Увеличение продолжительности жизни и глобальное старение населения сопровождаются ростом заболеваемости катарактой и неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией сетчатки (нВМД), являющимися основными причинами слепоты во всем мире. Коморбидное сочетание этих возраст-зависимых заболеваний глаз отмечается у 74% пациентов старше 65 лет с нарушениями зрения, при этом более 20% из них нуждаются в оперативном лечении [1]. Современные технологии лечения нВМД с использованием препаратов, направленных на ингибирование фактора роста эндотелия сосудов (анти-VEGF- препараты), в последние годы произвели революцию и принципиально изменили прогноз течения этого заболевания, угрожающего необратимой потерей центрального зрения [2, 3]. Факоэмульсификация катаракты (ФЭК) в настоящее время — одно из наиболее часто выполняемых и самых технологически отработанных хирургических вмешательств, при этом наличие макулярной патологии является важным предиктором низких зрительных функций. Показано, что послеоперационные функциональные результаты прямо пропорционально зависят от тяжести нВМД до операции. Результаты долгосрочных проспективных исследований показали, что нВМД является наиболее распространенным фактором, приводящим к значительной потере остроты зрения в глазах, перенесших операцию по удалению катаракты [4, 5]. Целесообразность оперативного лечения катаракты у пациентов с нВМД в связи с необходимостью мониторинга за состоянием сетчатки и активностью неоваскуляризации при выраженном нарушении прозрачности оптических сред не вызывает сомнений. При этом сроки оперативного лечения являются предметом дискуссий [2]. Риск прогрессирования нВМД и потеря контроля за течением заболевания в связи с возможным развитием отсроченной воспалительной реакции, повреждением гематоретинального барьера и триггерным воздействием на активность макулярной неоваскуляризации (МНВ), определяющих снижение ответа на антиангиогенную терапию, является важным сдерживающим фактором и определяет низкое качество жизни у коморбидных пациентов [6]. В ряде исследований оценивалось влияние ФЭК на прогрессирование ВМД [7, 8], но при этом их результаты противоречивы, отсутствует консенсус протоколов лечения пациентов, нуждающихся в оперативном лечении катаракты, а большинство хирургов во всем мире полагаются на личный опыт в принятии решений [9].

Цель исследования — изучение влияния ФЭК на анатомические и функциональные показатели, режим и количество анти-VEGF-инъекций у пациентов с нВМД в долгосрочном периоде (до 3 лет). Определение биомаркеров, влияющих на эффективность антиангиогенной терапии, может иметь значение для улучшения предоперационного планирования и снижения бремени лечения пациентов.

Материал и методы

Исследование было проведено на базе офтальмологического отделения Новосибирской государственной областной клинической больницы. Исходные клинико-демографические характеристики представлены в табл. 1.

Таблица 1. Исходные демографические характеристики пациентов

Примечание. М±SD — среднее значение±стандартное отклонение.

Критерии включения: возраст пациента старше 50 лет; МНВ 1-го или 2-го типа; отсутствие предшествующего лечения, в том числе хирургического, лазерного и анти-VEGF-препаратами; наличие признаков активности заболевания по данным оптической когерентной томографии (ОКТ); планируемая операция ФЭК.

Критерии исключения: сфероэквивалент более ±6,0 дптр; наличие патологии сетчатки другой этиологии, в том числе хориоидальная неоваскуляризация иной этиологии, центральная серозная хориоретинопатия, диабетическая ретинопатия, патология витреомакулярного интерфейса с тракционным компонентом; другие заболевания глазного яблока, в том числе наличие ишемической нейропатии, глаукомы, увеита.

В исследование включено 117 пациентов: 53 женщины (45,3%) и 64 мужчины (54,7%), средний возраст составил 76,2±5,7 года. МНВ 1-го типа диагностировалась у 77 (65,81%) пациентов, МНВ 2-го типа — у 40 (34,19%).

Всем пациентам проводилось стандартное офтальмологическое обследование с определением МКОЗ по стандартной таблице проверки остроты зрения, биомикроскопией, тонометрией по Маклакову, фоторегистрацией глазного дна (TRC-50DX; Topcon, Япония). ОКТ выполняли на томографе Cirrus 5000 Angioplex (Carl Zeiss Meditec, США) с использованием протокола сканирования Macula cube 512×128. Центральную толщину сетчатки (ЦТС) измеряли от внутренней пограничной мембраны до слоя пигментного эпителия сетчатки — этот показатель рассчитывался автоматически с помощью встроенного программного обеспечения. Высоту отслойки пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС) измеряли как вертикальную дистанцию от мембраны Бруха до ПЭС на уровне наибольшего выстояния. Интраретинальная жидкость (ИРЖ) определялась в виде диффузного утолщения сетчатки или, что чаще, в виде гипорефлективных кистовидных пространств. Высоту отслойки нейроэпителия сетчатки (ОНЭС) измеряли как вертикальную дистанцию от наружной границы отслоенной сетчатки до внутренней границы ретинального пигментного эпителия на уровне наибольшего выстояния нейроэпителия.

