Ингибиторы ангиогенеза — группа препаратов, влияющих на сигнальные пути проангиогенных факторов роста (преимущественно сосудистого эндотелиального фактора роста — vascular endothelial growth factor, VEGF), снижающих проницаемость сосудов и замедляющих процесс ангиогенеза [1]. Антиангиогенные препараты применяются в лечении широкого спектра заболеваний заднего сегмента глаза, сопровождающихся неоваскуляризацией и макулярным отеком, таких как неоваскулярная возрастная макулярная дегенерация (нВМД), диабетическая ретинопатия и окклюзии вен сетчатки [2]. Общим звеном патогенеза этих заболеваний является повышение проницаемости сосудистой стенки, приводящее к аккумуляции интраретинальной жидкости (ИРЖ) и/или субретинальной жидкости (СРЖ) в макуле, что, в свою очередь, вызывает увеличение толщины сетчатки, изменение ее нормальной архитектоники, оптических свойств и функций [3].

На настоящий момент в Российской Федерации в офтальмологии разрешено применение ряда анти-VEGF-препаратов, включая ранибизумаб (Novartis, Швейцария), афлиберцепт (Bayer, Германия), бролуцизумаб (Novartis, Швейцария) и фарицимаб (Roche, Швейцария). Как правило, лечение препаратами данной группы предполагает регулярные интравитреальные инъекции в течение длительного периода времени и систематическое наблюдение. Это является обременяющим обстоятельством как для самого больного, так и для системы здравоохранения в целом и может приводить к нарушению режима лечения и, как следствие, к отсутствию стабилизации течения заболевания и улучшения зрительных функций. Поэтому задачей фармацевтической промышленности является создание анти-VEGF-препарата, не уступающего по эффективности и безопасности ранее разработанным, но позволяющего увеличить интервалы между выполняемыми инъекциями, повысить контролируемость течения заболеваний и сократить количество визитов пациентов в клинику.

Бролуцизумаб (альтернативные названия: визкью; Beovu; Brolucizumab-dbll; ESBA-1008; RTH-258) представляет собой одноцепочечный фрагмент гуманизированного антитела [4]. Впервые был разрешен к использованию при нВМД в 2019 г. [5] и при диабетическом макулярном отеке (ДМО) в 2022 г. Однако описано применение препарата off-label для лечения хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ), ассоциированной с ангиоидными полосами [6], ретинита Коатса [7], синдрома Ирвина—Гасса [8], радиационной макулопатии после проведенного лечения по поводу ретинобластомы [9] и меланомы [10].

Хотя регистрационные исследования являются ключевым источником данных об эффективности и безопасности нового препарата, его применение в реальной клинической практике может давать несколько иные результаты и способствовать разработке индивидуализированных подходов в ведении пациентов. Постмаркетинговые исследования, которые проводятся после регистрации препарата, направлены на получение дополнительной информации о безопасности, эффективности и оптимальной стратегии применения препарата в реальной клинической практике. Эффективность бролуцизумаба в лечении пациентов с нВМД и ДМО рассматривается в большом числе постмаркетинговых исследований [3, 11—14]. С учетом большого разнообразия опубликованных работ цель данной статьи заключалась в обобщении опыта применения бролуцизумаба в исследованиях реальной клинической практики в части, касающейся эффективности лечения. Хотя безопасность применения бролуцизумаба является важным вопросом, она не оценивалась в рамках этого обзора, так как заслуживает отдельного исследования.

Был проведен систематический обзор литературы для выявления опубликованных до апреля 2024 г. статей, в которых исследовалось применение бролуцизумаба для лечения вазогенных заболеваний сетчатки. Был проведен поиск в электронной базе данных MEDLINE. Были использованы ключевые слова: “neovascular age-related macular degeneration”, ИЛИ “diabetic retinopathy”, ИЛИ “diabetic macular edema”, ИЛИ “polypoidal choroidal vasculopathy”, ИЛИ “central serous chorioretinopathy”, ИЛИ “myopic maculopathy”, ИЛИ “radiation retinopathy” И “brolucizumab”. Языковые ограничения для поиска не были установлены. Процитированные в найденных работах источники также были проанализированы и исследованы на предмет связи с изучаемым вопросом. Были рассмотрены полные тексты статей или, в случае недоступности, их резюме.

