За последнее столетие эмерджентные инфекционные заболевания (emerging infectious diseases) привели к многочисленным вспышкам и большому количеству смертей. Большинство таких заболеваний имело зоонозное происхождение (от животных к человеку), причем некоторые достигли масштабов пандемии. Повышенная частота возникновения новых инфекций обусловлена многими факторами: эволюцией микробов, ростом численности населения и популяции домашних животных, практикой землепользования, изменением климата, расширением интерфейсов человек — животные — окружающая среда, путешествиями и торговлей [1, 2].

Этиологическими агентами большинства проблемных эмерджентных заболеваний являются РНК-содержащие вирусы. Данный факт объясняется тем, что вирусы в целом представляют собой динамично эволюционирующую форму жизни. Множество вирусов, особенно РНК-вирусы, имеет короткий период размножения и повышенную частоту мутаций (одна точечная мутация или более на геном за один раунд репликации РНК-вируса). Такая частота мутаций вместе с естественным отбором позволяет РНК-вирусам быстро адаптироваться к изменениям в окружающей среде. Это делает эволюцию вирусов важной темой не только для вирусологов, но и для врачей, медсестер, работников здравоохранения, а вместе с ними и для всего населения. Лучшее понимание динамики передачи возбудителей зоонозов в их природных резервуарах может помочь предвидеть вспышки в популяции человека и предотвратить крупные потери.

В последние четыре десятилетия в мире произошли вспышки заболеваний человека, этиологическими агентами которых были новые вирусы: вирус Хендра (Hendra virus, HeV), вирус Нипах (Nipah virus, NiV), коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV), коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV) и второй коронавирус SARS (SARS-CoV-2), называемый также вирусом COVID-19. По скорости возникновения и распространения все перечисленные вирусы подходят под определение эмерджентных. Их геномы представлены однонитевой РНК. Геномы HeV и NiV имеют негативную полярность (минус РНК). Эти вирусы входят в род Henipavirus семейства Paramyxoviridae. Геномы коронавирусов имеют позитивную полярность (плюс РНК). Коронавирусы SARS и MERS являются представителями рода Betacoronavirus семейства Coronaviridae [3].

Все вирусы, рассматриваемые в этой публикации, в человеческую популяцию попали от разных видов млекопитающих, наиболее важными являются представители отряда рукокрылых (Chiroptera): летучие мыши и летучие лисицы.

HeV и NiV стабильно существуют в популяциях летучих лисиц. HeV впервые выделен из маточной жидкости беременной самки сероголовой летучей лисицы (Pteropus poliocephalus), объединенных проб печени и легких плодов того же вида и из легкого новорожденного Pteropus alecto (черная летучая лисица). Геном HeV регулярно обнаруживали в пробах мочи летучих лисиц рода Pteropus [4]. Аналогично резервуар NiV существует среди нескольких южноазиатских видов летучих лисиц рода Pteropus [5—7]. Антитела к обоим вирусам часто обнаруживали у летучих лисиц разных видов в Австралии и Азии [8].

Все случаи инфицирования человека HeV произошли от лошадей, которые, предположительно, инфицированы от летучих лисиц [9—12]. Инкубационный период при инфекции HeV у людей составляет, предположительно, 9—16 дней. Клиническая манифестация начинается гриппоподобным заболеванием, затем могут поражаться различные органы, в том числе головной мозг. Летальность среди людей на данный момент составляет 57% (4 случая из 7 подтвержденных случаев инфицирования), при этом смерть 1 из пациентов связана с поражением многих органов, включая легкие (интерстициальная пневмония), а остальных 3 — с энцефалитом [13]. У 1 из умерших за 13 мес до энцефалита был менингит, и тогда пациент, по-видимому, полностью выздоровел [9]. Вместе с тем, все выжившие, вероятно, не являются носителями вируса в латентной форме [12, 14], но у 2 из 3 выживших развился хронический энцефалит [11, 15].

HeV продолжает эволюционировать. Его новые варианты с модифицированным геномом выделены от летучих лисиц в 2021—2022 гг. [16—18]. Известны случаи полевого инфицирования собак вирусом Хендра от лошадей [13]. Вирус HeV за пределами Австралии до текущего момента не обнаружен.

Патогенез вируса Хендра изучен в основном на экспериментально инфицированных животных: кошках, хорьках, хомяках, свиньях и морских свинках. Каждый из этих видов проявляет заболевание, в целом сходное с тем, что наблюдается у лошадей, при этом хорьки и хомяки нашли применение для оценки эффективности вакцинных и терапевтических препаратов [19—22]. Было также сообщение об энцефалите у инфицированных HeV лабораторных мышей дикого типа при отсутствии значимой системной инфекции. Эта модель имеет большие перспективы в качестве инструмента для исследования неврологических осложнений инфекции HeV, которые являются специфическим признаком заболевания человека [23].

