Пандемию коронавирусной инфекции, вызванной новым штаммом 2019-nCoV (SARS-CoV-2), ряд авторов сравнивают с другими глобальными вспышками, связанными с коронавирусом, такими как тяжелый острый респираторный синдром (Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS) [1] и ближневосточный респираторный синдром (Middle East Respiratory Syndrome, MERS) [2]. Описаны такие основные проявления COVID-19, как лихорадка, кашель, миалгии, боль в горле, головная боль, которые в тяжелых случаях могут прогрессировать до острого респираторного дистресс-синдрома, «цитокинового шторма» и полиорганной недостаточности вплоть до летального исхода [3—5]. Интересно, что в недавнем обновлении, представленном Американской академией офтальмологии, конъюнктивит также описывается как симптом COVID-19 [6].

Действительно, конъюнктива потенциально может быть местом как прямой инокуляции SARS-CoV-2 в результате попадания взвеси вируссодержащих респираторных выделений от инфицированных больных, так и опосредованной — в результате миграции вирусных частиц из верхних дыхательных путей через носослезный проток или гематогенного распространения из инфицированной слезной железы [7—9]. В нескольких случаях инфицирования SARS-CoV-2 сообщалось о первоначальном возникновении глазных симптомов, за которыми следовали системные проявления, что подчеркивает возможность передачи инфекции через конъюнктиву воздушно-капельным путем [10].

Нуклеокапсид коронавирусов содержит одноцепочечную (+) РНК, окружен белковой мембраной и липосодержащей внешней оболочкой, от которой отходят булавовидные (шиповидные) отростки (spike, S), которые служат для проникновения вируса в клетки эпителия респираторного или желудочно-кишечного тракта. С помощью S-гликопротеина SARS-CoV-2 прикрепляется к рецептору-мишени — ангиотензинпревращающему ферменту 2 (АПФ-2) — при непосредственном участии сериновой протеазы (TMPRSS2) [7, 11, 12] и к рецептору CD147, опосредующему вирусную инвазию в ткани глаза [10]. Экспрессия АПФ-2 и CD147 была зафиксирована в слезной жидкости и различных тканях глаза: эпителии конъюнктивы, трабекулярной сети, водянистой влаге, беспигментном эпителии цилиарного тела, склере, эпителии и эндотелии роговицы, стромальных кератоцитах [13—15]. При этом экспрессия CD147 была повышена в образцах слезы пациентов с синдромом сухого глаза [16]. Было доказано, что уровень экспрессия АПФ-2 и TMPRSS2 в тканях глаза составляет примерно 0,6%, в то время как в других органах он был выше на 1,2—1,4% [17, 18].

Недавнее метааналитическое исследование продемонстрировало, что распространенность глазных симптомов достигает 5%, при этом 28% из них появлялись даже без каких-либо системных признаков COVID-19 [19]. В целом глазные симптомы могут развиваться до возникновения системных проявлений либо через несколько дней или недель [20].

При подготовке данного обзора поиск в Pubmed по ключевым словам материалов о поражении переднего отрезка глаза при COVID-19 показал следующие результаты: «конъюнктивит» — 282 источника литературы, «иридоциклит» — 1, «передний увеит» — 20, «кератоконъюнктивит» — 14, «кератит» — 34.

Конъюнктивит

Общая частота конъюнктивита составила 1,1% (3,0 и 0,7% у пациентов с тяжелым и умеренным течением COVID-19 соответственно). Метаанализ показал, что для пациентов с тяжелым течением заболевания при поступлении в клинику была характерна повышенная частота конъюнктивита. Гетерогенности между исследованиями не наблюдалось (p=0,3) [21].

Течение острого периода конъюнктивита при коронавирусной инфекции значительно не отличалось от неосложненного течения других вирусных конъюнктивитов и проявлялось характерными симптомами: гиперемией конъюнктивы (11%), фолликулезом конъюнктивы нижних и верхних век (7%), хемозом (4%), наличием водянистого отделяемого, эпифорой, светобоязнью, реже — увеличением предушных лимфатических узлов [22—25]. Было отмечено, что гиперемия конъюнктивы коррелировала с высокой температурой, типичными рентгенологическими признаками пневмонии, высокими показателями СОЭ и C-реактивного белка (СРБ), уровнями тромбокрита и отношением нейтрофилов к лимфоцитам (ОНЛ). Эпифора и водянистое отделяемое были ассоциированы с лихорадкой, высокими значениями СОЭ, СРБ, тромбокрита и ОНЛ. Хемоз конъюнктивы положительно коррелировал с высоким уровнем СРБ, тромбокрита и ОНЛ. Фолликулярный конъюнктивит также был ассоциирован с высокой температурой, большим количеством нейтрофилов, высокими СОЭ, уровнем СРБ, тромбокрита и повышенным ОНЛ. Ни один глазной симптом не был связан с полом, уровнем лактатдегидрогеназы или креатининкиназы, количеством моноцитов [26].

