Эпидемиология сахарного диабета и диабетической ретинопатии

Термином «сахарный диабет» (СД) объединена группа метаболических заболеваний. Они характеризуются хронической гипергликемией вследствие нарушения секреции инсулина либо инсулинорезистентности, т.е. недостаточности эффектов данного гормона либо сочетания этих факторов [1]. Выделяют 1-й и 2-й типы СД, различающиеся по патогенезу и времени дебюта заболевания, а также ряд симптоматических и редких форм болезни. Согласно данным Международной федерации диабета (International Diabetes Federation — IDF) на 2019 г., среди лиц в возрасте от 20 до 79 лет во всем мире насчитывается более 463 млн больных СД (9,3% населения указанной возрастной группы). По прогностической модели, разработанной IDF, вычислено, что число заболевших СД к 2030 г. превысит 580 млн человек (до 10,2% лиц в возрасте 20—79 лет), а к 2045 г. составит более 700 млн человек (свыше 10,9%) [2]. Сходные данные приводят независимые авторы [3]. Отчетливую тенденцию к росту заболеваемости СД авторы исследований связывают с такими факторами, как общее старение популяции, урбанизация, а также увеличение числа сопутствующих заболеваний (в том числе избыточной массы тела и ожирения). По данным онлайн-портала Федерального реестра больных СД на октябрь 2020 г., на учете в Российской Федерации состоят более 4,85 млн человек. Число выявленных в течение года новых случаев заболевания достигает 270 тыс. [4].

Клиническая картина СД характеризуется специфическими осложнениями, которые обусловлены хронической гипергликемией. Ее следствием являются патологические изменения во многих органах и тканях. К таким изменениям, в частности, относят диабетическую ретинопатию (ДР) — позднее микрососудистое осложнение СД. ДР характеризуется поражением сетчатки и способна привести к значительному снижению зрения, вплоть до его потери [1]. ДР выявляют у 35,4% больных СД. Почти у 12% из них (по данным разных авторов, от 2,7 до 3,7 млн пациентов) ДР является причиной слепоты (максимальная корригированная острота зрения (МКОЗ) менее 0,02 на лучше видящем глазу) и тяжелых нарушений зрения (МКОЗ составляет 0,02—0,33). Данные крупных метаанализов и популяционных исследований показывают, что ДР является одной из пяти ведущих причин тяжелых нарушений зрения и слепоты в мире, а также наиболее распространенной причиной слепоты среди лиц трудоспособного возраста [5—8]. Среди ведущих факторов риска развития ДР авторы указывают на тип СД (риск выше у пациентов с СД 1-го типа), также установлена прямая корреляция между риском развития ДР и длительностью заболевания [5].

Таким образом, результаты исследований указывают как на рост заболеваемости, так и на рост числа осложнений ДР, включающих тяжелые нарушения зрения и слепоту. В связи с тенденциями к старению популяции и росту заболеваемости СД во всем мире проблема ранней диагностики и адекватной терапии ДР является актуальной.

Нейродегенерация как проявление диабетической ретинопатии

Впервые проявления ДР описаны в работе S. MacKenzie в конце XIX века [9]. В 1943 г. A. Ballantyne и A. Loewenstein дали подробное описание типичных проявлений ДР, обнаруживаемых при офтальмоскопии — микроаневризм, микрогеморрагий и экссудативных отложений, а также характерных изменений ретинальных сосудов [10]. С начала 50-х годов XX века появляется большое количество работ, посвященных описанию патологических изменений сетчатки при СД. Основное внимание большинства исследователей обращено на выраженное нарушение гистологического строения сосудов сетчатки, в частности на нарушение структуры сосудистой стенки капилляров и венул.