Для оценки помутнений хрусталика использовалась классификация LOCS III, включающая анализ шести изображений, отражающих изменения цвета ядра хрусталика (nuclear color, NC; 0,1—6,9) и помутнения ядра хрусталика (nuclear opalescence, NO; 0,1—6,9), полученных при проведении биомикроскопии. Градация проводилась следующим образом: 1-я степень помутнения ядра хрусталика: N03—NC3, 2-я степень: N04—NC4, 3-я степень: N05—NC5 [10, 11]. 1-я и 2-я степени помутнения регистрировались со сходной частотой — 56 (47,9%) и 57 (48,7%) пациентов соответственно, 3-я степень была выявлена в четырех случаях (3,4%).

Пациенты получали интравитреальную терапию ингибитором ангиогенеза (афлиберцепт 2 мг, «Эйлеа») в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата с тремя «загрузочными» инъекциями, а далее — в режиме «лечение и продление» (Treat&Extend) с удлинением интервалов на основании результатов изменения остроты зрения и анатомических показателей по данным ОКТ и ОКТ-ангиографии (ОКТ-А). У всех пациентов ФЭК выполнялась при условии контроля за активностью заболевания. Инъекции выполнялись в сроки не ранее 28 дней до или после ФЭК в условиях операционной, после местной эпибульбарной анестезии раствором 0,5% проксиметакаина (Алкаин; Alcon, США) при помощи иглы 31 G в 3—4 мм от лимба.

Оперативное вмешательство (ФЭК) проводили по стандартной методике с помощью приборов Infiniti (Alcon Laboratories, США) и Centurion (Alcon Laboratories, США) под местной эпибульбарной анестезией раствором 0,5% проксиметакаина (Алкаин; Alcon, США). Во всех случаях использовали роговичный разрез 2,2 мм. Всем пациентам произведена имплантация интраокулярной асферической, монофокальной заднекамерной интраокулярной линзы с УФ-фильтрами и фильтрами синего света AcrySof IQ SN60WF (Alcon Laboratories, США).

Дизайн исследования — ретроспективно-проспективный. Общая длительность наблюдения составила 48 мес (12 мес до ФЭК и 36 мес после ФЭК). Оценка функциональных (МКОЗ) и анатомических показателей (ЦТС, ОНЭС, ОПЭС) проводилась при каждом мониторинговом визите: исходно, перед ФЭК, через 1, 3, 6, 12, 24 и 36 мес. Учитывалось число инъекций в 1-й год терапии, межинъекционный интервал, а также число инъекций и интервал во 2, 3 и 4-й год терапии.

Таблица 2. Динамика функциональных и морфологических характеристик на протяжении наблюдения

Примечание. Данные представлены в виде M±SD. Динамика числа пациентов с ОНЭС (исходно/до ФЭК/через 1 мес/через 3 мес/через 6 мес/через 12 мес/через 24 мес/через 36 мес): 92/89/75/55/26/5/13 человек. Н. д. — нет данных.

Для статистической обработки полученных данных были использованы пакеты программ Office Std. 2007 (Excel 2007) и Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). Оценка значимости различий между группами проводилась непараметрическими методами при помощи U-критерия Манна—Уитни. Изучение статистических взаимосвязей проводили путем расчета коэффициентов корреляции Спирмена (r). При оценке силы связи коэффициента корреляции Спирмена использовалась шкала Чеддока. Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости p=0,05, т.е. различие считалось статистически значимым при p<0,05.

Исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией на основании подписанного пациентами информированного добровольного согласия, одобрено этическим комитетом организации.

