Фармакоэпидемиологическое исследование безопасности оксалиплатина (анализ российской базы спонтанных сообщений)

Оксалиплатин — противоопухолевое средство, относящееся к алкилирующим соединениям¹. Препарат применяется для лечения рака толстой кишки и яичников¹ [1—3], а также может быть использован в составе комбинированной химиотерапии и при других онкологических заболеваниях в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями [4—9]. По результатам оценки безопасности в клинических исследованиях [10—13] и метаанализах [14], оксалиплатин как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими лекарственными препаратами (ЛП) хорошо переносится пациентами. Наиболее частыми нежелательными реакциями (НР) при терапии оксалиплатином являются нарушения со стороны крови (миелосупрессия) и нервной системы (нейропатия), а также токсические явления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [10—16]. Безопасность оксалиплатина в Российской Федерации оценивалась только в рамках клинических исследований с небольшим (менее 100 субъектов в каждом) количеством участников [15, 16], масштабных клинических исследований не было.

Одним из эффективных методов оценки безопасности ЛП как в Российской Федерации, так и во всем мире является метод спонтанных сообщений, позволяющий получать информацию о НР в течение всего периода обращения ЛП без ограничений по времени. На количество спонтанных сообщений может влиять ряд факторов: объем продаж, изученность ЛП, формат отпуска ЛП, реклама, маркетинговые программы, клинические исследования, особенности национального законодательства, а также информированность врачей и пациентов в вопросах фармаконадзора [17].

В связи с тем, что общее число отечественных исследований, посвященных изучению безопасности оксалиплатина, в том числе при использовании off-label, ограниченно, использование спонтанных сообщений в анализе безопасности приобретает особую актуальность. Это позволяет не только получить ценные сведения о безопасности оксалиплатина при его применении в клинической практике в целом, но и оценить безопасность применения ЛП off-label, сведения о котором ограниченны в связи с тем, что данные о безопасности ЛП в первую очередь основываются на результатах клинических исследований эффективности и безопасности в отношении нозологий, эквивалентных показаниям к применению ЛП [18—20].

Цель исследования — оценить профиль безопасности оксалиплатина на основании спонтанных сообщений о нежелательных реакциях с учетом потребления лекарственных препаратов оксалиплатина.

Объектом исследования были спонтанные сообщения о НР, развившихся при использовании оксалиплатина, которые зарегистрированы в подсистеме «Фармаконадзор» АИС Росздравнадзора с 01.01.2015 по 01.08.2023. В анализ включены только спонтанные сообщения, для которых причинно-следственная связь была оценена как «возможная», «вероятная» или «определенная» (в соответствии со шкалой Наранжо). Из исследования исключены дубликаты, невалидные спонтанные сообщения. При проведении анализа данные из повторных спонтанных сообщений включались в первичные спонтанные сообщения. Валидными считались спонтанные сообщения, имеющие все критерии валидности: идентифицируемый репортер, идентифицируемый пациент, по меньшей мере один подозреваемый ЛП, по меньшей мере одна подозреваемая НР. Классификация НР по системно-органным классам (system organ class — SOC) проводилась с использованием медицинского словаря терминов для регуляторной деятельности (Medical Dictionary for Regulatory Activities — MedDRA).

Для оценки потребления препаратов оксалиплатина проведен расчет экспозиции оксалиплатина на основе данных о продажах за 2015—2022 г. и используемой дозе. В связи с отсутствием для оксалиплатина определенной Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) установленной суточной дозы (defined daily dosage — DDD) для расчета использовали значение средней курсовой (1 курс равен 2 нед терапии) дозы препарата (85 мг/м²) и среднее значение поверхности тела человека (1,72 м²). Соответственно, для расчета экспозиции использовалась средняя курсовая доза оксалиплатина, равная 147 мг. Уровень экспозиции в данном случае может считаться приближенным к фактическому потреблению препаратов оксалипатина в связи с тем, что его применение проводится в лечебных учреждениях. Связь уровня экспозиции и количества спонтанных сообщений по годам оценивалась посредством вычисления коэффициента ранговой корреляции Спирмена (R). При значении R>0,7 корреляционная связь между параметрами считалась сильной. Проведен сравнительный анализ спектров выявленных НР по SOC при использовании оксалиплатина по зарегистрированным показаниям и off-label, а также на фоне применения оригинального и воспроизведенных препаратов оксалиплатина. Для оценки сопоставимости спектров НР использовался критерий χ². При расчете критерия значения ≤5 суммировали, чтобы сгладить неоправданно большое расхождение между малыми частотами по краям выборки. Спектры НР считались сопоставимыми при значении p≥0,05.