По мере накопления знаний о патогенезе ДР возникла необходимость в едином подходе к описанию и стадированию заболевания. В настоящее время общепризнанной считается классификация ДР, предложенная M. Porta и E. Kohner и принятая ВОЗ в 1992 г. [11]. В ее основе лежит степень выраженности клинических проявлений и сосудистых изменений сетчатки у пациентов с ДР. В Российской Федерации применяется модифицированная классификация, предложенная коллективом специалистов-ретинологов в 2008—2010 гг.:

— непролиферативная ДР (НПДР);

— препролиферативная ДР (ППДР);

— пролиферативная ДР (ПДР) [1, 12].

Более детальная классификация ДР, учитывающая степень выраженности описанных выше патологических изменений, разработана в рамках проведения масштабного исследования Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) [13, 14]. Она является общепринятой для оценки состояния глаз пациентов с ДР при проведении клинических исследований. К ее несомненным плюсам следует отнести большое число градаций тяжести заболевания с возможностью количественного и качественного динамического наблюдения, а также включение в мониторинг состояния пациента оценки зрительных функций.

Помимо описанных выше классификаций многими специализированными ассоциациями и национальными офтальмологическими институтами предложено большое количество альтернативных вариантов оценки тяжести ДР [15]. Большинство из них можно условно считать производными от ETDRS, так как они представляют собой клинически ориентированное упрощение данной классификации.

Традиционно ДР относят к сосудистым заболеваниям. Данный факт явно прослеживается и в описанных выше классификациях, и в основных направлениях научных работ, посвященных ДР. Однако в конце 50-х — начале 60-х годов XX века появились первые сведения о вовлечении в патологический процесс нервной ткани сетчатки первично и независимо от сосудистой. Так, в работах J. Wolter [16] и J. Bloodworth [17] впервые подробно описаны гистологические изменения, преимущественно затрагивающие ганглиозные клетки. Авторы установили наличие процессов дистрофии и гиалиноза данных нейронов с нарушением внутренней структуры клеток (в частности, фрагментации и пикноза ядра), а также патологических изменений их дендритов и аксонов (отека, нарушения ветвления и др.). Таким образом, в патологический процесс вовлекаются внутренний плексиформный слой (IPL), слои ганглиозных клеток (GCL) и нервных волокон (RNFL). Помимо этого, J. Wolter описывал значительную активацию клеток микроглии с их высокой фагоцитарной активностью. По мнению автора, она в значительной мере является следствием патологических изменений ретинальных нейронов и их последующей гибели.

На основании полученных данных авторами сформулирована нейродегенеративная теория ДР, согласно которой заболевание представляет собой комплексный процесс изменений структур сетчатки (в частности, ганглиозных клеток), возникающих вследствие метаболических и иных нарушений и, вероятно, не связанных с поражением ретинальных сосудов.

Нейродегенеративная теория долгое время считалась несостоятельной, так как опиралась исключительно на гистологические находки и не имела подтверждений при прижизненном функциональном исследовании пациентов с ДР. Однако в 70—80-х годах XX века появились первые публикации, доказывающие верность предложенной гипотезы. Признаки, подтверждающие наличие нейродегенеративных изменений у пациентов с СД без ДР, обнаружены при оценке цветового зрения, контрастной чувствительности, а также при электрофизиологических исследованиях, таких как электроретинография, зрительные вызванные потенциалы [18—20].

В настоящее время справедливость нейродегенеративной теории патогенеза ДР доказана благодаря методам прижизненной визуализации структуры сетчатки (оптическая когерентная томография, в том числе сосудов): удалось показать наличие структурных изменений сетчатки в целом и отдельных групп нейронов в частности, а также выявить структурно-функциональные корреляции между изменениями сетчатки и зрительных функций [21, 22]. Таким образом, новые данные о патогенетических аспектах заболевания предрасполагают к формированию новых классификаций заболевания [23].