Результаты

Исходные функциональные характеристики пациентов представлены в табл. 1. Среднее число инъекций до выполнения ФЭК составило 6,85±1,78. Несмотря на активную терапию, исходная МКОЗ статистически значимо не отличалась от остроты зрения перед оперативным вмешательством по поводу катаракты (0,24±0,17 и 0,22±0,17 соответственно), что может быть объяснено нарушением прозрачности оптических сред. При этом отмечена положительная динамика снижения ЦТС, а также ОНЭС и ОПЭС на всем протяжении наблюдения. Среднее снижение ЦТС к окончанию наблюдения составило 138,5±21,12 мкм (36,5%) по сравнению с показателем в начале терапии и 89±6,08 мкм (26,9%) по сравнению со значением перед ФЭК. ФЭК в 100% глаз сопровождалась значимым повышением остроты зрения. Максимальное повышение остроты зрения в течение периода наблюдения отмечалось через 1 мес после операции ФЭК. Далее, несмотря на положительную динамику и постепенную резорбцию всех типов жидкостей, нормализацию всех анатомических параметров, динамика была менее выраженной.

Абсолютное повышение МКОЗ от исходного уровня до ФЭК к окончанию наблюдения составило 0,28, среднее повышение в интервале от исходного уровня до 24 мес — 0,062, с небольшим снижением к 36 мес (на 0,04).

Число инъекций в течение 1-го года наблюдения после оперативного лечения катаракты было максимальным и составило в среднем 7,85±0,83 с последующим уменьшением до 7,04±1,50 и 3,85±1,22 во 2-й и 3-й год соответственно. Средний интервал между инъекциями на этапе инициации лечения перед ФЭК составил 6,91±1,75 нед. После оперативного лечения в течение 1-го года интервал составил 9,62±1,66 нед, и при соблюдении четкого мониторинга активности заболевания в 88 случаях (75,2%) не отмечено необходимости сокращения интервала, а в 29 (24,8%) выполнено удлинение интервала на 2 нед с последующей возможностью его увеличения, при этом максимальный интервал 12 нед достигнут в 26 глазах (22,2%). В течение 2-го и 3-го годов происходило постепенное удлинение интервала до 13,35±1,84 нед к 3-му году терапии (с максимальным интервалом 16 нед также в 26 глазах).

Кроме того, на протяжении исследования наблюдалось стойкое уменьшение числа пациентов с ИРЖ: до ФЭК ИРЖ регистрировалась у 65 (55,6%) пациентов, через 1 год наблюдалось полное разрешение ИРЖ у всех пациентов (n=110; 94%; данные по семи пациентам отсутствовали), и только у пяти пациентов наблюдался рецидив ИРЖ к окончанию наблюдения (36 мес).

На протяжении наблюдения были выявлены статистически значимые корреляции, демонстрирующие обратную взаимосвязь МКОЗ с высотой ОНЭС и ОПЭС. Иными словами, более высоким значениям МКОЗ соответствовали меньшие значения ОПЭС и ОНЭС, и эта закономерность касалась МКОЗ как в начале, так и в конце наблюдения. Отмеченная тенденция объективно объясняет тот факт, что исходно более высокая МКОЗ соответствует меньшей ОПЭС и ОНЭС при последующем наблюдении, и более высокая финальная МКОЗ закономерно коррелирует с меньшей выраженностью структурных изменений в начале наблюдения (табл. 3).

Таблица 3. Результаты корреляционного анализа взаимосвязей МКОЗ

Примечание. ИА — ингибиторы ангиогенеза.

Были выявлены статистически значимые корреляции числа интравитреальных инъекций с функциональными результатами терапии. Число инъекций до операции было значимо взаимосвязано с МКОЗ через 6 и 12 мес после ФЭК с наиболее высокими значениями коэффициента Спирмена из всех корреляций числа инъекций (r=0,6 и r=0,41; p<0,05). Аналогично, положительные корреляции с МКОЗ через 1, 2 и 3 года после ФЭК со значениями r в пределах 0,20—0,25 (p<0,05) были выявлены для числа инъекций в течение 1-го года. Интересно, что число инъекций в течение 2-го года характеризовалось статистически значимыми, но обратными взаимосвязями с МКОЗ после операции. Это может объясняться тем, что потребность в большем числе инъекций отражает сохраняющуюся активность заболевания, что сопровождалось более низкими достигнутыми функциональными результатами (см. табл. 3).

Интенсивность терапии до операции также была потенциально взаимосвязана с разрешением ОНЭС и уменьшением высоты ОПЭС. Так, были выявлены отрицательные статистически значимые корреляции числа инъекций с высотой ОНЭС исходно, через 1 и 3 мес после операции: r=-0,31, r=-0,33, r=-0,38 соответственно (p<0,05). Число инъекций до операции было отрицательно взаимосвязано с высотой ОПЭС в течение 1-го года после операции (табл. 4).

