Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) — прогрессирующее дегенеративное заболевание сетчатки, являющееся основной причиной слепоты у людей пожилого возраста во всем мире. По данным многочисленных исследований, количество заболевших в 2020 г. составляло 196 млн человек, а к 2040 г. ожидается увеличение этого показателя до 288 млн [1, 2], из которых 18,6 млн случаев будут приходиться на развитую форму ВМД [3]. Систематический обзор 2014 г. показал совокупную распространенность заболевания 8,7% в возрастном диапазоне 45—85 лет [1—4].

Патогенез ВМД до конца не изучен. На основании структурно-функциональных признаков и клинических симптомов в течении заболевания выделяют раннюю, промежуточную и развитую стадии. У 20% пациентов с ВМД в течение 5 лет может развиться поздняя стадия, проявляющаяся макулярной неоваскуляризацией (МНВ) и/или географической атрофией (ГА). МНВ возникает в результате прорастания новообразованных сосудов хориоидеи через стекловидную пластинку (мембрану Бруха) под ретинальным пигментным эпителием (РПЭ) и через него — под нейроэпителий, что приводит к накоплению суб- и интраретинальной жидкости под РПЭ, кровоизлияниям в сетчатку, а также отслойке РПЭ и его разрывам. Существует несколько типов МНВ в зависимости от расположения новообразованных сосудов. Поздняя стадия болезни ведет к формированию фиброваскулярного рубца и/или атрофии РПЭ и наружных слоев сетчатки в макулярной зоне и, как следствие, к необратимой потере центрального зрения у пациента. Современные методы лечения нВМД включают интравитреальные инъекции препаратов, ингибирующие фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF). Показано, что ингибирование VEGF сохраняет или улучшает зрительные функции, при этом раннее начало лечения соответствует лучшим результатам [5, 6].

ГА представляет собой истончение и/или потерю наружных слоев сетчатки. Патогенез и развитие ГА на ранней стадии сухой ВМД остаются до конца не изученными, однако гистологические исследования, посвященные характеру прогрессирования этого состояния, показали, что гибель РПЭ приводит к потере фоторецепторов и дегенерации хориоидальных капилляров [7, 8]. Зоны ГА могут возникать как в одном, так и в нескольких местах, увеличиваясь, согласно многочисленным работам, со средней скоростью 2 мм²/год [8]. Размеры этих зон не коррелируют с тяжестью потери зрения, поскольку ГА может не затрагивать зону фовеа. На сегодняшний день патогенетически обоснованного лечения ГА не существует, но клинические исследования фазы II и III продолжаются [9]. Большинство вариантов терапии, которые апробируются в настоящее время, направлены на замедление прогрессирования, а не на подавление развития ГА на ранних стадиях ВМД, что делает раннюю диагностику решающим условием успеха предлагаемых лечебных методов.

В связи с тем, что ВМД — хронический процесс, а доля людей старшей возрастной группы с каждым годом растет, резко повышается нагрузка на систему здравоохранения, поскольку лечение требует значительных человеческих и финансовых ресурсов. ВМД как социально значимое заболевание при отсутствии должного лечения или позднем его начале ведет к необратимому снижению зрительных функций и стойкой утрате трудоспособности с последующими социальными и психологическими проблемами у пациентов.

Традиционно первичную диагностику болезни проводят при помощи офтальмоскопии или посредством цветной фоторегистрации глазного дна. Появление оптической когерентной томографии (ОКТ) позволило исследователям и клиницистам охарактеризовать микроструктурные изменения в различных слоях сетчатки на более ранних стадиях заболевания и усовершенствовать методику мониторинга [6]. Благодаря простоте в использовании и повсеместному распространению этот метод визуализации стал привлекательным вариантом изучения биомаркеров, имеющих значение для диагностики, прогнозирования течения и прогрессирования ВМД. Berelli и соавторы, Braur и соавторы предположили, что ОКТ может быть использована для мониторинга ГА, поскольку с помощью метода можно измерить выраженность потери фоторецепторного слоя на ее границах, что также коррелирует с изменениями глазного дна по данным аутофлюоресценции [7, 8]. У пациентов с друзами и диспигментацией определение индивидуального риска прогрессирования ВМД до поздних стадий на протяжении наблюдения остается сложной задачей, поскольку процесс и анализ сканирования подвержен действию человеческого фактора и влиянию погрешностей в ходе исследования, что требует привлечения ретинологов с большим опытом работы.