Нейроваскулярная теория развития диабетической ретинопатии

Современная концепция патогенеза ДР включает положения как сосудистой, так и нейродегенеративной теорий. В ее основе лежит понятие нейроваскулярной единицы — комплексного структурно-функционального образования, включающего нейроны сетчатки, астроциты, клетки Мюллера, эндотелий ретинальных сосудов, перициты и клетки микроглии [24]. Согласно предложенной теории, в нормальных условиях данная система находится в состоянии гомеостаза за счет сохранения межклеточных контактов и активного взаимного обмена биологически активными веществами. Следовательно, в состоянии гомеостаза системе присущ базовый сбалансированный уровень секреции ряда цитокинов, факторов роста, нейротрансмиттеров и иных молекул. При СД хроническая гипергликемия и иные метаболические сдвиги вызывают дисбаланс секреции и нарушение структуры компонентов нейроваскулярной единицы. Компенсаторные механизмы, активирующиеся в этом случае, оказываются недостаточными, что приводит к прогрессированию патологического процесса и клинически определяемым изменениям, характерным для ДР [25, 26].

Патогенез диабетической ретинопатии и нейродегенерации. Факторы, предрасполагающие к развитию патологии сетчатки

Сложная цито- и гистоархитектоника сетчатки с обилием высокоспециализированных клеток делает ее достаточно уязвимой к воздействию патологических факторов, а также ограничивает возможности ее полноценной регенерации. Ввиду того, что все нейроны, клетки Мюллера и пигментный эпителий сетчатки являются унипотентными высокоспециализированными клетками, их репарация возможна лишь на внутриклеточном уровне. При значительной альтерации данные клетки подвергаются некрозу или апоптозу [27].

Важным аспектом функционирования клеток и тканей является их достаточное обеспечение энергией, адекватное ее затратам на выполнение специфических функций. Последнее в значительной степени зависит от адекватного ретинального кровотока, нарушение которого приводит к развитию тяжелых структурно-функциональных изменений сетчатки и зрительного нерва [28—31]. Кровоснабжение внутренних отделов сетчатки осуществляется из концевых ветвей центральной артерии сетчатки. Плотность сосудов в данной области относительно невелика, а парциальное напряжение кислорода крови составляет всего 20—25 мм рт.ст. Наружные отделы получают питание из сосудов хориокапиллярного слоя хориоидеи. Парциальное напряжение кислорода крови в хориокапиллярах составляет 60 мм рт.ст. и более [32]. Таким образом, имеет место неравномерная оксигенация разных слоев сетчатки с градиентным снижением от слоя фоторецепторов к слою нервных волокон. Другими важными особенностями кровоснабжения сетчатки являются отсутствие анастомозов между системами кровоснабжения, практически полное отсутствие анастомозов между системами капиллярных сплетений, а также отсутствие лимфатической системы [33—36]. Внутренние слои сетчатки вследствие указанных особенностей находятся в состоянии относительной гипоксии, что делает их уязвимыми к ишемическим и гипоксическим повреждениям.

Наличие градиентной закономерности оксигенации оказывает влияние на метаболизм клеток различных слоев сетчатки. Так, в наружных слоях сетчатки при достаточном парциальном давлении кислорода ведущим источником АТФ является процесс окислительного фосфорилирования. Клетки внутренних слоев в условиях относительной гипоксии не способны адекватно поддерживать окислительное фосфорилирование, поэтому основным источником АТФ в них выступает процесс анаэробного гликолиза, имеющий ряд недостатков. Основным из них является гораздо более низкий выход конечного продукта (АТФ) [37]. Кроме того, образующиеся в результате анаэробного гликолиза соединения имеют кислую среду и в условиях отсутствия их нейтрализации могут приводить к развитию локального ацидоза.

Указанные особенности влияют и на строение клеток сетчатки. В частности, изменяется топография органелл отдельных типов клеток. Установлено, что наибольшее число митохондрий в клетках Мюллера расположено в наружном плексиформном слое (OPL), то есть максимально близко к области большей оксигенации [38, 39].