Таблица 4. Результаты корреляционного анализа взаимосвязей числа анти-VEGF-инъекций межинъекционного интервала и МКОЗ, ОНЭС и ОПЭС

Число инъекций в течение 2-го года положительно коррелировало с ОНЭС в сроки 1 и 3 мес (r=0,44 и r=0,53 соответственно), что может свидетельствовать о потенциальной взаимосвязи эффективности лечения ОНЭС и потребности в инъекциях.

Кроме того, был выявлен ряд корреляций межинъекционного интервала с высотой ОНЭС, демонстрирующих обратную взаимосвязь этих показателей: меньшая высота ОНЭС коррелировала с более длительным интервалом между инъекциями, что соответствует меньшей активности заболевания с меньшей потребностью в инъекциях. Аналогичная взаимосвязь прослеживалась с ОПЭС.

В исследование включено восемь пациентов с диабетом. Наблюдались стойкие слабоположительные корреляции с МКОЗ, определяемые во всех точках измерения в этой группе пациентов (при начале анти-VEGF-терапии, непосредственно перед операцией, через 1, 3, 6, 12, 24 и 36 мес) с колебаниями значений коэффициента корреляции от 0,25 до 0,32 (p<0,05). При общем уменьшении числа пациентов, у которых сохранялась ОНЭС на протяжении наблюдения, наличие сахарного диабета коррелировало с сохранением высоты ОНЭС на 1-м и 3-м месяцах после ФЭК (r=0,33 и r=0,29 соответственно).

Обсуждение

Риск прогрессирования ВМД после оперативного лечения катаракты вызывает опасения как у пациентов, так и у врачей, в особенности если у пациента уже диагностирована поздняя стадия ВМД [12]. Противоречивость данных о влиянии катарактальной хирургии на риск прогрессирования ВМД, полученных в эпидемиологических исследованиях и в результате анализа данных клинических исследований (например, AREDS и AREDS-2), может во многом объясняться различиями в характеристиках пациентов, включенных в анализ [12]. В настоящее время полагают, что оперативное лечение катаракты не повышает риск прогрессирования ВМД [8, 12], в то же время данные, полученные при наблюдении пациентов с уже развившейся нВМД после хирургического лечения катаракты, имеют ограничения по числу пациентов и длительности наблюдения.

Настоящее исследование включало большую группу пациентов с общей длительностью наблюдения 48 мес, на протяжении которого как минимум в восьми временных точках оценивались число инъекций, межинъекционный интервал, МКОЗ и морфологические параметры, после чего изучались взаимосвязи между ними. Наши результаты продемонстрировали выраженное и стойкое повышение остроты зрения, с максимальным эффектом (фактически двукратное повышение — с 0,22 до 0,45) уже к 1 мес после ФЭК. Проведенные исследования с разными схемами терапии и длительностью наблюдения от 1 мес до 1 года в целом подтверждают полученные результаты. Еще в ранних исследованиях применения ранибизумаба (MARINA и ANCHOR) показано улучшение зрения на 10,4±3,4 буквы к 3-му месяцу после ФЭК [13]. В ретроспективном исследовании пациентов с нВМД H.Y. Tang и соавторы отметили значимое повышение МКОЗ с 59±12 до 66±15 букв ETDRS в течение 6 мес наблюдения [14]. P. Karesvuo и соавторами было подтверждено значимое повышение МКОЗ при первом обследовании после операции (0,39±0,40 logMAR) по сравнению с исходным уровнем (0,70±0,46 logMAR), которое сохранилось и через год после ФЭК (0,33±0,34 logMAR) [15]. В исследованиях с наличием контрольной группы (пациенты с нВМД, получавшие анти-VEGF-терапию, которым не была проведена операция ФЭК) показаны значимые преимущества с точки зрения функциональных результатов у пациентов с нВМД после ФЭК (например, улучшение зрения на 8,04 буквы через год после операции по сравнению с потерей 1,96 буквы у пациентов с нВМД и степенью помутнения LOCS II и выше без проведения ФЭК — в исследовании M. Figurska и соавт.) [16, 17].

Достигнутое улучшение МКОЗ сохранялось, по нашим данным, и через 3 года после ФЭК на фоне продолжающейся анти-VEGF-терапии, с минимальной вариабельностью (0,54 через 2 года и 0,50 на заключительном визите через 36 мес). Описано, что повышение остроты зрения у пациентов с нВМД после оперативного лечения катаракты может сохраняться вплоть до 10 лет [5].