За период с 01.01.2015 по 01.08.2023 зарегистрировано 739 спонтанных сообщений о развитии НР на территории Российской Федерации, в том числе 715 первичных спонтанных сообщений (96,75%), 18 дубликатов (2,4%), 6 невалидных (0,8%), в которых в качестве подозреваемого в развитии НР ЛП указан оксалиплатин.

В исследование вошло 715 спонтанных сообщений, в которых репортирована 1221 НР. В числе первичных спонтанных сообщений 390 (54,55%) было от врачей и фармацевтов аптек, 201 (28,11%) — от уполномоченных лиц по фармаконадзору (УЛФ) фармацевтических компаний (из них 109 (54,2%) из региональных отделений фармаконадзора глобальных фармацевтических компаний и фармацевтических компаний Российской Федерации и 92 (45,8%) от глобальных компаний, не имеющих регионального отделения фармаконадзора в России), 124 (17,34%) — от государственных органов фармаконадзора (территориальных отделений Росздравнадзора, отделений мониторинга безопасности лекарственных средств).

Женский пол указан в 407 (56,9%) спонтанных сообщениях, а мужской — в 271 (37,9%). В 37 случаях пол пациента не уточнен. Возраст пациентов, у которых зарегистрировали развитие НР, был от 23 до 82 лет (медиана возраста 61 год; интерквартильный размах составил 53—67 лет). Количество спонтанных сообщений о НР у пациентов молодого и среднего возраста (от 23 до 60 лет) было равно 320 (44,8%), а у пациентов пожилого возраста (от 61 до 82 лет) — 349 (48,8%). При этом в 46 (6,4%) спонтанных сообщениях возраст пациентов не обозначен. Сообщений о НР при использовании оксалиплатина у беременных женщин не было.

Оксалиплатин использовали в соответствии с зарегистрированными в инструкции по медицинскому применению показаниями в 392 (54,8%) случаях: в 172 (24,0%) случаях для лечения злокачественных новообразований ободочной кишки, у 85 (11,9%) пациентов для лечения метастатического рака ректосигмоидного отдела, у 120 (16,8%) — при злокачественных новообразованиях прямой кишки, у 5 (0,7%) — при злокачественных новообразованиях анального канала и у 10 (1,4%) — для лечения злокачественных новообразований яичника.

В 186 (26,0%) спонтанных сообщениях отмечено, что препараты оксалиплатина применяли off-label. В большинстве их них — в 141 (75,8%) указано, что применение оксалиплатина off-label проводилось в соответствии с утвержденными в Российской Федерации клиническими рекомендациями и стандартами оказания медицинской помощи (рис. 1). В остальных случаях (n=137; 19,2%) показание к применению либо не указано (n=64; 8,95%), либо не уточнялась локализация злокачественного новообразования (n=73; 10,21%), что не позволило отнести их к применению по показаниям или off-label. Наиболее часто точного диагноза не было в спонтанных сообщениях, полученных от государственных органов фармаконадзора и врачей (33 и 87 соответственно; 26,6% и 22,3% от общего количества спонтанных сообщений, полученных из соответствующего источника). Частота спонтанных сообщений без уточненного диагноза, полученных от УЛФ фармакологических компаний, была самой низкой (17; 8,4% от полученных от данного источника сообщений).

Рис. 1. Структура применения оксалиплатина в соответствии с показаниями к применению (синие сегменты), использование лекарственного средства off-label (зеленые сегменты — использование описано в соответствующих клинических рекомендациях, оранжевые сегменты — использование не регламентируется клиническими рекомендациями) и по не указанной нозологии (сиреневый сегмент) в спонтанных сообщениях (СС) о нежелательных реакциях.

На рисунке приведены коды заболеваний по МКБ-10: C18 — злокачественное новообразование ободочной кишки; C19 — злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения; C20 — злокачественное новообразование прямой кишки; C21 — злокачественное новообразование заднего прохода [ануса] и анального канала; C56 — злокачественное новообразование яичника; C15 — злокачественное новообразование пищевода; C16 — злокачественное новообразование желудка; C22 — злокачественное новообразование печени и внутрипеченочных желчных протоков; C25 — злокачественное новообразование поджелудочной железы; C83 — диффузная неходжкинская лимфома; C85 —другие и неуточненные типы неходжкинской лимфомы; C17 — злокачественное новообразование тонкого кишечника; C34 — злокачественное новообразование бронхов и легкого; C46 — саркома Капоши; C50 — злокачественные новообразования молочной железы; C54 — злокачественное новообразование тела матки; C48.2 — перитонеальная псевдомиксома; C95.0 — острый лейкоз; ЗНО — злокачественное новообразование.

По результатам анализа отмечен выраженный рост количества спонтанных сообщений о НР — с 20 за 2015 г. до 122 за 2023 г., а также потребления препаратов оксалиплатина с 13 679 пациент-курсов в 2015 г. до 42 334 пациент-курсов в 2022 г. (рис. 2). Между данными показателями выявлена очень сильная корреляционная связь (коэффициент ранговой корреляции Спирмена равен 0,95).