Длительность конъюнктивита при коронавирусной инфекции составляла от 5 сут [20] до 4 нед [27]. Однако в отличие от других конъюнктивитов авторами зафиксировано длительное (до 4 мес) и стойкое сохранение выраженного фолликулеза с чувством инородного тела и упорно сохраняющейся сухостью поверхности глаза разной степени выраженности (синдром сухого глаза) [28]. Лечение острой фазы конъюнктивита при коронавирусной инфекции включало рибавирин в инстилляциях (с полным регрессом симптомов менее чем за 7 дней от начала применения [20]), интерферон-α, глюкокортикоид (ГК) в виде глазных капель и слезозаместительную терапию [28].

Иридоциклит

Иридоциклит (передний увеит) — второй по частоте диагноз среди глазных проявлений COVID-19. На сегодняшний день зафиксированы единичные случаи как одностороннего, так и двустороннего течения иридоциклита, в том числе у детей. Среди основных проявлений были отмечены гиперемия глазного яблока, опалесценция влаги передней камеры, диффузные преципитаты на эндотелии роговицы и передней капсуле хрусталика. Последнее явилось причиной снижения остроты зрения. В одном описанном случае стойкое повышение внутриглазного давления потребовало проведения антиглаукомной операции [29]. Местная терапия включала ГК, мидриатики и антисептики [30—32]. Средняя продолжительность лечения составила 7 дней.

Кератоконъюнктивит

В доступной литературе описано несколько единичных случаев вирусного кератоконъюнктивита у больных COVID-19. Среди клинических симптомов отмечены бульбарная гиперемия и отек конъюнктивы, сопровождающиеся большим количеством водянистого отделяемого и незначительным количеством тонких вязких выделений, фолликулез, кровоизлияния и легкоснимаемые псевдомембраны тарзальной конъюнктивы, диффузная эпителиопатия роговицы, располагающаяся преимущественно в периферических отделах. Больные предъявляли жалобы на боль колющего характера, слезотечение, светобоязнь. Эффекта от применения противогерпетических препаратов не наблюдалось. Местная терапия включала ГК и антибиотики. В течение 1 нед отмечался полный регресс клинических проявлений [33—37].

Авторами было отмечено, что на ранних стадиях кератоконъюнктивита анализ методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) мазков с конъюнктивы на SARS-CoV-2 был положительным, в то время как в момент активных глазных проявлений он был отрицательным. Исследователи пришли к выводу, что конъюнктива не может быть местом длительной репликации коронавируса, а причиной клинических симптомов явилось повышение уровня провоспалительных цитокинов, в частности интерлейкина-6 (ИЛ-6) [33]. Следовательно, ОТ-ПЦР мазков с конъюнктивы можно считать методом диагностики с высокой специфичностью и низкой чувствительностью [38].

Особенности лечения

При лечении COVID-19 обычно используется массированная системная терапия антибиотиками и ГК. Местная антибактериальная терапия направлена на профилактику присоединения вторичной бактериальной инфекции. Сомнение вызывает необходимость местного применения ГК, ведь, согласно рекомендациям по лечению вирусного эпителиального кератита, ГК обычно не являются препаратами выбора, поскольку считается, что они способствуют усилению репродукции вируса. Однако было обнаружено, что кератоконъюнктивит, вызванный SARS-CoV-2, был индуцирован не местной инвазией и разрушением вируса, а резким увеличением уровня цитокинов в ткани конъюнктивы [33].

Цитокины являются ключевым фактором в определении клинического течения COVID-19. Нарушение регуляции и чрезмерное увеличение иммунного ответа инфицированных клеток играют важную роль в патогенезе инфекции. При анализе уровня 27 цитокинов в слезе больных с умеренным и тяжелым течением COVID-19 было выявлено увеличение уровней таких показателей, как ИЛ-9, ИЛ-15, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, интерферон-γ, тромбоцитарный фактор роста и сосудистый эндотелиальный фактор роста [39], причем все они были повышены и в сыворотке крови [5, 40].

Один из наиболее изученных цитокинов при COVID-19 — ИЛ-6, поскольку он является одним из основных медиаторов воспалительного и иммунного ответа. Считается, что повышение уровня ИЛ-6 имеет плохое прогностическое значение в отношении прогрессирования тяжелого заболевания и/или смерти в стационаре [41]. Определение уровня ИЛ-6 в настоящее время используется для оценки активности воспаления и необходимости специфического противовоспалительного лечения у госпитализированных пациентов с COVID-19. Корреляции между уровнями ИЛ-6 в сыворотке крови и слезе обнаружено не было [39].