Ганглиозные клетки сетчатки являются третьим нейроном зрительной цепи и выполняют функцию передачи нервного импульса по своим аксонам, формирующим зрительный нерв. Эволюционно аксоны данных нейронов лишены миелиновой оболочки, она появляется лишь в постламинарном их отделе. С одной стороны, это значительно увеличивает поток света, поступающий к фоторецепторам, так как миелин не имеет полной прозрачности; в то же время отсутствие миелиновой оболочки значительно затрудняет процесс передачи нервного импульса, так как для создания и поддержания достаточной разности мембранных потенциалов требуется работа большого количество АТФ-зависимых ионных каналов. Таким образом, для адекватного функционирования ганглиозным клеткам сетчатки требуется больше энергоемких субстратов и кислорода, чем нейронам, чьи волокна миелинизированы. Гистологическое подтверждение данной теории представлено в работе E. Bristow и соавторов, в которой оценена зависимость активности митохондриальной цитохром-С-оксидазы от степени миелинизации нервного волокна [40]. Таким образом, основными слабыми местами сетчатки в анатомо-физиологическом плане являются:

— высокоспециализированность и унипотентность клеток, что делает возможной лишь их внутриклеточную репарацию. Данный факт резко ограничивает регенераторные возможности ткани сетчатки;

— особенности кровоснабжения сетчатки с отсутствием анастомозов между бассейнами кровоснабжения и сосудистыми капиллярными сплетениями, что делает сетчатку глаза восприимчивой к ишемии. Отсутствие лимфатической системы предрасполагает к формированию отека ткани при декомпенсации сосудистого русла;

— дисбаланс между высокой энергетической потребностью ряда клеток (в частности, ганглиозных клеток) и анатомически обусловленной недостаточной их перфузией и оксигенацией. Последнее приводит к необходимости использования процесса анаэробного гликолиза как основного источника АТФ. Помимо этого, аксоны ганглиозных клеток демиелинизированы на значительном протяжении, что еще больше повышает потребность клетки в энергии, необходимой для передачи сигнала по нервному волокну.

С учетом описанных факторов можно сделать следующий вывод: для адекватного функционирования сетчатки необходима полная сохранность межклеточных контактов в рамках нейроваскулярной единицы, а также интенсивный взаимный обмен между образующими ее клетками с участием энергетических субстратов, биохимических соединений, цитокинов, нейротрансмиттеров и факторов роста. Наиболее чувствительными к вышеуказанным нарушениям являются нейроны сетчатки, в первую очередь ганглиозные клетки.

Патогенетические механизмы диабетической ретинопатии согласно сосудистой и нейродегенеративной теориям

Как сказано ранее, в настоящее время не существует ни единой теории, описывающей начальные изменения, приводящие к развитию ДР и нейродегенерации, ни единой концепции того, какие изменения первичны, а какие вторичны. Тем не менее отдельные патогенетические аспекты изучены чрезвычайно хорошо. В частности, описаны механизмы и процессы, лежащие в основе апоптоза нейронов и начальных сосудистых изменений.

Согласно «классической» теории патогенеза ДР, первопричиной ее развития служат нарушения строения, а затем и функции сосудов микроциркуляторного русла в условиях хронической гипергликемии. Результатом патологических изменений является поражение эндотелиальных клеток, их базальной мембраны, а также перицитов [41—43]. Нарушение структуры капилляров вследствие дисфункции эндотелия проявляется их запустеванием с формированием локальных зон ишемии. Ишемизированные ткани выделяют биологически активные соединения, основная роль которых состоит в активации компенсаторных механизмов и устранении ишемии. В числе этих молекул — факторы роста (фактор роста эндотелия сосудов — VEGF), основной эффект которых состоит в индукции пролиферации эндотелиоцитов с целью формирования новых сосудов и устранения ишемии и гипоксии [31, 44, 45]. Судя по всему, при ДР имеет место нарушение описанного компенсаторного механизма. Пролиферация эндотелиальных клеток ведет к формированию неполноценных, неспособных компенсировать ишемию сосудов. Параллельно в некоторых сосудах наблюдается шунтирование кровотока. Результатом описанных нарушений является формирование более обширных зон отсутствия перфузии и ишемии, а также в ряде случаев декомпенсация барьерной функции сосудистой стенки с просачиванием жидкости в окружающие ткани и формированием ретинального отека. Последний дополнительно усугубляет ишемию и гипоксию тканей сетчатки, приводя к замыканию порочного круга сосудистых повреждений. Параллельно с описанными процессами в результате ишемии и гипоксии наблюдается сначала нарушение метаболизма, а затем и повреждение нейронов сетчатки и клеток Мюллера с их последующим апоптозом и развитием гистологической и клинической картины нейродегенерации. Дальнейшее усугубление ишемии и дезадаптивной сосудистой пролиферации приводит к развитию ПДР [31, 44, 45].