Особенности строения молекулы бролуцизумаба

Характерной особенностью строения препарата являются наличие только вариабельных локусов (Fab-фрагмент) тяжелой и легкой цепей иммуноглобулина, являющихся самой малой функциональной единицей антитела, и отсутствие константных локусов (Fc-фрагмент), вследствие чего молекулярная масса бролуцизумаба уменьшается до 26 кДа, в то время как у ранибизумаба она составляет 48 кДа, у афлиберцепта — 110 кДа, а у бевацизумаба — 147 кДа [12]. Меньшая молекулярная масса обусловливает большую молярную концентрацию (в 10 раз по сравнению с афлиберцептом [15]), что обеспечивает возможность вводить большее количество вещества по числу молекул в одной дозе [16], за счет чего в молярном соотношении одна доза бролуцизумаба в 6 мг эквивалентна 12 стандартным дозам афлиберцепта и 22 дозам ранибизумаба [15]. Это позволяет создать более высокий градиент концентрации препарата между стекловидным телом и сетчаткой и условия для лучшего проникновения вещества в сосудистую оболочку, где находится субстрат действия препарата [12, 15, 17]. Этот факт объясняет большую эффективность бролуцизумаба у пациентов с ХНВ 1-го типа, а также у пациентов с заболеваниями пахихороидного спектра [18, 19].

Кроме того, повышение концентрации вводимого препарата и лучшая проникающая способность приводят к его аккумуляции в тканях и увеличению продолжительности действия, что подтверждается более длительной экспозицией бролуцизумаба в сетчатке, ее пигментном эпителии (ПЭС) и сосудистой оболочке по сравнению с ранибизумабом, по данным доклинических исследований [17]. Пролонгированное действие создает возможность увеличения интервалов между инъекциями. Согласно инструкции, при лечении нВМД, после трех ежемесячных загрузочных инъекций и оценки активности заболевания на 16-й неделе лечения, введение бролуцизумаба выполняют с частотой один раз в 8 нед у пациентов с признаками активности заболевания и один раз в 12 нед у пациентов без признаков активности заболевания [15, 20]. Введение препарата чаще одного раза в 4 нед нежелательно ввиду возможных осложнений, связанных с внутриглазным воспалением. Увеличение интервала между инъекциями снижает нагрузку на пациентов и систему здравоохранения, сокращая затраты на лечение одного пациента [21].

Опыт применения бролуцизумаба в лечении пациентов с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией

С момента завершения рандомизированных клинических исследований и начала клинического применения было проведено более 20 инициативных исследований применения бролуцизумаба для лечения нВМД.

Среди ранее не леченных пациентов с нВМД бролуцизумаб демонстрирует эффективность в отношении функциональных и анатомических показателей. Так, через 2 мес после однократного интравитреального введения бролуцизумаба максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) повышается на 12,5 знака по шкале ETDRS [22], а согласно данным исследований PROBE и REBA, статистически значимое увеличение МКОЗ после выполнения трех загрузочных инъекций происходит в течение 11 мес наблюдения (с 57,4±4,5 и 49,4±4,5 знака исходно до 65,3±3,1 и 61,±3,8 знака к концу периода наблюдения) [23, 24]. При этом, согласно исследованию PROBE, в течение первого месяца лечения у 25,9% и 18,5% пациентов МКОЗ повышается на 10 знаков и 15 и более знаков соответственно, а согласно исследованию REBA, у 60% пациентов МКОЗ повышается на 15 и более знаков на втором месяце лечения [24]. Повышение МКОЗ коррелирует с восстановлением анатомии сетчатки [22—24]. Рецидив заболевания отмечается у 85,2% пациентов в среднем через 3,7±1,2 мес после последней инъекции загрузочной фазы [23] и ассоциируется с большим размером ХНВ [24]. Достаточно продолжительный срок до рецидива говорит о способности бролуцизумаба поддерживать достигнутые результаты в течение более длительного периода времени в сравнении с предыдущими поколениями анти-VEGF-препаратов.

Помимо выраженного воздействия на анатомию сетчатки доказана более высокая селективность бролуцизумаба по сравнению с афлиберцептом и в отношении сосудистой оболочки, проявляющаяся в изменении количественных показателей сосудистого русла. Так, несмотря на статистически значимое снижение субфовеальной толщины сосудистой оболочки в обеих группах уже после загрузочной фазы (с 256,3±181,6 до 235,6±164,7 мкм в группе бролуцизумаба и с 242,3±101,8 до 225,9±93,7 мкм в группе афлиберцепта), при применении бролуцизумаба [25, 26] дополнительно наблюдается ремоделирование сосудов хориоидеи в виде повышения индекса васкулярности сосудистой оболочки с 0,75 до 0,79, снижения стромальной и общей хориоидальной площади, повышения площади просвета сосудов [25].