Рис. 2. Количество зарегистрированных нежелательных реакций в зависимости от потребления оксалиплатина.

Более 80% всех зарегистрированных НР указаны в 7 спонтанных сообщениях. Наиболее часто перечислены НР, относящиеся к нарушениям со стороны иммунной (n=221; 18,1%), дыхательной систем, органов грудной клетки и средостения (n=203; 16,6%), сосудов (n=138; 11,3%), нервной системы (n=127; 10,4%), нарушениям ЖКТ (n=112; 9,2%), а также нарушениям со стороны кожи и подкожной клетчатки (n=112; 9,2%), крови и лимфатической системы (n=87; 7,1%). Спектры НР при использовании оксалиплатина по показаниям или применении off-label статистически значимо различались (критерий χ²=67,4; p<0,001). Так, в спонтанных сообщениях о НР при использовании оксалиплатина в соответствии с показаниями к применению доля нарушений со стороны иммунной и дыхательной систем, органов грудной клетки и средостения была существенно больше, а доля нарушений со стороны крови и ЖКТ меньше, чем при его применении off-label. Более подробные сведения приведены в табл. 1.

Таблица 1. Спектр нежелательных реакций при использовании оксалиплатина (по данным спонтанных сообщений)

Доля нарушений со стороны крови и лимфатической системы, а также эндокринных нарушений (15,1% и 4,8% соответственно) в спонтанных сообщениях о НР, зарегистрированных у мужчин, была выше, чем у женщин (8,1% и 2,0% соответственно). Доля НР, представляющих собой нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей у женщин, была больше, чем у мужчин (3,7% и 0,4% соответственно). Из НР у субъектов пожилого возраста (≥60 лет) доля эндокринных нарушений была больше, чем у пациентов молодого возраста (5,4% и 0,9% соответственно), а доля нарушений со стороны иммунной системы (27,5% и 38,1% соответственно) и со стороны кожи и подкожной клетчатки (13,2% и 19,7% соответственно) была меньше.

Следует отметить, что НР оценены как серьезные в случаях, если наступил летальный исход (n=22; 3,1%), была угроза жизни (n=183; 25,6%), пациенту потребовалась госпитализация или ее продление (n=87; 12,2%) либо произошло клинически значимое событие (n=373; 52,2%). Благоприятный исход НР отмечен в 585 спонтанных сообщениях (81,8%): выздоровление без последствий (n=311; 44,5%), выздоровление с последствиями (n=8; 1,1%) или улучшение состояния (n=266; 37,2%). В остальных случаях по итогу НР состояние оставалось без изменений (n=18; 2,5%) либо был летальный исход (n=22; 3,1%). В 90 (12,6%) сообщениях данных об исходе НР не было.

Оценка спонтанных сообщений о НР при использовании отдельных ЛП оксалиплатина показала, что наибольшее их количество посвящено применению препаратов «Оксалиплатин». Производитель не установлен — 192 (26,9%), ООО «ВЕРОФАРМ» — 165 (23,1%), АО «БИОКАД» — 104 (14,5%); несколько реже при применении оксалиплатина производитель ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России — 59 (8,2%), АО «Фармасинтез-Норд» — 51 (7,1%); а также производитель оригинального препарата оксалиплатина «Санофи-Авентис Франс» — 40 (5,6%). Выявлена очень сильная корреляционная связь (коэффициент ранговой корреляции Спирмена равен 0,95) между количеством спонтанных сообщений при использовании отдельных препаратов оксалиплатина и соответствующей ему кумулятивной экспозицией (рис. 3).

Рис. 3. Количество зарегистрированных нежелательных реакций в зависимости от суммарной кумулятивной экспозиции отдельных лекарственных препаратов оксалиплатина.

Спектр НР при использовании оригинального и воспроизведенных ЛП был сопоставимым (χ²=13,5; p=0,06). Более подробные сведения приведены в табл. 2.

Таблица 2. Спектр нежелательных реакций при использовании оригинального и воспроизведенных препаратов оксалиплатина (по данным спонтанных сообщений)

В репортированных за исследуемый период спонтанных сообщениях в 53,4% случаев НР при использовании оксалиплатина выявлены у пациентов, получавших лечение колоректального рака. По данным литературы, рак толстой и прямой кишки чаще встречается у мужчин, чем у женщин [21]. При этом доля спонтанных сообщений о развитии НР у женщин была в 1,5 раза больше, чем у мужчин. Это могло быть обусловлено большим беспокойством женщин о состоянии своего здоровья, чем у мужчин. Возрастной состав пациентов с зарегистрированными НР при терапии оксалиплатином (медиана возраста 61 год) соответствовал среднему возрасту пациентов с колоректальным раком (>50 лет) [21]. Таким образом, возрастные и гендерные характеристики пациентов, сведения о которых представлены в спонтанных сообщениях, сопоставимы с общей популяцией субъектов с колоректальным раком в России [21]. В связи с выявленной корреляционной связью между количеством спонтанных сообщений и потреблением оксалиплатина можно сделать вывод, что увеличение количества спонтанных сообщений о НР при использовании оксалиплатина, выявленное с 2015 по 2023 г., связано с увеличением количества пациентов, получавших терапию данным ЛП.