К настоящему времени предприняты важные шаги по разработке автоматизированных алгоритмов, способных распознавать ранние признаки ВМД, а также оценивать ее тяжесть и характер прогрессирования. Указанные алгоритмы легли в основу разработки соответствующих систем искусственного интеллекта (ИИ). Его можно применить к любому оборудованию или программному обеспечению, демонстрирующему интеллектуальное поведение [8]. Созданные для офтальмологических целей системы ИИ включают специализированные алгоритмы обучения с целью решения определенных медицинских задач. Методология машинного (МО) и статистического обучения (СО) представлена множеством методов ИИ, способных делать выводы для текущих ситуаций и прогнозировать будущие данные на основе изученных автоматических обнаружений закономерностей из набора введенной информации [8]. Традиционные статистические модели — в частности, логистическая регрессия, регрессия Пуассона и модель пропорциональных рисков Кокса — используют статистические методы обучения, такие как перекрестная и k-кратная перекрестная проверка, для помощи в прогнозирующем моделировании. Методы лассо-регрессии и эластичных сетей позволяют исследователям определить, какие предикторы лучше подходят для решения поставленных перед ИИ задач.

Анализ биологических маркеров и функциональных показателей обычно зависит от поставленной цели. Если она состоит в изучении воспроизводимости показателей ранее идентифицированных биомаркеров, то нужно ориентироваться на эти конкретные особенности для определения возможности обобщения с экстраполяцией на группы населения. Если же предполагается обнаружить и подвергнуть изучению новые биомаркеры, тогда все особенности изображения анализируются, чтобы определить прогностическую взаимосвязь между ними и результатом с последующим моделированием.

Системы ИИ вначале обучаются и тестируются на внутренних наборах данных, часто из одной популяции пациентов, но могут быть дополнительно протестированы на внешнем наборе из другой популяции или иных источников (баз данных). Внешняя проверка имеет целью предоставление дополнительных доказательств точности и полезности алгоритма ИИ. Недавний обзор 2019 г. Klein и соавторов содержит анализ более 500 исследований, представляющих системы ИИ для прогнозирования и классификации различных заболеваний. В данной работе было выявлено, что только 6% алгоритмов (31 исследование) прошли внешнюю проверку [7]. Аналогичное отсутствие внешней проверки можно видеть в исследованиях, предлагающих алгоритмы ИИ для прогнозирования прогрессирования ВМД. В отсутствие внешних наборов проверки многие авторы применяют перекрестную проверку для оценки прогностической эффективности собственных методов МО. Показано, что демографические факторы, такие как раса, возраст, а также генетические особенности и факторы окружающей среды влияют на заболеваемость ВМД [7]. Алгоритм, демонстрирующий высокую эффективность проверки в одной популяции, может быть не применим к популяции с другими демографическими и экологическими характеристиками. Производительность наборов данных внешней проверки необходима для обеспечения возможности переноса систем ИИ в клинические среды, обслуживающие географически и демографически различные группы населения.

По мере увеличения баз данных методы обучения ИИ стали использоваться для прогнозирования и выявления связи характеристик биомаркеров с функциональными показателями. В последнее время благодаря достижениям в области вычислительных технологий значительно расширилось применение алгоритмов для классификации и прогнозирования прогрессирования ВМД, в результате чего разработано несколько систем ИИ. В нескольких работах такие системы использовались для получения более отчетливых представлений о характере течения ВМД, что дало многообещающие результаты. Эти исследования выявили биомаркеры, основанные на особенностях друз по данным цветной фоторегистрации глазного дна и ОКТ, а также идентифицировали генетические и социально-демографические факторы, влияющие на прогрессирование ВМД.