Мощный провоспалительный цитокиновый и хемокиновый ответ, вызванный вирусом в эпителиальных клетках конъюнктивы и лимба роговицы, в конечном итоге приводит к апоптозу эпителиальных клеток периферической роговицы и реактивному воспалительному повреждению [33]. Следовательно, эффективное подавление «цитокинового шторма» может предотвратить усиление симптомов у пациентов с COVID-19. В связи с этим целенаправленное лечение ГК для снижения уровня цитокинов может улучшить прогноз [42].

Иммунологические последствия COVID-19

Изучение иммунного статуса у пациентов после перенесенной тяжелой коронавирусной инфекции и интенсивной терапии выявило снижение количества T-лимфоцитов и естественных киллеров, особенно CD8+ T-клеток. Это изменение иммунного статуса привело не только к резкому возрастанию числа инфекционных кератитов, но и к утяжелению их течения. Зафиксировано, что заболеваемость герпетическим кератитом в период пандемии COVID-19 возросла более чем в 2—2,5 раза [43—45], а бактериальным кератитом и конъюнктивитом — в 1,25 и 2 раза соответственно [46—48]. На Всероссийской научно-практической онлайн-конференции «Грибковые поражения глаз», состоявшейся 28 мая 2021 г., несколькими авторами было отмечено резкое повышение частоты заболеваемости грибковыми кератитами [49].

Глазные осложнения у пациентов в отделении реанимации и интенсивной терапии

Глазные осложнения могут развиваться у пациентов, находящихся на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии, и часто пропускаются из-за недостаточной осведомленности медицинского персонала, концентрации внимания на поддержке жизненно важных органов и неспособности больных излагать жалобы [50, 51].

Частота глазных осложнений может увеличиваться в положении больных лежа на животе (прон-позиция), которое имеет решающее значение для лечения острого респираторного дистресс-синдрома [52], но способно провоцировать такие состояния, как эрозия роговицы, экспозиционная кератопатия (вследствие лагофтальма), хемоз конъюнктивы, бактериальный кератит и закрытие угла передней камеры [53].

В обычном, физиологическом, состоянии закрытие век, рефлекс моргания и слезная пленка защищают поверхность глаза от повреждений. У 75% пациентов в коме, подключенных к системе искусственной вентиляции легких (ИВЛ), развивается лагофтальм. Он сопровождается отсутствием моргательных движений век и нарастающим хемозом конъюнктивы. ИВЛ с положительным давлением увеличивает венозное давление и снижает отток крови из глазной ткани. Также у пациентов в критическом состоянии наблюдается повышенная проницаемость сосудов. Указанные факторы приводят к нарастающему хемозу конъюнктивы. В англоязычной литературе этот хемоз носит название «вентиляторный глаз». При данном состоянии возрастает риск развития экспозиционной кератопатии и эрозии роговицы [54—56].

Длительный застой прекорнеальной слезной пленки со сниженным рефлексом моргания и закрытием век приводит к формированию гипоксической и кислой среды, задерживая эпителизацию и способствуя размножению микроорганизмов и накоплению провоспалительных цитокинов [57]. Контаминация роговицы синегнойной палочкой чаще всего происходит при обработке трахеостомических трубок системы ИВЛ младшим медицинским персоналом отделения реанимации и интенсивной терапии. Из трубок микробы оседают на эрозированных участках роговицы, происходит их инвазия в строму. Теоретически гнойный процесс может начаться при попадании на роговицу даже одной жизнеспособной бактерии. Было показано, что для провоцирования кератита на животной модели достаточно всего 50 бактерий Pseudomonas aeruginosa [58].

Синегнойная палочка является наиболее часто изолируемым грамотрицательным патогеном при тяжелом течении гнойной язвы роговицы. К характерным особенностям этих кератитов относятся обильное гнойное отделяемое, быстрое (иногда молниеносное) прогрессирование язвы, стромальный инфильтрат серого, желтовато-серого или желтого цвета, колликвационный некроз стромы и перфорация роговицы. Развивается лизис стромы: от зоны язвы выходит на поверхность и свисает лизированная ткань роговицы со слизисто-гнойным отделяемым. Синегнойная язва роговицы в течение 1—2 сут может доходить до десцеметовой оболочки, что приводит к формированию десцеметоцеле, в ряде случаев — к перфорации роговицы, проникновению инфекции в полость глаза, развитию эндофтальмита, панофтальмита и гибели глаза [59].

Наиболее часто встречаемым повреждением глаза, связанным с прон-позицией, является эрозия роговицы [60].