Альтернативная теория, сформулированная J. Wolter и J. Bloodworth, получила активное развитие после публикации работ A. Barber и соавт., D. Antonetti и соавт., E. Lieth и соавт. [25, 46—50]. Согласно результатам исследований, выполненных на мышиных моделях, и данным обследования пациентов, первичным является поражение ганглиозных и глиальных клеток сетчатки (астроцитов и клеток Мюллера). Их дистрофия и апоптоз ведут к утрате межклеточных контактов и нарушению локального гомеостаза, что, в свою очередь, приводит к нарушению целостности внутреннего гематоретинального барьера, а также вовлекает в патологический процесс клетки, образующие сосудистую стенку. Дальнейшие сосудистые изменения, таким образом, вторичны и протекают параллельно с процессами нейродегенерации, несколько отставая от них по времени дебюта.

Роль отдельных патофизиологических механизмов

В основе текущей концепции объединены положения обеих теорий. Предполагают, что первичными изменениями, в дальнейшем приводящими к развитию сосудистых и нейродегенеративных проявлений ДР, могут служить нарушения межклеточного взаимодействия, повреждение базальных мембран и активация локальных иммунных (в том числе аутоиммунных) реакций. Ведущими патофизиологическими процессами, лежащими в основе изменений при ДР, считают нейрональный и глиальный апоптоз, дегенерацию клеток нейроваскулярной единицы, локальное воспаление, ишемию и гипоксию [26, 49—57].

Пусковым фактором можно считать локальные нарушения гомеостаза в рамках нейроваскулярной единицы. Предположительно, возникают нарушения межклеточных контактов и обменных процессов, в частности обмена глутамата и секреторного баланса прововоспалительных и противовоспалительных цитокинов. При этом первыми поражаются наиболее уязвимые — ганглиозные клетки сетчатки, а также ведущий регулятор обмена — клетки Мюллера. Основным механизмом гибели указанных клеток является апоптоз — регулируемый процесс программируемой клеточной гибели, включающий сложные, многокомпонентные каскады биохимических реакций [26]. Главной причиной, приводящей к апоптозу, служит эксайтотоксичность глутамата [58, 59].

Глутамат является активирующим нейротрансмиттером и играет одну из ключевых ролей в процессе передачи нервного импульса. В норме количество данного нейромедиатора регулируется ферментной системой глутаминсинтетазы [37]. Ведущую роль в регуляции его концентрации отводят клеткам Мюллера [60]. В условиях метаболического порочного круга происходит избыточное накопление глутамата в синаптической щели зон межклеточного контакта нейронов сетчатки и клеток Мюллера [60—63]. Избыточная его концентрация приводит к чрезмерной активации NMDA-рецепторов и AMPA-рецепторов с изменением конфигурации клеточной мембраны и открытием потенциал-зависимых кальциевых каналов. Избыточное поступление ионов Ca²⁺ в клетку приводит, с одной стороны, к нарушению ее функции вследствие невозможности адекватной регуляции мембранных потенциалов, с другой стороны, к активации кальций-зависимых протеинкиназ. Этот процесс обусловливает два важных последствия. Первое — избыточное фосфорилирование внутриклеточных белков с нарушением их функции (например, ферментов различных клеточных процессов, нейрофиламентов и проч.) [63]. Второе, более важное, последствие — это активация определенных участков ДНК, отвечающих за индукцию процесса апоптоза.

