высоты и протяженности составили 2-ю группу (n=31 глаз, 31 пациент), 3-ю группу составили случаи неблагоприятного исхода с формированием разрыва РПЭ (n=4 глаза, 4 пациента) (рис. 1).

Рис. 1. Томограмма пациента 3-й группы.

а — исходная; б — после введения анти-VEGF-препарата.

Алгоритм, примененный в ходе анализа первичных ОКТ, показал высокую прогностическую эффективность, подтвержденную статистически значимыми различиями анализируемых ОКТ-биомаркеров в группах с различными анатомическими исходами загрузочной анти-VEGF-терапии васкулярных ОРПЭ.

Со статистической достоверностью (p<0,05) следующие биомаркеры определялись алгоритмом как предикторы прилегания ОРПЭ: высота ОРПЭ 508,4±145,2 мкм; протяженность ОРПЭ 3205,7±919,3 мкм; наличие дефектов в пигментном эпителии; наличие крупных гиперрефлективных включений в средних слоях сетчатки (табл. 1, 2).

Таблица 1. Результаты анализа количественных биомаркеров патологических жидкостей на первичных томограммах и частоты их встречаемости

Примечание. Здесь и в табл. 3, 4: ОРПЭ — отслойка ретинального пигментного эпителия. * — достоверность (p<0,05) по различиям в 1-й и 3-й группах; ** — достоверность χ² (p<0,05) по сравнению с 1-й группой.

Таблица 2. Результаты анализа частоты встречаемости биомаркеров наружных слоев сетчатки на первичных томограммах

Примечание. * — достоверность χ² (p<0,05) с 1-й группой; ** — достоверность (p<0,05) по различию в 1-й и 3-й группах.

Со статистической достоверностью (p<0,05) следующие биомаркеры определялись алгоритмом как предикторы резистентности ОРПЭ: высота ОРПЭ 408,4±130 мкм; протяженность ОРПЭ 2492,7±597,2 мкм; отсутствие ИРЖ; гиперрефлективное содержимое под ОРПЭ; отсутствие дефектов в пигментном эпителии (см. табл. 1, 2).

Со статистической достоверностью (p<0,05) следующие биомаркеры определялись алгоритмом как предикторы разрыва РПЭ: высота ОРПЭ 654,5±265,7 мкм; отсутствие дефектов в пигментном эпителии; наличие СРЖ (см. табл. 1, 2).

Геометрия профиля ОРПЭ определялась алгоритмом как статистически незначимый биомаркер прогнозирования результатов загрузочной анти-VEGF-терапии (χ², p>0,05).

Статистически значимое (p<0,05) снижение остроты зрения регистрировалось в случаях разрыва РПЭ на фоне загрузочной анти-VEGF-терапии.

Кроме клинического изучения в настоящем исследовании ОКТ-снимки анализировались алгоритмом, который включает поэтапную обработку ОКТ-изображений с использованием сверхточной нейронной сети, детекцию и количественный расчет полученных данных, а также классификацию измерений относительно анатомического результата загрузочной анти-VEGF-терапии.

Точность алгоритма расчета количественных характеристик биомаркеров соответствует эффективности значений, измеренных врачом (табл. 3), что подтверждает эффективность и эргономичность автоматизированного алгоритма. Автоматизированный алгоритм расчетов биомаркеров также позволил рассчитать площадь ОРПЭ (см. табл. 3).

Таблица 3. Количественные характеристики биомаркеров, измеренных вручную и с помощью автоматизированного алгоритма

Примечание. * — указывает на статистическую значимость U-теста между 1-й и 2-й группами; ** — указывает на статистическую значимость U-теста между 2-й и 3-й группами.

Визуальное отображение количественных характеристик ОРПЭ для трех групп, измеренных врачом и с помощью алгоритма, приведено на рис. 2.

Рис. 2. Количественные характеристики отслойки ретинального пигментного эпителия, полученные для трех групп в результате измерения врачом и с помощью алгоритма.

По важности влияния на прогноз анатомического результата загрузочной анти-VEGF-терапии в автоматизированном алгоритме количественные биомаркеры васкулярной ОРПЭ расположены в порядке: площадь, высота, протяженность.

На рис. 3 приведено визуальное изображение количественных характеристик, измеренных с помощью алгоритма. Значения метрик специфичности и чувствительности представлены в табл. 4.

Рис. 3. Площадь отслойки ретинального пигментного эпителия, измеренная с помощью алгоритма.

Таблица 4. Специфичность и чувствительность алгоритма в трех группах

Примечание. ОРПЭ — отслойка ретинального пигментного эпителия.

Автоматизированный анализ ОКТ-биомаркеров эффективно прогнозирует резистентность ОРПЭ с наименьшей высотой, протяженностью и площадью, что позволяет считать терапию этих ОРПЭ наиболее безопасной в плане развития разрыва РПЭ.

Наибольшая площадь и распространенность ОРПЭ является прогностическим критерием прилегания ОРПЭ.

Высота ОРПЭ более 600 мкм, рассчитанная автоматизированным алгоритмом, является прогностическим критерием потенциального разрыва РПЭ.

Наши данные показывают, что высота ОРПЭ имеет решающее влияние на риск развития разрыва РПЭ, что совпадает с результатами исследований, утверждающими, что предынъекционная высота ОРПЭ более 400 мкм — это предиктор развития разрыва РПЭ [2]. В исследовании R. Mukai и соавторов сочетание персистирующей СРЖ и ОРПЭ с гиперрефлективным содержимым является предиктором разрыва РПЭ [27]. В нашем алгоритме наличие патологической жидкости под нейроэпителием статистически достоверно прогнозирует развитие разрыва РПЭ.

Количественные показатели ОРПЭ, рассчитанные разработанным автоматизированным алгоритмом, являются значимыми факторами, прогнозирующими анатомический исход загрузочной анти-VEGF-терапии васкулярной ОРПЭ, аналогично исследованиям, описывающим прогностическую значимость этих биомаркеров для функциональных результатов [24] и эффективности в резорбции патологических жидкостей [23, 25].

Эффективность использования алгоритмов машинного обучения для анализа ОКТ-изображений в прогнозировании результатов терапии подтверждается высокой точностью (AUC ROC = 0,82), что созвучно с похожими результатами других исследований, в которых для анализа ОКТ использовались модели на основе технологий искусственного интеллекта [25, 26].

Применение разработанного нами алгоритма анализа биомаркеров, полученных по результатам оптической когерентной томографии, подтверждает его эффективность в прогнозировании анатомического результата загрузочной антиангиогенной (анти-VEGF) терапии васкулярных отслоек ретинального пигментного эпителия. Автоматизированная система анализа сканов оптической когерентной томографии позволяет с высокой точностью сегментировать биомаркеры и рассчитывать количественные характеристики отслоек ретинального пигментного эпителия, ускоряя прогностический анализ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Козина Е.В., Самойлов А.Н., Аксенова Л.Е., Аксенов К.Д.

Сбор и обработка материала: Козина Е.В., Аксенова Л.Е., Аксенов К.Д.

Статистическая обработка: Козина Е.В., Аксенова Л.Е.

Создание программного обеспечения: Аксенова Л.Е., Аксенов К.Д.

Написание текста: Козина Е.В., Аксенова Л.Е., Аксенов К.Д.

Редактирование: Самойлов А.Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.