По своей эффективности у пациентов с нВМД бролуцизумаб не уступает фарицимабу [27, 28]. Центральная толщина сетчатки (ЦТС) в начале наблюдения, в 1-й и 4-й месяц при применении бролуцизумаба составила 517±282 мкм, 318±190 мкм и 253±124 мкм соответственно, а при применении фарицимаба — 407±187мкм, 266±106 мкм и 226±94 мкм. Толщина сосудистой оболочки при применении бролуцизумаба составила 193±97 мкм, 171±87 мкм и 167±83 мкм, а при применении фарицимаба — 211±95 мкм, 199±94 мкм и 194±95 мкм соответственно [18, 19, 28, 29].

Помимо пациентов с впервые диагностированной нВМД существует пул пациентов, у которых предшествующее лечение демонстрирует низкую эффективность и сохраняется один или несколько типов жидкости. Так, исследование D. Chakraborty и соавторов, включающее таких пациентов, показало, что через 2 мес после выполнения одной интравитреальной инъекции бролуцизумаба МКОЗ увеличивается с 39,9 до 50,1 знака (с 0,91±0,49 до 0,73±0,51 LogMAR) [22]. В исследовании REBA прирост МКОЗ к 11 мес наблюдения после загрузочной фазы у пациентов с рецидивирующим характером течения заболевания составил 10,9±3,3 знака, с персистирующим характером течения заболевания — 8,6±1,2 и 7,2±2,1 знака соответственно, однако без возможности увеличения интервала свыше 6 нед [24]. Ряд исследований, в том числе SHIFT и BREW, не обнаружили статистически значимого изменения остроты зрения у пациентов, переключенных на инъекции бролуцизумаба [30—34]. Несмотря на неоднозначные результаты, касающиеся зрительных функций, пациенты, получающие инъекции бролуцизумаба, демонстрируют лучший контроль активности ХНВ в течение первого года наблюдения, что проявляется выраженным и устойчивым снижением ЦТС — на 68,5 мкм на 6-м месяце [35] и на 185,7 мкм к 11 мес наблюдения [36]. Полная резорбция ретинальной жидкости в течение 6 мес наблюдения после загрузочной фазы происходит у 29% пациентов [35], к 52-й неделе наблюдения — у 40,4% [11, 13, 36—38]. Также определяется регресс прехориоидальных расщелин — биомаркера экссудативной активности [39]. Отмечается менее выраженное, но статистически значимое снижение субфовеальной толщины сосудистой оболочки у пациентов, переключенных на инъекции бролуцизумаба с других препаратов, в сравнении с ранее не леченными пациентами (с 229,0±113,2 до 216,9±110,2 мкм и с 236,5±98,8 до 200,4±98,3 мкм соответственно) [29].

Бролуцизумаб снижает риски разрыва ПЭС путем уменьшения высоты опасных отслоек ПЭС (≥300 мкм) [40, 41]. Разрыв ПЭС зафиксирован в течение 3 мес наблюдения лишь в 3% глаз в группе получающих бролуцизумаб и в 10% глаз в группе получающих афлиберцепт [40, 42]. При крупных субретинальных кровоизлияниях, ассоциированных с ХНВ, интравитреальные инъекции бролуцизумаба в комбинации с пневмодислокацией способствуют восстановлению нормальной анатомии сетчатки и повышению ее функциональной активности [43, 44].

Опыт применения бролуцизумаба при лечении пациентов с заболеваниями пахихороидного спектра

С учетом потенциала бролуцизумаба в плане проникновения в структуры заднего сегмента глаза привлекательным стало изучение вопроса его эффективности у пациентов с заболеваниями пахихороидного спектра, сопровождающимися формированием хориоидальной неоваскуляризации, а именно с пахихороидной неоваскулопатией и полипоидной хориоидальной васкулопатией (ПХВ).

По данным ангиографии с индоцианиновым зеленым, регресс ПХВ в течение 3 мес наблюдения выше в группе, получающей инъекции бролуцизумаба, чем в группе, получающей афлиберцепт: 77—79% и 42—50% соответственно [19, 45—47]. По данным J. Hoshino и соавторов, скорость угасания ангиосигнала при проведении оптической когерентной томографии-ангиографии к 3-му месяцу наблюдения после трех загрузочных инъекций выше в группе, находящейся на монотерапии бролуцизумабом, чем у получающих терапию афлиберцептом или комбинированное лечение фотодинамической терапией и афлиберцептом (67,4%, 37,5% и 45,7% соответственно). При этом группа с регрессом ангиосигнала в ходе наблюдения демонстрирует лучшие зрительные исходы [47].

