Разработка новых молекул для антиангиогенной терапии преследует ряд целей: увеличение интервала между введениями, что приведет к снижению бремени лечения (уменьшение числа визитов пациентов в клиники); повышение эффективности лечения за счет воздействия на различные звенья патогенеза; хороший профиль безопасности.

Фарицимаб представляет собой гуманизированное антитело иммуноглобулина G, воздействующее на две ключевые точки ангиогенеза: фактор роста эндотелия сосудов А (VEGF-A) и ангиопоэтин-2 (Ang-2). VEGF-А активирует Ang-2, что дестабилизирует сосудистую сеть сетчатки и усиливает воспаление. Таким образом, молекула фарицимаба характеризуется наличием биспецифического антитела, которое одновременно связывается как с VEGF-A, так и с Ang-2 и состоит из антигенсвязывающего фрагмента против Ang-2 (Fab), Fab против VEGF-A и кристаллизующегося модифицированного фрагмента (область Fc) с общим размером 150 кДа. Этот эффект «кроссовера» обеспечил высокую аффинность к обеим мишеням, также сохранив хороший профиль стабильности по сравнению с естественными антителами.

Как известно, клиническое исследование (КИ) — единственный способ доказать эффективность и безопасность любого нового лекарственного препарата в медицине, и в офтальмологии в частности. В среднем на разработку нового препарата со стадии изыскания до полного одобрения требуется более 12—15 лет [1]. В I фазе КИ идет определение безопасности и дозы введения препарата, во II фазе — оценка эффективности терапии и определение спектра и выраженности побочных эффектов у пациентов, III фаза похожа на II, но характеризуется большим количеством пациентов, большей продолжительностью исследования; как правило, это рандомизированные контролируемые мультицентровые исследования с участием сотен, а иногда и тысяч пациентов. Во II фазе КИ не предполагается наличие терапевтического эффекта, в III фазе наличие терапевтического эффекта предполагается; как правило, идет сравнение с применяемым препаратом, исследуется несколько схем применения, детально анализируется безопасность [1].

II фаза КИ препарата фарицимаб проходила по двум нозологическим формам: хориоидальной неоваскулярной мембраны (ХНВ) при возрастной макулярной дегенерации (ВМД) — исследования AVENUE и STAIRWAY; диабетического макулярного отека (ДМО) — исследование BOULEVARD [2—4].

В КИ STAIRWAY, которое длилось 52 нед и включало 76 пациентов, ранее не получавших терапию, все пациенты были рандомизированы в следующие группы: пациентам 1-й группы интравитреально вводили 6 мг фарицимаба каждые 4 нед до 12-й недели (всего четыре интравитреальные инъекции — ИВВ), затем ИВВ проводили каждые 12 нед до 48-й недели (всего три ИВВ); пациентам 2-й группы — 6 мг фарицимаба каждые 4 нед до 12-й недели (всего четыре ИВВ), затем каждые 16 нед до 48-й недели (всего две ИВВ). Контролем служила 3-я группа — ИВВ 0,5 мг ранибизумаба каждые 4 нед в течение 48 нед (всего 13 инъекций). Было показано, что фарицимаб при большем интервале и меньшем количестве ИВВ приводил к результатам, аналогичным таковым при ежемесячном применении ранибизумаба, а именно — сохранению зрения и уменьшению центральной толщины сетчатки (ЦТС). Исследование STAIRWAY — это первое рандомизированное КИ, в котором при ХНВ, развившейся при ВМД, применяли 16-недельный межинъекционный интервал. В этом исследовании не проводилось прямое сравнение эффективности фарицимаба и ранибизумаба с использованием режима лечения и продления, поскольку на момент начала исследования этот режим не был зарегистрирован.

Клиническое исследование AVENUE продолжалось 36 нед; 263 пациента, ранее не получавших лечение, были рандомизированы в соотношении 3:2:2:2:3. Пациенты 1-й группы (n=68) получали 0,5 мг ранибизумаба каждые 4 нед; 2-й группы (n=47) — 1,5 мг фарицимаба каждые 4 нед; 3-й группы (n=42) — 6,0 мг фарицимаба каждые 4 нед; 4-й группы (n=47) — 6,0 мг фарицимаба каждые 4 нед до 12-й недели, затем каждые 8 нед; 5-й группы (n=69) — 0,5 мг ранибизумаба каждые 4 нед до 8-й недели, затем пациентов переключали на фарицимаб 6,0 мг каждые 4 нед. Таким образом исследовали различные фиксированные схемы применения препарата на большой выборке пациентов. Первоначально из исследования были исключены пациенты с ретинальной ангиоматозной пролиферацией и полипоидной хориоидальной васкулопатией, подтвержденными при помощи ангиографии с индоцианином зеленым, однако в феврале 2016 г., после принятия поправки к протоколу, эти пациенты были включены в исследование.