В исследование M. Seredyka-Burduk и соавторов также были включены пациенты (n=60) с контролем активности нВМД до операции ФЭК, которые получали афлиберцепт в модифицированном режиме PRN [8]. Была продемонстрирована кратко- и долгосрочная (54 мес) положительная динамика МКОЗ, что согласуется с полученными нами результатами, и ЦТС не различалась в течение 6 мес до и после операции, в отличие от наших данных, которые свидетельствуют о продолжающемся уменьшении ЦТС на протяжении всего периода наблюдения. При этом мы не отмечали колебаний толщины сетчатки на фоне терапии, что имеет важное значение в стабильности функциональных результатов, поскольку в настоящее время считается установленной взаимосвязь между более низкой остротой зрения и «осцилляциями» толщины сетчатки в макулярной области, а также связь колебаний ЦТС с повышением частоты фиброза и атрофических изменений [18—20]. По мнению M. Seredyka-Burduk и соавторов, уменьшение ЦТС у пациентов после ФЭК может объясняться тем, что у некоторых пациентов потенциальный проэкссудативный эффект факоэмульсификации может маскироваться выраженным антиэкссудативным эффектом анти-VEGF-терапии [8].

Ранее проведенные исследования демонстрируют противоречивые результаты влияния оперативного лечения катаракты на ЦТС у пациентов с нВМД со снижением ЦТС после проведенной ФЭК [15, 21], ее повышением [22] и отсутствием значимых изменений [16, 23], что может объясняться различиями в характеристиках пациентов, включая активность заболевания, длительность течения нВМД, а также выраженностью исходных морфологических изменений. Так, нами была выявлена отрицательная корреляция ОПЭС и ОНЭС в начале наблюдения с финальной МКОЗ, что подтверждает потенциальное прогностическое значение менее выраженного нарушения архитектоники сетчатки в достижении более высоких функциональных результатов при, по сути, комбинированной анти-VEGF-терапии и ФЭК.

Число инъекций анти-VEGF-препарата и интервал между инъекциями до и после ФЭК могут отражать статус активности нВМД и позволяют оценить влияние ФЭК на «терапевтическую нагрузку» (частоту инъекций, которая является «бременем» для пациента и системы здравоохранения). Мы обнаружили, что число инъекций в течение 1-го года после операции было численно и статистически незначимо выше, чем до ФЭК (7,85±0,83 и 6,85±1,78 соответственно). В ряде исследований продемонстрировано отсутствие значимого влияния ФЭК на число инъекций после ФЭК при длительности наблюдения 6 мес [14, 21, 22, 24] и 12 мес [15—17, 25]. Полученные нами данные демонстрируют возможность последующего, после 1 года, уменьшения числа инъекций с сопутствующим удлинением межинъекционного интервала вплоть до 3 лет наблюдения после ФЭК. D. Rappoport и соавторы показали, что проведение ФЭК у пациентов с наличием биомаркеров активности ХНВ (наличие интра- или субретинальной жидкости по данным ОКТ) может сопровождаться увеличением числа инъекций и укорочением времени между ФЭК и первой инъекцией после нее [23].

Заключение

В настоящем исследовании у пациентов после ФЭК, в целом, не наблюдалось повышения активности нВМД, что отражается в динамике маркеров ее активности, включая ИРЖ, улучшение остроты зрения и уменьшение числа инъекций. Не было получено данных о повышении «терапевтической нагрузки» при проведении двух видов терапии — анти-VEGF и ФЭК.

Результаты проведенного исследования позволяют сделать следующие выводы:

1. Инициация антиангиогенной терапии у пациентов с нВМД и продолжение индивидуального режима мониторинга и лечения после ФЭК сопровождаются эффективным подавлением активности нВМД с улучшением функциональных и анатомических показателей и сокращением числа интравитреальных инъекций как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе.

2. Полученные результаты свидетельствуют о потенциальной взаимосвязи интенсивности терапии нВМД до операции с достигнутыми результатами по МКОЗ и улучшением анатомических параметров (уменьшение ОПЭС, ОНЭС) на фоне продолжающейся терапии нВМД на протяжении наблюдения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Фурсова А.Ж.

Сбор и обработка материала: Васильева М.А., Никулич И.Ф., Дербенева А.С., Тарасов М.С.

Статистическая обработка: Дмитриева Е.И., Карлаш Ю.А.

Написание текста: Фурсова А.Ж., Дмитриева Е.И., Атаманенко А.А.

Редактирование: Карлаш Ю.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.