В исследовании M. Carosielli и соавторов лечение бролуцизумабом приводит к лучшему функциональному результату у ранее не леченных пациентов с ПХВ, чем у пациентов, резистентных к ранее проводимой антиангиогенной терапии, к 6 мес наблюдения (увеличение остроты зрения на 0,32±0,42 и 0,16±0,16 знака соответственно) [48]. Как и у пациентов с нВМД, анатомические результаты лечения бролуцизумабом ПХВ превосходили таковые при лечении афлиберцептом [49, 50]. Снижение ЦТС также было более существенным в группе лечения бролуцизумабом: с 443±60 мкм до 289±25 мкм в течение 6 мес наблюдения [51], что согласуется с данными регистрационных исследований (с 393 мкм в начале лечения до 244 мкм на 48—96-й неделях) [50]. При этом на каждые 50 мкм уменьшения ЦТС приходится прибавка МКОЗ на одну строку [51]. Субфовеальная толщина сосудистой оболочки при этом уменьшилась на 51 мкм [46, 49]. Применение бролуцизумаба также способствует более быстрой резорбции серозной отслойки ПЭС у пациентов, резистентных к ранее проводимому лечению (с 485,6±179,2 мкм до 190,7±172,2 мкм в первый месяц лечения) [52]. Таким образом, так же как и у пациентов с нВМД, применение бролуцизумаба у пациентов с ПХВ позволяет лучше контролировать заболевание и сокращать интервалы между интравитреальными инъекциями, ввиду того что большая часть (76%) пациентов демонстрируют стабильность морфофункциональных показателей и им не требуются дополнительные инъекции в течение 12 нед [51].

В 77,8% ранее не леченных глаз с пахихороидной неоваскулопатией и в 60% глаз, ранее резистентных к проводимому лечению, отмечается полная резорбция ИРЖ и СРЖ в течение 2 мес после выполнения первой инъекции бролуцизумаба, что коррелирует с повышением остроты зрения (LogMAR с 0,4±0,2 до 0,3±0,2 после первой инъекции), уменьшением ЦТС (с 317,8±109,3 мкм до 254,5±72,9 мкм через 1 мес после первой инъекции и до 239,8±74,8 мкм к концу наблюдения) и субфовеальной толщины сосудистой оболочки (399,3±86,2 мкм, 362,5±96,4 мкм и 355,5±92,7 мкм соответственно) [48].

Опыт применения бролуцизумаба в лечении пациентов с диабетическим макулярным отеком

Опыт применения бролуцизумаба в условиях реальной клинической практики подтверждает его эффективность у ранее не леченных пациентов с ДМО, доказанную в регистрационных исследованиях KESTREL и KITE. Положительная динамика в отношении функциональных показателей отмечается уже в течение 1-го месяца после выполнения первой интравитреальной инъекции в виде повышения остроты зрения на 2,0±6,3, которое сопровождается уменьшением ЦТС и макулярного объема на 29,3 и 0,7 мм³ соответственно, уменьшением количества ИРЖ и СРЖ [53]. Положительная динамика сохраняется и в более отдаленном периоде наблюдения на фоне лечения, проводимого по стандартной схеме. Так, на 6-м месяце наблюдения острота зрения возрастает на 5,7 знака (с 35,8±13,7 до 41,5±11,9 знака) [3], а на 12-м месяце наблюдения — на 12,8 знака (с 50,9±7,7 до 63,7±10,8 знака) [54]. ЦТС и макулярный объем снижаются на 131,3 мкм и 1,23 мм³ за 6 мес наблюдения (с 411,5±107,4 мкм до 280,2±64,6 мкм и с 7,39±0,92 мм³ до 6,2±7,4 мм³ соответственно) [3], подобная тенденция сохраняется до 1 года наблюдения [54].

Следует отметить, что у 50,3—55,1% пациентов активность заболевания подавляется достаточно, чтобы поддерживать терапию в режиме 1 раз в 12 нед до 52-й недели наблюдения, и у 32,9—47,5% такой режим сохраняется к 100-й неделе, при этом у 24,8% пациентов течение заболевания стабилизуется и появляется возможность еще большего увеличения интервала между инъекциями с переводом пациентов на режим 1 раз в 16 нед к 100-й неделе. Таким образом создаются условия для сокращения количества выполняемых инъекций (до одной инъекции в 12 нед), что повышает комплаентность пациентов [3, 55, 56].