В результате исследования статистически значимых различий максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ), ЦТС, площади хориоидальной неоваскуляризации и степени экстравазального выхода флуоресцеина из зоны новообразованных сосудов выявлено не было ни на 12-й, ни на 36-й неделе. Ограничением исследования можно считать отсутствие анализа деструкции фоторецепторов при рандомизации, поэтому большая доля участников в группах, получавших фарицимаб в дозе 6,0 мг каждые 4 и 8 нед, имела исходно более выраженную деструкцию фоторецепторов по сравнению с участниками в группах, получавших ранибизумаб и фарицимаб в дозе 1,5 мг каждые 4 нед; этим можно объяснить отсутствие выраженного повышения остроты зрения у пациентов с хорошим морфологическим ответом на терапию. Фарицимаб хорошо переносился пациентами, частота нежелательных явлений со стороны глаз и количество зарегистрированных серьезных нежелательных явлений были низкими, как и при лечении ранибизумабом во всех группах.

В исследование BOULEVARD, которое продолжалось 36 нед, было включено 453 пациента старше 18 лет с диабетическим макулярным отеком, из них 229 человек рандомизированы на две большие группы: 168 человек, не получавших лечение, и 61 пациент, получавший лечение ДМО. Пациенты, ранее не получавшие лечение анти-VEGF-препаратами, были рандомизированы в соотношении 1:1:1 на следующие группы: 1) пациенты, получавшие фарицимаб в дозе 6,0 мг; 2) пациенты, получавшие фарицимаб в дозе 1,5 мг; 3) пациенты, получавшие ранибизумаб в дозе 0,3 мг. Пациенты, ранее получавшие лечение анти-VEGF-препаратами, были рандомизированы в соотношении 1:1 на две группы: в первой группе пациенты получали фарицимаб в дозе 6,0 мг, во второй — ранибизумаб в дозе 0,3 мг. Препарат вводили интравитреально каждые 4 нед в течение 20 нед, после чего пациентов наблюдали до 36-й недели. Через 24 нед пациенты, получавшие фарицимаб 6 мг, показали значительное увеличение остроты зрения по сравнению с группой, получавшей 0,3 мг ранибизумаба (13,9 буквы против 10,3 буквы соответственно; p=0,03). Было доказано, что фарицимаб вызывает значительное дозозависимое уменьшение ЦТС, улучшение течения диабетической ретинопатии (ДР; оценка происходила по Шкале оценки степени тяжести диабетической ретинопатии — DRSS) и увеличение межинъекционного интервала по сравнению с ранибизумабом.

В процессе исследования у пациентов, ранее не получавших лечение, степень тяжести ДР по DRSS улучшилась на 2 стадии и более у 12,2% в группе получавших ранибизумаб, у 27,7% в группе получавших фарицимаб 1,5 мг и у 38,6% в группе получавших фарицимаб 6,0 мг. Если рассмотреть отдельно пациентов с непролиферативной ДР средней тяжести и тяжелее (DRSS ≥47), то улучшение на две стадии отмечалось у 15,2% пациентов в группе ранибизумаба и у 32,4 и 53,3% пациентов в группах, получавших фарицимаб (1,5 и 6,0 мг соответственно); в когорте пациентов с тяжелой непролиферативной ДР и тяжелее улучшение отмечено у 25,0% пациентов, получавших ранибизумаб, 40,0 и 87,5% — в группах получавших фарицимаб (1,5 и 6,0 мг соответственно). В когорте пациентов, уже получавших анти-VEGF-терапию ранее, доля пациентов, показавших улучшение тяжести ДР на две стадии, была сопоставима между ранибизумабом и фарицимабом: 23,1% против 22,7%. Если говорить об улучшении ДР на одну стадию, то доля пациентов с улучшением течения заболевания была выше при терапии фарицимабом (63,6% в группе фарицимаба против 50,0% в группе ранибизумаба). По мнению авторов, это доказывает преимущество комбинированной блокады Ang-2 и VEGF-A по сравнению с селективным ингибированием только VEGF.