Приступ закрытоугольной глаукомы может быть побочным эффектом применения различных фармакологических средств, используемых во время общей анестезии и реанимации (холинолитики, адреномиметики, сульфаниламиды, антикоагулянты) [61]. Данное состояние может развиваться при прон-позиции из-за гравитационного движения вперед иридохрусталиковой диафрагмы, способствующего развитию зрачкового блока. Монголоидная раса, более короткая переднезадняя ось (гиперметропия), возраст старше 50 лет, женский пол и неглубокая передняя камера — все эти факторы повышают вероятность данного осложнения [62].

SARS-CoV-2 и кератопластика

Проведенные исследования подтверждают, что РНК SARS CoV-2 не обнаруживается в бульбарной конъюнктиве, внутриглазной жидкости или роговичной ткани (эндотелий, строма и эпителий) кадаверных глаз от больных COVID-19, в связи с чем риск передачи SARS-CoV-2 при кератопластике в настоящее время классифицируется как низкий. На сегодняшний день не зарегистрировано ни одного случая передачи SARS-CoV-2 через переливание крови или трансплантацию тканей и клеток. Тем не менее все результаты тестов на донорском материале следует интерпретировать с осторожностью [63—65].

Заключение

Эпидемия COVID-19 поставила перед всей медициной, и офтальмологией в частности, целый комплекс проблем. Лишь при немногих инфекциях глазная поверхность является входными воротами и первичным очагом для серьезного системного заболевания; при COVID-19 такой путь передачи описан, хотя и является не очень частым. Возможно также распространение возбудителя по слезным путям или через эпителий слезной железы, учитывая наличие в этих тканях рецепторов АПФ-2, к которым осуществляется адгезия коронавируса. Эти особенности следует иметь в виду при разработке защитных мероприятий. У небольшой части пациентов конъюнктивит является первым симптомом начинающегося COVID-19, и это необходимо учитывать в клинической практике.

Однако основной проблемой является особенность патогенеза COVID-19, заключающаяся в гиперреактивном иммунном ответе, получившем название «цитокиновый шторм». Активный выброс провоспалительных цитокинов (прежде всего ИЛ-6) стимулирует иммунное воспаление, при этом могут поражаться конъюнктива, увеальный тракт, роговица и другие ткани. Наиболее типичным является конъюнктивит при коронавирусной инфекции, характеризующийся длительным течением и частым развитием синдрома сухого глаза и эпителиопатии роговицы. Возможно развитие псевдомембранозного кератоконъюнктивита, угрожающего зрению, а также иридоциклита.

Основой терапии ассоциированных с COVID-19 аутоаллергических процессов является местное и/или системное назначение ГК. Эта группа препаратов характеризуется рядом нежелательных особенностей: способностью провоцировать инфекционные процессы, повышением внутриглазного давления, формированием синдрома отмены. Поэтому возникает необходимость в разработке дополнительных и альтернативных методов лечения этих заболеваний (возможно применение индукторов интерферона, нестероидных противовоспалительных препаратов, антиоксидантов и других средств).

Особенно актуальным представляется повышенный риск применения ГК в связи с часто наблюдаемым после перенесенного COVID-19 вторичным иммунодефицитом — снижением количества T-лимфоцитов и естественных киллеров. В период пандемии не только возросла частота инфекционных кератитов (бактериальных, герпетических, грибковых), но и увеличилась их тяжесть.

Лечебные средства и методы, применяемые при тяжелых проявлениях COVID-19 (глюкокортикоидная и антибактериальная терапия, прон-позиция, ИВЛ), также могут способствовать офтальмологическим осложнениям — эрозиям и язвам роговицы, развитию острого приступа закрытоугольной глаукомы. Особую опасность представляет кератит, вызванный синегнойной палочкой, который может развиваться при ИВЛ вследствие попадания в глаз отделяемого из интубационной или трахеостомической трубки. Тяжелое состояние пациентов, большое их количество, отсутствие офтальмологической подготовки у персонала и возможности для быстрого вызова офтальмолога, а также условия «красной зоны», затрудняющие осмотр глаза и проведение лечебных (особенно хирургических) мероприятий, способствуют развитию осложнений и неудовлетворительным результатам.

Риск передачи COVID-19 при кератопластике к настоящему времени расценивается как небольшой, однако этот вопрос также требует дальнейшего изучения.

Сложность, многогранность и новизна проблем, связанных с пандемией коронавирусной инфекции, обусловливают необходимость сотрудничества специалистов различных областей медицины (офтальмологов, инфекционистов, реаниматологов и др.), а также выполнения большого комплекса клинических и фундаментальных исследований.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.