Нейропротекторная терапия при возрастной макулярной дегенерации

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) — это хроническое прогрессирующее многофакторное заболевание, являющееся основной причиной потери центрального зрения среди людей старшей возрастной группы. Общемировые тенденции старения населения приводят к увеличению распространенности ВМД [1]. Ею страдают примерно 20 млн человек в США и 196 млн человек по всему миру [2]. По данным исследования J.Q. Li и соавт. (2020), посвященного анализу распространенности и частоты ВМД в Европе, ожидается, что число жителей ЕС с любой формой ВМД увеличится с 67 до 77 млн к 2050 г. [3]. Общая заболеваемость ВМД в России в период 2017—2023 гг. возросла с 255,8 до 294,4 на 100 тыс. человек [4]. Общая распространенность ВМД и глаукомы в популяции в возрасте 52—85 лет составляет 0,1%, а среди пациентов с ВМД заболеваемость глаукомой в среднем составила 5,4% [5].

По данным исследования, посвященного изучению частоты встречаемости сочетанной патологии — ВМД и первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ), одновременное наличие у пациентов ВМД и ПОУГ было установлено в 40,7% случаев, при этом наиболее часто (в 39,4% случаев) имелась «сухая» форма ВМД, «влажная» ее форма наблюдалась лишь в 1,9% случаев [6].

Решающим для потери зрения фактором является дегенеративный процесс, поражающий пигментный эпителий, мембрану Бруха и хориокапилляры центральной зоны глазного дна, а также нейроэпителий. В зависимости от наличия или отсутствия хориоидальной неоваскуляризации различают «сухую» или ненеоваскулярную, и «влажную» или неоваскулярную формы ВМД. Основная роль в развитии «влажной» формы отводится фактору роста эндотелия сосудов (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) [7].

Наиболее эффективным способом лечения неоваскулярной формы ВМД является интравитреальное введение анти-VEGF-препаратов [8, 9].

Несмотря на многочисленные отечественные и зарубежные исследования, этиология и патогенез «сухой» формы ВМД в настоящее время остаются недостаточно изученными. Значительная роль в развитии «сухой» формы ВМД отводится ишемии вследствие дисфункции и инволюции кровеносных сосудов хориоидеи [10, 11]. В патогенезе ВМД и ПОУГ имеют важное значение сходные факторы риска, включающие возраст, наследственную предрасположенность, курение, сердечно-сосудистую патологию, нарушение питания, а также патогенетическую связь с первичными генетическими дефектами, патологическими изменениями кровотока глазного яблока, метаболическими изменениями (оксидативный стресс), иммунопатологическими механизмами (аутоиммунное повреждение). ПОУГ может являться триггером, запускающим механизмы развития ВМД, особенно при наличии предрасполагающих факторов [6]. Оба заболевания, имея сходный патогенез, часто сочетаются с сердечно-сосудистыми и нейродегенеративными заболеваниями и значимо влияют на качество жизни пациентов [12]. Сочетание ВМД с глаукомой, особенно на одном глазу, существенно ухудшает прогноз по зрению, постепенно приводя к инвалидизации пациентов [13]. В России 39,5% всех случаев слепоты связаны с ВМД и глаукомой [5].

Нейропротекция рассматривается как потенциальный способ замедления дегенерации фоторецепторов и сохранения зрительных функций у пациентов с ВМД, особенно в сочетании с глаукомой. Основные стратегии нейропротекторной терапии направлены на снижение окислительного стресса, борьбу с цитотоксичностью и апоптозом, ингибирование патологической активности белков и воспалительных процессов, а также активацию нейротрофических факторов. В актуализированных российских клинических рекомендациях по ВМД для врачей-офтальмологов указана возможность назначения поливитаминов и витаминно-минеральных комплексов, обладающих нейропротективной активностью, пациентам с поздней «сухой» формой ВМД для замедления нарушения зрительных функций [14].

Оксидативный (окислительный) стресс рассматривается многими исследователями в качестве важнейшего компонента прогрессирования ВМД. Повышенная восприимчивость пигментного эпителия сетчатки в области желтого пятна к повреждающему воздействию активных форм кислорода и свободных радикалов обусловлена его высокой метаболической потребностью, концентрацией митохондрий, особенностями макулярного кровотока [15, 16].

Роль митохондриальной дисфункции в развитии нейродегенеративных заболеваний вызывает все больший интерес исследователей. Множество ключевых аспектов патогенеза ВМД фокусируются на структурных и функциональных нарушениях митохондрий [17, 18]. Возможно, именно митохондрии являются точкой приложения раннего нейротропного лечения. В связи с этим патогенетически обоснованным и весьма перспективным представляется применение антиоксидантных и энерготропных препаратов [18, 19].