Среди ранее не леченых пациентов в исследовании BOULEVARD при использовании 6,0 мг фарицимаба отмечено статистически значимое среднее улучшение МКОЗ по сравнению с пациентами, получавшими лечение ранибизумабом; разница между группами составила 3,6 буквы по таблицам ETDRS (p=0,03).

Хорошие функциональные и анатомические результаты способствовали дальнейшим исследованиям III фазы. В рандомизированных двойных слепых многоцентровых исследованиях III фазы TENAYA и LUCERNE оценивались эффективность и безопасность фарицимаба по сравнению с афлиберцептом при неоваскулярной ВМД (нВМД). В исследование были включены пациенты с МКОЗ 78—24 букв по таблицам ETDRS (что соответствовало эквиваленту от 20/32 до 20/320 по Снеллену), субфовеальной ХНВ и юкстафовеальной/экстрафовеальной ХНВ с субфовеальным компонентом [5].

Пациенты, рандомизированные для получения фарицимаба в дозе 6,0 мг, получали четыре начальные загрузочные дозы каждые 4 нед. На основании оценки активности заболевания на 20-й и 24-й неделях пациентам назначали инъекции фарицимаба с интервалом либо 12, либо 16 нед до конца исследования. Контрольная группа получала афлиберцепт в дозе 2,0 мг с первоначальными тремя загрузочными дозами 1 раз в 4 нед с последующим 8-недельным интервалом в лечении.

Как в исследовании TENAYA, так и в LUCERNE увеличение МКОЗ по сравнению с исходным уровнем в группе получавших фарицимаб не уступал таковому в группе получавших афлиберцепт. В исследовании TENAYA группа получавших фарицимаб показала улучшение МКОЗ на 5,8 буквы по ETDRS по сравнению с 5,1 буквы по ETDRS в группе получавших афлиберцепт, в то время как в LUCERNE прирост составил 6,6 буквы в обеих группах. В группе получавших фарицимаб у 20% пациентов наблюдался прирост по остроте зрения ≥15 букв по ETDRS в исследованиях TENAYA и LUCERNE, в то время как доля пациентов с приростом ≥15 букв по ETDRS в группе получавших афлиберцепт составила 16 и 22% соответственно.

Доля пациентов, у которых терапия проводилась с интервалом 16 нед, составила 45,7 и 44,9% для TENAYA и LUCERNE соответственно, с дополнительными 34,0 и 32,9% в 12-недельном интервале. В совокупности у 79,7 и 77,8% пациентов наблюдался режим терапии 12 нед или дольше в течение 1 года. На 48-й неделе медиана полученных ИВВ фарицимаба составляла шесть, афлиберцепта — восемь.

Частота нежелательных явлений была низкой как в группе получавших фарицимаб, так и в группе получавших афлиберцепт — 2,0 и 1,2% соответственно. Важно отметить, что ни в одном из исследований не было зарегистрировано случаев ретинального васкулита или окклюзионного ретинита.