Наборы данных клинических исследований были задействованы при первоначальном обучении и внутренней валидации во всех работах, использовавших для тестирования источники внешних данных. В двух независимых исследованиях Банерджи и соавторы, Ян и соавторы применили для своих прогнозов систему СО, а Chiu и соавторы, A. Bhuiyan и соавторы — подходы МО. Группа под руководством Банерджи на реальном наборе клинических данных провела тестирование собственной модели глубоких последовательностей для прогнозирования течения н прогрессирования ВМД в различные временны́е промежутки [8]. Такая модель хорошо обобщает возможности краткосрочных прогнозов (в течение 3, 6 и 9 мес с показателями кривой рабочей характеристики (КРХ) 0,82, 0,77 и 0,71 соответственно). Однако на более длительных интервалах времени наблюдалось снижение КРХ в сравнении с эффективностью модели глубокой последовательности на кинических данных клинического исследования HARBOR. Эта разница обусловлена в основном характеристиками популяции, отсутствием социально-демографических факторов во внешнем наборе данных и тем фактом, что последний был взят из реальных клинических условий. Ян и соавторы продемонстрировали улучшение КРХ, протестировав свою модель на реальном наборе данных биобанка. В то же время показатели КРХ для 2—7-летних прогнозов развития хориоидальной неоваскуляризации или ГА варьировали от 0,85 до 0,86. A. Bhuiyan и соавторы предсказали переход ВМД в развитую стадию в течение 3 лет, используя набор данных из исследования Nutritional AMD treatment-2 study (NAT-2) для внешнего тестирования. Они улучшили специфичность результатов внешней проверки, несколько снизив при этом чувствительность [6—8].

В работе S.M. Waldstein и соавторов изучены характеристики типичных проявлений ранней и промежуточной ВМД в большой когорте пациентов, принимавших участие в рандомизированных клинических исследованиях [7]. Ученые использовали систему ИИ в целях количественной оценки морфологических особенностей сетчатки и пространственно-временной атлас для анализа морфометрической информации. Результаты показали, что признаки ВМД имеют характерное распределение. Глаза с МНВ имели бόльшую высоту друз в фовеальной зоне и гиперрефлективные очаги (ГРО), что служит проявлением очаговой гиперпигментации. Напротив, в глазах с макулярной атрофией не было друз или ГРО в центре, но эти признаки обнаруживались в парацентральной зоне (в 0,5 мм от фовеа). В отсутствие перехода в развитую ВМД глаза отличались меньшим количеством друз и ГРО, что соответствует закономерностям распределения, наблюдаемым в ситуациях с прогрессией до МНВ [9—11].

Программное обеспечение «Способ расширенного анализа РПЭ», одобренное Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA), позволило измерить при ОКТ объем друз и атрофию РПЭ с использованием карт друз, а также оценить степень потери его клеток на основании выраженности гипертрансмиссии по ОКТ [9]. В другой работе удалось автоматически сегментировать границы сетчатки на ОКТ-снимках с использованием спектральных интерферометров (spectral domain OCT, SD-OCT) глаз с друзами и ГА [10], что в дальнейшем использовалось в исследовании AREDS2 (Age-Related Eye Disease Study 2) при количественной оценке изменений внутриретинального распределения гиперрефлективного материала (ГРМ). Авторы отметили пролиферацию и внутреннюю миграцию ГРМ во время наблюдения за глазами с промежуточной формой ВМД, что было связано с большей частотой возникновения ГА в последующие 2 года. У части пациентов макулярная атрофия развилась именно в месте регрессии друз. Этот факт побудил исследователей попытаться предсказать регрессию, сосредоточив внимание на форме, структуре, вышележащих нейросенсорных слоях и кратковременных продольных изменениях на уровне каждой отдельной друзы. Модель, предсказывающая изменения в друзах, показала что средняя толщина друз, максимальная высота и регрессия друз оказали наибольшее влияние на характер течения и прогрессирование промежуточной стадии ВМД [12]. Относительно ГРМ те же авторы обнаружили, что его объем в наружном ядерном слое также связан с течением заболевания, но корреляция выражена не в такой степени, как для формы друз и их регрессии.