При анализе структуры показаний, по которым использовался оксалиплатин, доля применения ЛП в соответствии с утвержденными показаниям к применению была выраженно больше, чем off-label (54,8% и 26,0% соответственно). Отсутствие сформулированного показания к использованию оксалиплатина чаще отмечено в спонтанных сообщениях, полученных от врачей и государственных органов фармаконадзора. Это отражает меньшую полноту сведений, полученных из этих источников, и, вероятно, обусловлено как низкой осведомленностью о правилах оформления спонтанных сообщений (врачи), так и форматом получения данных о развитии НР (например, телефонный звонок), при котором информация может быть неполной. При использовании оксалиплатина по зарегистрированным показаниям наибольшая доля НР была со стороны иммунной (21%), дыхательной (18,4%) и нервной (10,4%) систем, сосудов (12,3%), кожи (10,9%), ЖКТ (9,2%) и крови (7,1%). Это не соответствует данным релевантных литературных источников, согласно которым наиболее частыми НР при терапии оксалиплатином являются миелосупрессия, нейропатия, а также токсические явления со стороны ЖКТ [10—16]. Указанные различия могли быть обусловлены отсутствием репортирования несерьезных НР и в целом низкой долей (около 10% от всех НР) репортирования НР [17], так как в целом оксалиплатин охарактеризован как ЛП с удовлетворительным профилем безопасности и хорошей переносимостью пациентами [11—13, 17].

Спектры НР при использовании ЛП оксалиплатина по показаниям и off-label статистически были различными (p=0,00002). Соответственно, можно сделать вывод, что на профиль безопасности препаратов оксалиплатина может оказывать влияние нозология, для лечения которой он используется. В целом спектр зарегистрированных НР был сопоставим с известным профилем безопасности оксалиплатина [10—16, 22]. Редкие, непредвиденные НР на оксалиплатин в спектре НР отсутствовали, новых НР за исследуемый период не было, в 81,8% случаев зарегистрированные НР имели благоприятный исход.

При сравнении спектров НР, полученных при использовании оригинального или воспроизведенных ЛП оксалиплатина, статистически значимых различий не было (p=0,06). При этом количество спонтанных сообщений при использовании отдельных ЛП оксалиплатина имело выраженную корреляционную связь с его потреблением. Соответственно, можно сделать вывод, что профили безопасности оригинального и воспроизведенных ЛП оксалиплатина были сопоставимыми. Это особенно актуально в связи с выявленным снижением потребления оригинального ЛП и ростом частоты использования воспроизведенных ЛП оксалиплатина.

Оксалиплатин широко используется в клинической практике для лечения злокачественных заболеваний различных локализаций. Как и в случае каждого лекарственного препарата для лечения онкологических заболеваний, применение оксалиплатина часто сопровождается развитием широкого спектра нежелательных реакций. Оксалиплатин имеет ряд преимуществ перед другими лекарственными препаратами, используемыми по тем же показаниям: более высокую эффективность, менее выраженную токсичность, отдельные авторы отмечают хорошую переносимость терапии оксалиплатином. Таким образом, препарат имеет благоприятное соотношение польза/риск. По результатам анализа спонтанных сообщений о нежелательных реакциях в Российской Федерации, в 2015—2023 гг. не было новых нежелательных реакций, в том числе тех, которые могли быть отнесены к новым проблемам безопасности. Из этого следует, что безопасность оксалиплатина является достаточно изученной, спектр нежелательных реакций в связи с возможностью их прогнозирования и использования методов профилактики приемлем для применения в реальной клинической практике. Особенно важна сопоставимость профилей безопасности оригинального и воспроизведенных лекарственных препаратов оксалиплатина. Применение воспроизведенных лекарственных препаратов повышает доступность и обеспеченность оксалиплатином целевой группы населения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹ Инструкция по медицинскому применению препарата «Элоксатин» (МНН оксалиплатин; номер регистрационного удостоверения ЛСР-004213/08; держатель регистрационного удостоверения «Санофи-Авентис Франс», Франция; дата регистрации 30.05.2008). Ссылка активна на 06.03.24. https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=5e35d7e1-4a25-48b3-a189-123e5383259a