В зависимости от характера повреждающих факторов и механизмов противодействия им выделяют прямую и непрямую нейропротекцию [20, 21].

Препараты прямого нейропротекторного действия непосредственно защищают нейроны сетчатки, предотвращая их гибель. К ним относятся природные витамины и флавоноиды (аскорбиновая кислота, α-токоферол, витамин A, γ-аминомасляная кислота — ГАМК), ферменты антиоксидантной системы организма (супероксиддисмутаза), неферментные антиоксиданты (эмоксипин, мексидол, гистохром), нейропептиды (ретиналамин, кортексин), антигипоксанты (цитохром C). Нейропротекторы с непрямым действием оказывают защитное действие на клеточные структуры сетчатки путем устранения ангиоспазма, повышения перфузионного давления, улучшения реологических свойств крови [22].

В последние годы большое распространение получили пептидные биорегуляторы (цитомедины). Цитомедины обладают способностью индуцировать дифференцировку в популяции клеток, являющихся исходным материалом для их получения. После экзогенного введения этих полипептидов происходит выброс эндогенных пептидов, для которых введенный пепетид был индуктором, позволяющим запустить пептидный каскад, лежащий в основе биологической регуляции [23, 24].

Комплекс водорастворимых полипептидных фракций сетчатки скота активизирует метаболические процессы в сетчатке, нормализует функции клеточных мембран, улучшает внутриклеточный синтез белка, регулирует процессы перекисного окисления липидов, оптимизирует энергетические процессы за счет усиления активности мюллеровских клеток, инактивации глутамата. За счет этого происходит улучшение функционального взаимодействия пигментного эпителия и наружных сегментов фоторецепторов, нормализация проницаемости сосудов, предотвращение окислительного стресса и эксайтотоксичности, улучшение метаболизма в тканях глаза, улучшение кровотока в сосудах глаза [25—28].

Современные принципы патогенетической терапии состояний, связанных с оксидативным стрессом, осуществляются путем подавления процесса перекисного окисления липидов, экспрессии и активности VEGF, активации антиоксидантного транскрипционного фактора-2, а также использования препаратов, обладающих прямой антиоксидантной активностью. Антиоксидантная система (АОС) является одним из показателей нормального функционирования организма. В результате сбоя в работе АОС в организме образуется несколько типов активных веществ: свободные радикалы и нерадикальные соединения. Так называемые прооксиданты могут быть производными кислорода или азота. Они атакуют макромолекулы, включая белок, ДНК, липиды и т. д., приводя к повреждению клеточных структур. Антиоксиданты вырабатываются эндогенно либо поступают из экзогенных источников. К антиоксидантам относятся ферменты, такие как супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза и глутатионредуктаза, минералы (Se, Mn, Cu и Zn), и витамины (A, C и E). Также антиоксидантной активностью обладают глутатион, флавоноиды, билирубин, мочевая кислота и т. д. [29, 30].

В условиях постоянного воздействия на ткани глаза естественного и искусственного света, являющегося основным источником окислительного повреждения, патогенетически обоснованным будет применение препаратов, предотвращающих нейрональное повреждение ганглиозных клеток сетчатки и противодействующих негативным последствиям ишемии [31, 32].

Учитывая коморбидность и большую лекарственную нагрузку на пациентов старшей возрастной группы, целесообразно назначение препаратов с поликомпонентным спектром фармакологических эффектов и мультимодальным механизмом действия.

Одним из таких препаратов является этилметилгидроксипиридина сукцинат (референтный препарат — Мексидол), обладающий антигипоксантным, антиоксидантным, мембранотропным действием. Препарат способен улучшать функционирование клеточных рецепторов и мембранотропных ферментов, восстанавливать нейромедиаторный баланс. Доказана высокая терапевтическая эффективность этилметилгидроксипиридина сукцината в терапии острых и хронических заболеваний, вызванных ишемией и гипоксией различного генеза. В исследовании А.В. Щулькина и соавторов установлено, что Мексидол проникает через гематоэнцефалический барьер в разные структуры головного мозга крыс, что может объяснить его основные эффекты [33]. Также было продемонстрировано, что этилметилгидроксипиридина сукцинат способен проникать внутрь митохондрий, которые являются основной точкой приложения его фармакологического воздействия. Данные, полученные Ю.И. Кировой и соавторами, свидетельствуют о способности этилметилгидроксипиридина сукцината индуцировать митохондриогенез в головном мозге лабораторных животных и устранять митохондриальную дисфункцию [34]. На сегодняшний день препарат «Мексидол» широко применяется в офтальмологии, неврологии, терапии, при патологии различного генеза, ассоциированной с ишемией и оксидативным стрессом, и продемонстрировал эффективность и безопасность в ходе клинических исследований, в том числе рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых [35—40].