Фарицимаб — первое биспецифическое антитело, разработанное для внутриглазного использования, а YOSEMITE и RHINE являются первыми КИ III фазы для оценки эффективности двойного ингибирования Ang-2 и VEGF-A в лечении пациентов с ДМО. Индивидуальный интервал терапии (ИИТ) с регулируемым режимом каждые 16 нед был специально разработан для этих исследований. В исследование было включено рекордное количество пациентов — 1891 человек с отеком в макулярной зоне (ЦТС ≥325 мкм) на фоне ДР. При включении пациентов в исследование МКОЗ была в диапазоне 25—73 буквы по таблицам ETDRS (МКОЗ по таблице Снеллена ~20/320—20/40). Пациенты были рандомизированы в равном соотношении: 1) 2 мг афлиберцепта вводили в соответствии с инструкцией 1 раз в 8 нед после пяти ежемесячных ИВВ; 2) 6 мг фарицимаба вводили 1 раз в 8 нед после шести ежемесячных ИВВ; 3) 6 мг фарицимаба вводили в соответствии с ИИТ после 4 загрузочных ежемесячных инъекций. Через 1 год от начала исследования фарицимаб показал не меньшую эффективность по сравнению с афлиберцептом (это и являлось достижением первичной конечной точки исследования). В исследованиях 95% доверительные интервалы трех рандомизированных групп перекрывались с увеличением среднего количества знаков от 10,3 до 11,8 по шести группам за 1 год. На 56-й неделе более чем у 80% пациентов, принимавших фарицимаб, ДМО полностью резорбировался (ЦТС менее 325 мкм; оптическую когерентную томографию выполняли с помощью прибора Spectralis). При оценке интраретинальной жидкости (ИРЖ) фарицимаб показал преимущество, поскольку на 48, 52 и 56-й неделе исследования у 33—48% пациентов, получавших фарицимаб в обеих группах, по сравнению с 22—29% пациентов, получавших афлиберцепт, ИРЖ отсутствовала. Если посмотреть на динамику уровней тяжести ДР по DRSS, через 1 год доля пациентов с улучшением на две или более степени по DRSS варьировала в пределах от 36 до 47% и была сопоставима между группами в обоих исследованиях. На 52-й неделе 72% пациентов получали фарицимаб в 12- или 16-недельном интервале. Более 50% пациентов достигли 16-недельного интервала, 16% — интервала в 8 нед, и 11—13% получали ИВВ один раз в 4 нед. В группах фиксированных ИВВ количество инъекций афлиберцепта и фарицимаба составило 10, в группе ИИТ фарицимаба — 8. По данным, представленным на Ассоциации по исследованиям в области зрения и офтальмологии в Денвере, штат Колорадо, 1—4 мая 2022 г. Каролиной Р. Баумаль, стойкое улучшение зрения и снижение ЦТС при применении фарицимаба как каждые 8 нед, так и в режиме ИИТ до 16 нед сохранялись в течение второго года. Большинство пациентов, достигших режима дозирования каждые 12 или 16 нед в первый год, продолжали получать препарат с увеличенным интервалом между введениями в течение второго года. 79% пациентов, достигших режима дозирования каждые 12 или 16 нед на 52-й неделе, продолжили получать фарицимаб в том же режиме, без сокращения интервала, до 96-й недели; 76% пациентов, достигших режима дозирования каждые 16 нед на 52-й неделе, продолжили получать фарицимаб каждые 16 нед без сокращения интервала до 96-й недели; 4,7% пациентов перешли на режим дозирования каждые 8 нед и продолжили получать препарат каждые 8 нед или чаще до 96-й недели, и только 3,9% пациентов продолжили получать препарат каждые 4 нед до 96-й недели [6]. Таким образом, ИВВ фарицимаба в соответствии с ИИТ на основании режима «лечить и увеличивать интервал» позволили оптимизировать интервалы лечения у гетерогенной популяции пациентов с ДМО, отвечая их потребностям.

Результаты лечения анти-VEGF-препаратами в клинической практике часто хуже, чем в КИ. Когда мы говорим о КИ, у нас есть критерии включения в исследование, направленные на получение оптимальных результатов, и пациенты с ранними стадиями заболевания и высокой остротой зрения или с далекозашедшими стадиями и низкой остротой зрения в КИ не попадают. Спонсоры КИ обеспечивают пациентам регулярное обследование, лечение, а иногда и дорогу в клинику, поэтому пациенты не пропускают визиты из-за финансовых трудностей. Если пациент некомплаентный и пропускает визиты, он исключается из исследования. В реальной клинической практике нам приходится работать с пациентами, имеющими полиморфную картину на глазном дне. При ВМД это могут быть обширные кровоизлияния, разрывы ретинального пигментного эпителия (РПЭ), большие зоны атрофии и субретинального фиброза, при ДМО — деструкция элипсоидной зоны и наружной пограничной мембраны, эпиретинальный фиброз, тракция. Помимо этого ведение пациентов с ДР осложняют неконтролируемые уровни глюкозы, липидного профиля и неконтролируемое артериальное давление [7]. Поэтому результаты реальной клинической практики не менее интересны, чем результаты КИ.