Свою эффективность бролуцизумаб доказал и в отношении ДМО, резистентного к ранее проводимому лечению, демонстрируя статистически значимое улучшение функциональных и анатомических показателей уже на 1-м месяце наблюдения после однократной инъекции, сохраняющееся до 4-го месяца наблюдения [57—59]. Так, острота зрения на 4-й неделе повысилась с 60,6 до 65,1 знака (с 0,53±0,08 до 0,40±0,12 LogMAR) и оставалась стабильной до 12-й недели. Максимальный эффект бролуцизумаба в отношении структурных показателей проявляется на 4-й неделе наблюдения (снижение ЦТС с 402±60,1 мкм до 273,3±25,8 мкм) с незначительным повышением к 12-й неделе (до 295,1±13,4 мкм) [57, 60].

Опыт применения бролуцизумаба off-label

Возможность достижения высоких и стабильных морфофункциональных результатов при лечении бролуцизцмабом основных заболеваний заднего сегмента глаза способствовала интересу к применению этого препарата у пациентов с различной ретинальной патологией.

N.A. Patel и соавторы описали клинический случай применения бролуцизумаба после предварительной периферической лазерной коагуляции у пациента с ретинитом Коатса. Такая комбинация дала положительный результат в виде повышения остроты зрения и резорбции субретинальной жидкости в течение 2 нед после проведенного лечения. Рецидивов в течение периода наблюдения (5 мес) не наблюдалось [7].

В серии случаев описан опыт применения бролуцизумаба у пациентов с радиационной макулопатией, развившейся после лечения новообразований заднего сегмента глаза [9, 10]. При лечении макулярного отека, развившегося после применения брахитерапии по поводу меланомы хориоидеи, улучшение анатомо-функциональных характеристик наблюдается через 1 мес после однократной интравитреальной инъекции (повышение остроты зрения с 35 до 65 знаков, снижение ЦТС с 615 мкм до 298 мкм) без признаков прогрессирования в течение 16 мес [10]. При терапии персистирующего макулярного отека после лазерного лечения ретинобластомы отмечалось повышение остроты зрения на 19,8 знака (с 60,3 до 80,2 знака) и уменьшение ЦТС на 186 мкм (с 426 мкм до 240 мкм) через 2 нед после однократной интравитреальной инъекции бролуцизумаба, которое сохраняется до 8 нед наблюдения [9].

S. Chakraborty и соавторами описан клинический случай успешного применения однократной инъекции бролуцизумаба у пациента с активной ХНВ, ассоциированной с ангиоидными полосами. Эта мера позволила достичь повышения зрительных функций, полной резорбции жидкости в течение 1 мес и субретинального кровоизлияния в течение 3 мес после инъекции [6].

Кроме того, положительные результаты применения бролуцизумаба получены в отношении лечения синдрома Ирвина—Гасса. Так, A. Kelkar и соавторы в 2024 г. опубликовали случай лечения бинокулярного синдрома Ирвина—Гасса, устойчивого к ранее проводимой терапии глюкокортикоидами. Он демонстрирует повышение остроты зрения, уменьшение ЦТС и резорбцию ИРЖ на обоих глазах в течение 1 мес после выполнения однократной монокулярной интравитреальной инъекции бролуцизумаба [8].

Заключение

За время, прошедшее с момента начала клинического применения бролуцизумаба, было проведено большое количество инициативных исследований, посвященных изучению его эффективности и оценке преимуществ его использования при различных заболеваниях сетчатки. Результаты этих исследований свидетельствуют о существенном улучшении анатомо-функциональных результатов лечения в сравнении с ранее существовавшими и вновь появившимися ингибиторами ангиогенеза. Возможность стабилизации течения заболевания, его лучшая контролируемость, а также возможность выполнения более редких инъекций делают бролуцизумаб привлекательным при выборе средства для стартовой терапии или препарата переключения при лечении наиболее распространенной ретинальной патологии — неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации и диабетического макулярного отека и, кроме того, определяют возможность расширения показаний к его применению в рамках вазогенных макулопатий. Однако данные об эффективности лечения бролуцизумабом должны экстраполироваться на реальную клиническую практику с учетом сведений о безопасности его применения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Д.М., А.К.

Сбор и обработка материала: Д.М., Я.К.

Написание текста: Я.К., Д.М., А.К.

Редактирование: Д.М., А.К.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.