Случаи инфицирования человека NiV в течение последних 25 лет происходили в Малайзии, Сингапуре, Бангладеш, Индии и Филиппинах. Летальность варьирует от 40 до 100%. Инкубационный период составляет от 4 до 21 дня, в среднем 9,5 дня [24—30]. Вирус имеет тропизм к клеткам эпителия кровеносных сосудов, поэтому воспаление сосудов происходит во многих органах, но особенно в головном мозге, легких, сердце и почках [31]. Клинические проявления разнообразны. Наиболее тяжелыми являются атипичная пневмония, острый респираторный дистресс-синдром (ARDS) и фатальный энцефалит. Бывают также бессимптомные случаи инфекции [28—30]. Интересно, что в Малайзии в основном имелись случаи энцефалита [32], тогда как в Индии и Бангладеш у 70—80% пациентов выявлены респираторные заболевания [25, 27, 33]. Большинство лиц, выживших после энцефалита, испытывают долгосрочные неврологические последствия [31, 32]. Уникальной и интересной особенностью инфекции NiV является развитие рецидивирующего энцефалита, а также энцефалита с поздним началом. Некоторые рецидивы возникали через месяцы или годы после перенесенного острого энцефалита с полным выздоровлением. В небольшом количестве случаев, когда первоначальная инфекция не имела неврологических проявлений, энцефалит развивался спустя годы, в 1 случае — через 11 лет [29].

NiV имеет несколько характеристик, которые делают его серьезной угрозой для здоровья людей и животных: 1) резервуарные хозяева, летучие лисицы, широко распространены по всей Юго-Восточной Азии и встречаются в плотных популяциях людей и домашнего скота, что приводит к широко распространенным частым вспышкам; 2) передается человеку как непосредственно летучими лисицами, так и через домашних животных-посредников; 3) передается от человека к человеку; 4) вызывает высокую смертность среди людей; 5) в настоящее время нет вакцин или средств терапии [33—35]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) включила NiV в список 10 самых приоритетных возбудителей для разработки медицинских контрмер [36].

Аналогично HeV NiV в экспериментальных условиях можно инфицировать различных животных: хорьков, золотистых хомяков, свиней, кошек и приматов. Хорьки и хомяки воспроизводят особенности патогенеза, характерные для NiV-инфекции человека [37—41]. Однако мыши устойчивы к инфекции NiV, если генетически не модифицированы (как мыши с нокаутом рецептора интерферона I типа IFNAR), несмотря на то, что экспрессируют клеточные рецепторы, узнаваемые NiV [42].

В отличие от хенипавирусов пандемические бетакоронавирусы как таковые не существуют в популяциях рукокрылых. Однако близкородственные коронавирусы (сходство последовательностей геномов >90%) существуют у летучих мышей как минимум четырех родов. Значит, для эволюции бетакоронавирусов, способных инфицировать человека, необходимы животные-посредники (промежуточные хозяева) [3, 43].

Поверхностный гликопротеин вириона S, имеющий сайт связывания с рецептором, опосредует вход коронавирусов в клетки. SARS-CoV и SARS-CoV-2 узнают один и тот же рецептор на поверхности клеток-мишеней, ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ2, или ACE2). Вход в клетку активируется протеазами человека, такими как сериновая протеаза TMPRSS2 и лизосомальные катепсины [44].

Первые случаи заболевания людей SARS-CoV выявлены в провинции Гуандун на юге Китая в ноябре 2002 г. Затем вирус завезен в Гонконг врачом, который лечил пациентов с «атипичной пневмонией». Из Гонконга вирус распространился в 26 стран мира. Всего зарегистрировано 8096 подтвержденных случаев с 774 (9,6%) летальными исходами. Животными-посредниками в передаче вируса от летучих мышей человеку считаются пальмовая циветта и енотовидная собака [3].

Рецептором для MERS-CoV служит дипептидил-пептидаза 4 (DPP4) [45, 46]. MERS-CoV впервые выделен в 2012 г. в Саудовской Аравии от пациентов с острой пневмонией. Промежуточными хозяевами MERS-CoV являются одногорбые верблюды. От них выделены несколько линий вируса, в том числе линия, почти идентичная изолятам из клинических образцов [47, 48]. Описаны многочисленные случаи передачи вируса от человека к человеку как на Аравийском полуострове, так и в странах Европы и Восточной Азии в 2012—2019 гг. [3]. Инфекция MERS-CoV у людей приводит к тяжелой пневмонии с летальностью около 35%, тогда как у верблюдов вызывает легкое заболевание верхних дыхательных путей. Это объясняется преимущественной экспрессией DPP4 эпителиальными клетками бронхов и легких человека и клетками эпителия носоглотки верблюда [45]. Репликация MERS-CoV в легких человека объясняет, почему передача этого вируса между людьми происходит нечасто. Тем не менее частота спорадических вспышек указывает на то, что MERS остается серьезной угрозой [3].