Не менее важным является механизм повреждения клеток в результате взаимодействия с активными формами кислорода. Конечным результатом их воздействия является повреждение плазматических мембран клеток и внутриклеточных структур, которое запускает реакции врожденного иммунитета, ассоциированные с DAMP (damage-associated molecular patterns). Развитие этих реакций протекает с участием клеток микроглии и в конечном итоге приводит к гибели клеток и усилению локальных воспалительных реакций [64].

Важную роль в патогенезе заболевания играет нарушение структуры базальной мембраны (БМ) эндотелия сосудов. Предположительно, существует два основных механизма ее повреждения: с одной стороны, в условиях нарушения межклеточных контактов и секреторного баланса нарушается процесс обмена компонентов БМ; с другой стороны, вследствие хронической гипергликемии БМ подвергается неферментному гликозилированию, что изменяет ее структуру и свойства, в том числе антигенные. Последнее может приводить к разрушению БМ клетками микроглии, также возможна деструкция ее элементов активными формами кислорода. Даже локальные дефекты являются крайне важными, так как, во-первых, нарушают взаимодействие эндотелиальных клеток с матриксными белками и гликозаминогликанами, во-вторых, вызывают нарушение контактов между соседними эндотелиоцитами. Результатом описанных изменений является индукция репарации дефекта, протекающая по типу локальной воспалительной реакции, а также обнажение подлежащих структур сетчатки, содержащих аутоантигены, что усиливает воспаление [59, 65].

Локальная воспалительная реакция приводит к соответствующим изменениям активности и метаболизма эффекторных клеток. Происходит активация эндотелиоцитов, перицитов, клеток Мюллера, микроглии с выделением большого количества цитокинов, факторов роста, нейромедиаторов. Возникновение дисбаланса между прововоспалительными и противовоспалительными цитокинами приводит к декомпенсации репаративных процессов и развитию распространенного воспаления.

Роль ишемии и гипоксии состоит преимущественно в формировании порочного круга метаболических нарушений, важнейшими из которых являются:

— дефицит энергетических субстратов и превалирование низкоэффективного, анаэробного, метаболизма;

— снижение функции антиокислительных систем (в частности, системы глутатиона);

— нарушение работы ферментных систем (в частности, кальций-зависимых протеинкиназ, глутаминсинтетазы, сперминоксидазы и др.) с формированием метаболического порочного круга.

Последнее из описанных изменений крайне важно, так как приводит к индукции апоптоза, повреждению и дисфункции клеток вследствие неконтролируемого фосфорилирования белков и генерации активных форм кислорода, а также к нарушениям регуляции сосудистого тонуса, что усиливает ишемию и гипоксию.

Выводы

Таким образом, ключевыми в понимании патогенеза диабетической ретинопатии являются следующие моменты:

1. Диабетическая ретинопатия — одна из ведущих причин слепоты и слабовидения в мире. С учетом тенденции к старению населения и росту заболеваемости сахарным диабетом в ближайшие годы число заболевших продолжит расти.

2. Существующие в настоящее время классификации не полностью отражают современное представление о заболевании и должны быть дополнены.

3. На сегодняшний день нейродегенерация при диабетической ретинопатии — доказанный факт и ранний признак заболевания, выявление и оценка которого должны проводиться в рамках скринингового обследования и динамического наблюдения пациентов.

4. Патогенез заболевания сложен и изучен не до конца. В рамках современной концепции важную роль в патогенезе отводят патологическим изменениям на тканевом и клеточном уровнях, а также нейродегенеративным процессам.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.