А.Ш. Мухамедьяновой и соавторами проведен анализ результатов лечения 20 человек с предисциформной стадией ВМД и гипертонической болезнью. Возраст пациентов составил 65,7±4,9 года. Проведенное исследование показало, что у пациентов, получавших комплексную терапию этилметилгидроксипиридина сукцинатом в дозе 200 мг/сут в инъекционной форме в течение 10 дней (внутривенное введение в сочетании с парабульбарными инъекциями метилэтилпиридинола и мельдония, витаминами B₁ и B₆), наблюдалось повышение остроты зрения (0,22±0,04; p<0,05) относительно группы с традиционным лечением (0,07±0,03). После лечения отмечалось расширение суммарного поля зрения (p<0,01), уменьшение количества относительных скотом (p>0,05), улучшение чувствительности центрального поля зрения (p<0,05), снижение порога электрической чувствительности (p<0,01) [41].

По данным клинического исследования Е.А. Егорова и соавторов, назначение этилметилгидроксипиридина сукцината в течение 10 дней в дозе 200 мг (4 мл) в сутки пациентам с дистрофическими заболеваниями заднего отрезка глаза способствует повышению резистентности к гипоксии и снижению выраженности клинических проявлений зрительных расстройств. В исследовании приняли участие 139 человек. Пациенты были разбиты на три группы: 48 человек составили контрольную группу (получали кавинтон, солкосерил и трентал); 46 пациентов находились на комбинированной терапии Мексидолом, кавинтоном, солкосерилом и тренталом; 45 человек получали монотерапию препаратом «Мексидол». При оценке функциональных показателей зрения через 6 мес после проведенного лечения отмечалось повышение остроты зрения на 0,03—0,1 (в среднем на 0,05) от исходного, расширение периферического поля зрения на 60—90 (в среднем на 71,2) в группе монотерапии этилметилгидроксипиридина сукцинатом. В группе комбинированной терапии отмечалось увеличение остроты зрения на 0,05—0,15 (0,06) и расширение периферических полей зрения на 70—90 (78,7). В контрольной группе динамика улучшения остроты зрения и расширения периферических полей зрения была статистически не значимой. Важно отметить, что максимальная эффективность проводимого лечения во всех группах отмечалась к концу первого месяца терапии, через полгода отмечался регресс функциональных показателей зрения во всех группах [42].

В исследовании В.Е. Малышева и соавторов участвовали пациенты (43 мужчины и 56 женщин) 49—74 лет, страдающие дегенеративными, ишемическими заболеваниями глаз. Все пациенты были рандомизированы на две группы: контрольную (никотиновая кислота по схеме или по 1,0 мл внутримышечно; актовегин по 2,0 мл внутривенно струйно; ноотропил по 5,0 мл внутривенно струйно; 4% тауфон парабульбарно) и основную (ноотропил по 5,0 мл внутривенно струйно, Мексидол по 100 мг (2 мл) в 100 мл раствора натрия хлорида в течение 10 дней; 4% тауфон парабульбарно). После курса лечения, дополненного Мексидолом, центральная острота зрения с оптической коррекцией увеличилась от 0,1 до 0,5 (в среднем — 0,34;+87,17%). Общий суммарный запас периферического зрения увеличился в среднем на 110,5° (+34,46%). Осложнений при применении Мексидола не отмечалось [43]. С учетом дозозависимого эффекта, рекомендуется последовательная терапия в определенных терапевтических дозах: внутривенное или внутримышечное введение препарата Мексидол 250—300 мг один раз в сутки в течение 14 дней с дальнейшим переходом на таблетированную форму Мексидол ФОРТЕ 250 мг (одна таблетка) три раза в день в течение 2 мес [44]. Таким образом, применение препарата «Мексидол» является обоснованным с точки зрения как патогенеза развития ВМД, так и положительной динамики клинико-инструментальных показателей. Необходимы более масштабные исследования, направленные на изучение особенностей влияния этилметилгидроксипиридина сукцината в свете многокомпонентного спектра его фармакологических эффектов на клинические, инструментальные и лабораторные маркеры ВМД для выработки наиболее эффективных терапевтических алгоритмов нейроретинопротекции.