SARS-CoV-2 впервые выделен в Ухане (КНР) в конце 2019 г. Благодаря предыдущему опыту с SARS этиологический агент быстро идентифицирован как новый бетакоронавирус, названный SARS-CoV-2. Большинство инфицированных SARS-CoV-2 имели контакты с дикими животными на «влажном» рынке (wet market), но в организмах продававшихся там животных (в том числе панголинов) этот вирус не обнаружен. Поэтому ни животные-посредники, ни точный механизм передачи от летучих мышей к человеку для SARS-CoV-2 неизвестны [3].

Гликопротеин S SARS-CoV-2 имеет уникальную особенность: вставку четырех аминокислот (PRRA) между субъединицами S1 и S2. Эта вставка создает многоосновный сайт расщепления, узнаваемый протеазой фурином. Подобная вставка (хотя и без сайта расщепления фурином) известна в белке S бетакоронавируса летучих мышей RmYN02. Вставка нуклеотидов указывает на пластичность генома бетакоронавирусов, в частности последовательности гена рецептор-связывающего белка. Такая пластичность создает возможность генерации мутаций в сайте связывания рецептора и, как результат, появления новых вариантов вируса [49].

Подобно SARS-CoV и MERS-CoV, SARS-CoV-2 инфицирует эпителиальные клетки нижних дыхательных путей и вызывает атипичную пневмонию. Однако его патогенез этим далеко не ограничивается. Он также может обусловливать острое заболевание верхних дыхательных путей, пневмонию с гипоксемией, ARDS, септический шок, сердечную недостаточность, острое повреждение почек, гиперкоагуляцию и энцефалопатию. ARDS является причиной большинства летальных исходов. Он развивается на фоне интенсивного системного воспалительного ответа, известного как «цитокиновый шторм», который проявляется в бесконтрольном выбросе провоспалительных цитокинов и хемокинов [50].

К концу 2021 г. ВОЗ определила 5 штаммов SARS-CoV-2 как варианты, вызывающие озабоченность, поскольку их характеристики предполагают эффективную передачу, высокую вирулентность или уклонение от иммунитета: Альфа, Бета, Гамма, Дельта и Омикрон. Последние два штамма последовательно возникли в середине — конце 2021 г., каждый из них вытеснил предыдущий и увеличил количество инфекций, случаев госпитализации и смерти. Будущее неопределенно, поскольку все больше трансмиссивных вариантов Омикрона появляются и распространяются по всему миру. Согласно отчетам ВОЗ, свыше 760 млн случаев инфекции и свыше 6,9 млн случаев смерти во всем мире подтверждено на 9 августа 2023 г. Реальные потери от заболеваний, связанных с инфекцией SARS-CoV-2, значительно больше: свыше 15 млн [51]. Большинство умерших — это пациенты с ослабленным иммунитетом: пожилые люди или лица с сопутствующими заболеваниями, такими как гипертония, заболевания легких, сердечно-сосудистые заболевания, рак и диабет [52, 53]. У детей симптомы, как правило, более легкие. Однако опубликовано сообщение о редком мультисистемном воспалительном синдроме у детей (MISC), который имеет некоторые общие симптомы с болезнью Кавасаки [54].

ВОЗ включила все три описываемых бетакоронавируса в список 10 самых приоритетных возбудителей для разработки медицинских контрмер [36].

Вирусы, рассматриваемые в данном обзоре, проявляют сходство в использовании рецепторов на клетках-мишенях для специфического связывания. Они используют молекулы, широко распространенные в различных тканях, включая центральную нервную систему (ЦНС), среди нескольких видов-хозяев, причем межвидовая гомология тех молекул очень высокая. Этот факт объясняет, почему эти вирусы имеют такой широкий круг хозяев с потенциалом дальнейшего расширения, а также системный характер инфекции, вызываемой данными вирусами, и интенсивный патогенез как результат инфекции.

ACE2 экспрессируют клетки эпителия верхних дыхательных путей, легких, почек, кишечника и в меньшей степени головного мозга, эти органы SARS-CoV-2 поражает [55]. Напротив, DPP4 экспрессируют в основном клетки эпителия бронхов и легких, поэтому репликация MERS-CoV у человека лимитирована этими органами [45].

HeV и NiV специфически связываются с молекулами эфрина-В2, NiV также узнает эфрин-В3. В организме человека высокий уровень экспрессии эфрина-В2 отмечен в головном мозге, легких, плаценте и предстательной железе. Эфрин-В3 в основном экспрессируется в ЦНС, а также в сердце и предстательной железе. HeV и NiV поражают эти органы, причем как у человека, так и у других видов, включая лабораторные модели [56]. Остается неясным, почему в организмах рукокрылых эти вирусы, эволюционировав до узнавания тех же рецепторов, не обусловливают какой-либо значительный патогенез.