J.A. Hallak и соавторы оценивали возможные факторы, влияющие на возникновение МНВ, путем анализа генетических и демографических данных, а также SD-OCT-изображений. В работе обнаружено, что площадь, занимаемая всеми отдельными областями друз на топографической карте ОКТ в пределах 3 мм от зоны фовеа, а также средняя отражательная способность друз потенциально связаны с прогрессированием заболевания. Кроме того, один генетический вариант (rs61941274, локус ACAD10) был ассоциирован с развитием МНВ при ВМД [13].

По данным J. Yim и соавторов, для нВМД характерно поражение одного глаза и только в 20% случаев заболевание носит двусторонний характер [13]. Учеными продемонстрирована система ИИ для прогнозирования прогрессирования промежуточной стадии болезни до нВМД на парном глазу. Предложены две клинически применимые рабочие точки; рассмотрены потенциальное влияние системы на клиническую картину посредством анализа ложноположительных сигналов, а также ценность автоматической сегментации границ сетчатки для выявления ранних признаков прогрессирования и изучения подгрупп пациентов с высоким риском перехода заболевания в более тяжелую стадию. Кроме того, установлен клинический экспертный эталон сравнения. Программа представляет большой интерес для клиницистов, так как прогнозирование перехода одной стадии ВМД в другую важно для выбора тактики ведения пациента.

В настоящее время проходит множество клинических исследований, посвященных антиангиогенной (идентификаторы ClinicalTrials.gov NCT02462889 и NCT02140151) и генной терапии, а также использованию порт-систем. Для эффективного применения этих лечебных методов необходимы программы выявления групп лиц, подверженных наибольшему риску прогрессирования. Ранняя диагностика имеет первостепенное значение, поскольку задержка с началом терапии может привести к необратимой потере зрения. Однако средний промежуток между постановкой диагноза и датой первой инъекции соответствующего препарата составляет, по данным различных исследований, 64,9 дня (медиана — 13 дней). Одним из объяснений является отсутствие явных признаков неоваскуляризации при обследовании и активных жалоб пациента. Именно поэтому разработанная модель ИИ может оказаться особенно полезной для практикующих врачей. Помимо прогнозирования прогрессирования заболевания полученные сегментации предоставляют информацию для более раннего обнаружения нВМД. Включение результатов предыдущих сканирований и демографических данных пациентов привело к неоднозначным для экспертов результатам; вполне вероятно, что применение ИИ может дать дополнительную полезную информацию. Однако прогнозирование на основе только одиночных сканирований поддерживает теорию, согласно которой характер последующего наблюдения за пациентами неодинаков в зависимости от предполагаемого риска. Это особенно актуально для центров, которые не могут обеспечить регулярное наблюдение, несмотря на растущую доступность ОКТ в офтальмологических центрах, а также для будущей работы по изучению возможности применения разработанной программы у пациентов без признаков МНВ [14].

Таким образом, ОКТ-изображения сетчатки позволяют идентифицировать биомаркеры, служащие предикторами перехода промежуточной стадии ВМД в развитую в случае их присутствия или взаимодействия с другими факторами. Полученные данные могут обеспечить более глубокое понимание патогенеза промежуточной стадии ВМД [14], улучшение ранней диагностики с ранним началом лечения, а также открыть путь к поиску новых вариантов лечения. Применение ИИ призвано облегчить этот процесс, сделав его простым в реализации, менее трудоемким и более точным благодаря объединению структурных данных ОКТ с показателями генетических рисков и характеристиками образа жизни. Однако нынешняя ситуация по-прежнему противоречива вследствие влияния факторов, приводящих к ограниченной достоверности результатов (базы данных, размеры выборки или методы получения информации).

Участие авторов:

Концепция и дизайн статьи: Юсеф Ю., Плюхова А.А.

Сбор и обработка материала: Плюхова А.А.

Написание текста: Плюхова А.А.

Редактирование: Юсеф Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.