B феврале 2023 г. в Куала-Лумпуре (Малайзия) на конгрессе Азиатско-Тихоокеанской академии офтальмологии были представлены результаты исследования реальной клинической практики — TRUCKEE, которое проводилось на базе нескольких исследовательских центров в США. Из 335 пациентов (376 глаз), получивших лечение фарицимабом (исследуемая популяция), 237 человек (63,0%) получали ИВВ афлиберцепта, 58 (15,4%) — ранибизумаба, 26 (6,9%) — бролуцизумаба, 16 (4,3%) — бевацизумаба, остальные пациенты впервые обратились за лечением. Выполнена 1231 интравитреальная инъекция. В результате произошло увеличение МКОЗ с 59,5 до 60,6 буквы (p=0,035) всего после одной инъекции фарицимаба за счет снижения ЦТС с 334,3 до 303,3 мкм (p<0,001) и резорбции жидкости под РПЭ: высота отслойки РПЭ уменьшилась с 244,5 до 185,6 мкм (p<0,001). У пациентов, ранее не получавших лечения, полная резорбция ИРЖ произошла в 40% случаев, субретинальной жидкости — в 25% и разрешение отслойки РПЭ — у 42% пациентов. Среди ранее получавших лечение полное разрешение ИРЖ было зарегистрировано у 18% пациентов, полное разрешение субретинальной жидкости — у 37%, прилегание отслойки РПЭ — у 11%, что еще раз подчеркивает силу двойного ингибирования и VEGF-A и Ang-2. В целом фарицимаб хорошо переносится при отсутствии сигналов по безопасности. Препарат обладал хорошим профилем безопасности, у единственного пациента с эндофтальмитом после проведения антибиотикотерапии острота зрения восстановилась до исходного уровня через 3 нед. Был зарегистрирован один случай внутриглазного воспаления у пациента с передним увеитом в анамнезе во время применения бролуцизумаба. Клеточная реакция легкой степени в передней камере появилась после 4-й инъекции фарицимаба. После проведения местной стероидной терапии воспалительную реакцию полностью купировали. Ни одного случая окклюзионного васкулита/ретинита как в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), так и в данном наблюдении обнаружено не было. В заключение Майкл А. Сингер подчеркнул, что TRUCKEE — это продолжающееся исследование по оценке эффективности и безопасности фарицимаба в условиях реальной клинической практики, окончательные результаты которого будут опубликованы после его завершения.

На 45-й ежегодной конференции Макулярного общества 8—11 июня 2022 г. был представлен еще один доклад (Сингх Р.П., Кумар Дж.Б., Маккалоу А. и др. Характеристики и результаты пациентов с нВМД, получающих лечение в обычной клинической практике США: анализ базы данных регистра IRIS). Регистр IRIS является первым в США комплексным клиническим регистром глазных заболеваний и одним из крупнейших регистров клинических данных специализированного общества офтальмологов во всей медицинской отрасли. В первое исследование FARETINA-AMD были включены пациенты с диагнозом нВМД, получившие первую инъекцию фарицимаба в период с февраля 2022 г. по сентябрь 2022 г. и находившиеся под наблюдением в регистре IRIS в течение как минимум одного года, в результате чего были проанализированы данные 10 551 пациента и 12 119 глаз. Интервалы между ИВВ расценивали как «ежемесячные», если они составляли ≤6 нед, и как «увеличенные», если интервал превышал 6 нед. В 86,5% случаев пациенты ранее, до начала приема фарицимаба, получали лечение анти-VEGF-препаратами, в 13,5% случаев лечение не проводилось. Исходный показатель МКОЗ у пациентов с нВМД, начинающих лечение фарицимабом в условиях реальной клинической практики, в целом был выше, чем в РКИ. Около 50% пациентов с нВМД начали лечение фарицимабом при МКОЗ 20/40 или выше. Предшествующая частота введений анти-VEGF-препаратов составляла приблизительно семь инъекций с интервалом в 5 нед. Среднее количество инъекций фарицимаба составило 2,6 у всех пациентов в течение периода наблюдения длительностью примерно 2 мес. Примерно в 25% случаев проведено четыре или более ИВВ в течение периода исследования. Исходная острота зрения у пациентов, ранее получавших лечение, была выше и оставалась стабильной в течение всего курса лечения (четыре ИВВ), а у пациентов, ранее не получавших лечение, наблюдалось устойчивое улучшение; у большинства пациентов интервал между введениями был «увеличен» до 6 нед и более уже после второй инъекции [8]. Исследование еще продолжается, поэтому окончательные выводы о схемах и эффективности фарицимаба будут сделаны позже.

Появляются первые печатные работы из реальной практики, результаты которых соответствуют результатам КИ [9], что говорит о стабильном эффекте препарата и перспективах его применения в большой когорте пациентов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Ю.Ю.

Сбор и обработка материала: А.П.

Написание текста: М.Б.

Редактирование: Ю.Ю., М.Б.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.