Известно, что на ранних стадиях инфекции вирусы обходят действие факторов иммунитета, прежде всего, подавляя индукцию интерферона типов I и III. Рассматриваемые здесь вирусы используют несколько механизмов для достижения этой цели [57]. Возможно, вирусы NiV и SARS-CoV-2 в ходе своей эволюции приобрели как минимум один сходный механизм: продукцию неструктурного белка, участвующего в блокировании транслокации и фосфорилировании регуляторного фактора интерферона 3 (IRF3), который участвует в регуляции синтеза интерферона. Если в случае SARS-CoV-2 эту функцию выполняет Nsp3, гомологичный неструктурным белкам других коронавирусов, то в случае NiV (и HeV) данную функцию выполняет неструктурный белок W, уникальный для хенипавирусов продукт альтернативной рамки считывания гена P [56, 57].

Показана способность SARS-CoV-2 вызывать цитокиновый шторм. Она обусловлена сохранением функции другого регуляторного белка, ядерного фактора-κB (NF-κB), на фоне блокирования индукции интерферона [57]. NF-κB отвечает за индукцию провоспалительных цитокинов, синтез которых выходит из-под контроля [50]. Неясно, какое преимущество это явление дает вирусу, но не исключено, что это отражает еще одну общую тенденцию эволюции вирусов в целом.

Инфекционные заболевания будут продолжать появляться или возникать вновь. РНК-вирусы с высоким потенциалом мутаций и/или рекомбинаций из числа штаммов, поражающих несколько видов-хозяев, представляют собой настоящую эпидемиологическую опасность. Новые варианты SARS-CoV-2 продолжают эволюционировать в результате изменений в геноме и расширения круга хозяев: белохвостые олени, норки [58]. HeV также генерирует новые варианты генома [16—18] и расширяет круг хозяев [13]. Такие вирусы способны вызывать как локальные вспышки (часто происходящие на большой территории), так и пандемии. В обоих вариантах развития событий вследствие высокой контагиозности вирусов заболевания распространяются стремительно, охватывая одновременно большое число людей. Подобные ситуации требуют незамедлительного принятия противоэпидемических мер, направленных на прерывание цепочек передачи инфекции и создание коллективного иммунитета. Для этого параллельно идет создание антивирусных вакцин и средств специфической антивирусной терапии.

На текущий момент известно несколько вакцинных препаратов против как SARS-CoV-2, так и NiV. Если первые во время недавней пандемии интенсивно применяли для людей с целью как доконтактной, так и постконтактной профилактики, вторые в основном применяют в экспериментах с животными моделями [59].

Поскольку разработка вакцин занимает долгое время, а проводить вакцинопрофилактику следует заблаговременно, так как для создания иммунитета требуется срок, антивирусная терапия имеет большое значение для предупреждения вспышки инфекции. В настоящее время накоплен опыт использования терапевтических препаратов из числа существующих и создания новых. В частности, применение препаратов ремдезивир и фавипиравир дало позитивный эффект против как SARS-CoV-2, так и NiV. Накоплен позитивный опыт использования плазмы крови переболевших против SARS-CoV-2, а против NiV создано моноклональное антитело m102.4 [37, 41]. Правда, из всех применяемых против SARS-CoV-2 препаратов ни один не одобрен FDA [59].

Гибким подходом для оперативного контроля распространения нового вируса могло бы стать использование малых интерферирующих РНК (миРНК) [60]. Применяемые миРНК должны быть направлены как на вирусные целевые гены, так и на клеточные, связанные с репликацией вируса, так как последние мутируют медленнее.

Для эффективного противоэпидемического контроля существуют три основных подхода. Первый — координированный эпиднадзор с оценкой риска для животных и людей. Он должен быть ориентирован на местности сообщества и взаимодействия животных и человека, где есть вероятность появления новых болезней. Второй — проведение исследований с целью выявления приоритетных патогенов, повышения готовности к пандемии и разработки лучших прототипных вакцин и терапевтических средств. И третий — совершенствование структуры управления и административных мер для предотвращения эмерджентных инфекционных болезней, направленных на уменьшение влияния факторов, которые приводят к риску распространения инфекции от диких животных к людям. Такой комплекс мер и структур получил название «единое здоровье» (One Health) [58].

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — О.В. Сергеев; сбор и обработка материала — О.В. Сергеев, Е.В. Волчкова, О.В. Дарвина; написание текста — О.В. Сергеев, Е.В. Волчкова; редактирование — О.Ф. Белая.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.