Комплексные препараты, содержащие незаменимые каротиноиды растительного происхождения (лютеин и зеаксантин), антиоксидантные витамины C и E, микроэлементы цинк и селен, осуществляют как активную (нейтрализуют действие свободных радикалов), так и пассивную защиту сетчатки (ограничивают голубой свет, вызывающий фотооксидантное повреждение, активируя на дорецепторном уровне фильтр для голубого света). Согласно результатам исследования LUNA, на фоне приема комплекса, содержащего в составе 12 мг лютеина, 1 мг зеаксантина, 120 мг витамина C, 17,6 мг витамина E, 10 мг цинка и 40 мг селена, через 6 мес у пациентов с ВМД зафиксировано увеличение оптической плотности макулярного пигмента [45].

Исследование возрастных заболеваний глаз AREDS (1992—2005) предоставило убедительные доказательства того, что прием витаминно-минерального комплекса (витамин C 500 мг, витамин E 400 МЕ, бета-каротин 15 мг, оксид цинка 80 мг, оксид меди 2 мг) снижал на 25% частоту развития поздней стадии ВМД, а риск потери остроты зрения на три строчки (15 букв) снижался на 19% [46].

В 2006—2012 гг. проведен второй этап исследования AREDS 2 для оценки замены бета-каротина на лютеин+зеаксантин, а также снижения дозировки цинка с 80 до 25 мг. На фоне приема комплекса вероятность прогрессирования ВМД дополнительно снизилась с 34 до 30% по сравнению с результатами AREDS [47].

По данным клинического исследования Э.Н. Эскиной и соавторов, назначение пациентам с ВМД комплекса, по составу приближенного к формуле AREDS 2 (500 мг витамина C, 150 мг витамина E, 10 мг лютеина, 2 мг зеаксантина, 25 мг цинка, 2 мг меди, 0,1 мг селена), способствовало значимому повышению оптической плотности макулярного пигмента, улучшению пространственно-частотной контрастной чувствительности сетчатки, повышению остроты зрения вблизи. Важно отметить повышение антиоксидантной активности плазмы крови при приеме витаминно-минерального комплекса [48].

Вследствие сложного и многофакторного патогенеза ВМД постоянно продолжаются поиск и разработка новых стратегий ее терапии. В качестве перспективного метода лечения, способного снизить прогрессирование ВМД, активно изучаются ингибиторы системы комплемента. Интравитреальное применение ингибитора C5-компонента комплемента Авацинкаптада Пегола в дозах 2 и 4 мг во II фазе рандомизированного плацебоконтролируемого исследования, включавшего 286 пациентов с географической атрофией, вызванной ВМД, привело к значительному замедлению роста географической атрофии в глазах с ВМД в течение 12 мес (по данным аутофлюоресценции глазного дна). Авторами отмечена хорошая переносимость препарата [49]. По результатам II фазы плацебоконтролируемого исследования на фоне внутривенного введения 1,0 мг Рисутеганиба выявлено улучшение остроты зрения на 8 букв ETDRS и более. Серьезных осложнений, связанных с приемом препарата, зарегистрировано не было [50].

В настоящее время лечение неэкссудативной формы ВМД вызывает особый интерес во всем мире. Однако эффективность лечения будет зависеть от понимания современных механизмов патогенеза ВМД, возможности воздействия на процессы прогрессирования дегенерации фоторецепторов, в связи с чем все более перспективным в лечении макулярной дегенерации становится нейропротекторное направление. Такая стратегия рассматривается как возможный способ замедлить потерю зрения у пациентов с ВМД. Способы нейропротекции включают снижение окислительного стресса, модуляцию зрительного цикла, уменьшение количества токсичных молекул, ингибирование активности патологических белков, предотвращение клеточного апоптоза или запрограммированного некроза и ингибирование воспаления. В условиях коморбидности и высокой лекарственной нагрузки необходимо отдавать предпочтение препаратам с мультимодальным патогенетическим воздействием на разные звенья патологических изменений при ВМД. Следует учитывать, что нейропротекторное лечение необходимо назначать в рамках так называемого «терапевтического окна», когда поражение фоторецепторов еще не стало необратимым.

С целью более полного раскрытия спектра клинико-фармакологических эффектов нейроретинопротекторов антиоксидантного действия при ВМД необходимо проведение более крупных исследований этих препаратов, направленных на изучение их эффективности и безопасности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.