Восстановление сперматогенеза, подавленного применением тестостерона, терапией антиэстрогеном у мужчин с сахарным диабетом 2-го типа
Журнал: Проблемы репродукции. 2024;30(6): 156‑160
Прочитано: 1688 раз
Как цитировать:
Для пациентов с сахарным диабетом характерно развитие синдрома гипогонадизма [1]. Для лечения этого синдрома применяется тестостерон-заместительная терапия [2]. Препараты тестостерона по принципу отрицательной обратной связи подавляют выработку гонадотропинов гипофизом, что приводит к угнетению сперматогенеза [3]. Это угнетение при отмене препаратов тестостерона является потенциально обратимым, однако у ряда пациентов оно сохраняется [4—6]. В связи с этим нами проведено исследование оценки использования антиэстрогена кломифена цитрата в качестве средства, способствующего восстановлению гонадотропной функции гипофиза и устранению олигозооспермии.
Цель исследования — оценить динамику показателей подавленной тестостерон-заместительной терапией гонадотропной функции гипофиза и сперматогенеза при сахарном диабете 2-го типа на фоне применения антиэстрогена кломифена цитрата.
Пилотное рандомизированное интервенционное сравнительное с отсутствием вмешательства проспективное исследование.
Критерии включения: мужской пол, сахарный диабет 2-го типа, проведение терапии препаратами тестостерона по поводу гипогонадизма в анамнезе, срок не менее 6 мес с момента ее отмены, персистирующая олигозооспермия, желание пациента провести репродуктивную реабилитацию.
Критерии невключения: объем любого из яичек менее 15 мл (по орхидометру), нарушения кариотипа, задержка полового развития, наличие в анамнезе крипторхизма, варикоцеле, воспалительных заболеваний, опухолей, травм или хирургических вмешательств на половых органах и в области головного мозга, включая гипофиз, урогенитальные инфекции, носительство антиспермальных антител.
Критерии исключения: невыполнение программы исследования.
Медицинские данные собирали в БУЗ ВО «Воронежский областной клинический центр специализированных видов медицинской помощи».
Период сбора материала — с октября 2021 г. по август 2022 г. Данные собирали двукратно.
Осуществляли забор крови в пробирки типа вакутейнер в утреннее время натощак из локтевой вены, а также эякулята в стерильные контейнеры путем мастурбации (половое воздержание 3—5 сут) исходно и через 6 мес. Назначали прием препарата кломифена цитрат перорально в дозе 50 мг утром каждый день в течение 6 мес. Данный препарат является антиэстрогеном.
Основным исходом исследования является получение данных о динамике показателей гонадотропинов и качества эякулята на фоне терапии кломифена цитратом.
Не предусмотрены.
Проведен анализ данных обследования пациентов, включенных в группы с приемом исследуемого препарата и отсутствием вмешательства.
Уровни общего тестостерона и гонадотропинов определяли на анализаторе Architect i2000 (Abbott Laboratories, США) методом хемилюминесцентного иммуноанализа на микрочастицах. Оценка спермограмм осуществлялась в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (2010) путем световой микроскопии с помощью микроскопа CX41 (Olympus Corporation, Япония) и камеры Маклера того же производителя [7].
Этическим комитетом ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко» Минздрава России одобрено проведение исследования «Репродуктивная реабилитация мужчин с сахарным диабетом 2-го типа» (протокол №7 от 22.10.2020). Представляемая работа является фрагментом этого исследования.
Расчет размера выборки: исследование пилотное, объем выборки предварительно не рассчитывался.
Рандомизация: методом подбора пары, выбор наличия или отсутствия вмешательства случайный.
Методы статистического анализа данных. Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием пакета прикладных программ Statistica v. 8.0 (StatSoft Inc., США). Количественные данные представлены в виде медиан и границ интерквартильного отрезка; сравнение групп осуществлялось непараметрическими методами с использованием теста Уилкоксона, U-критерия Манна—Уитни, точного критерия Фишера. Статистически значимыми различия считали при p<0,05.
В исследование включены 34 мужчины с сахарным диабетом 2-го типа в возрасте 55 [51; 58] лет с персистирующей олигозооспермией, получавших в анамнезе терапию препаратами тестостерона длительностью 4 [3; 5] года, со сроком отмены этой терапии не менее 6 мес.
Пациенты обеих групп на момент включения в исследование не различались по возрасту (p=0,743), длительности предшествующей терапии тестостероном (p=0,890), количеству сперматозоидов в 1 мл эякулята (p=0,581), подвижности A+B (p=0,408), содержанию нормальных форм сперматозоидов (p=0,836), уровням общего тестостерона (p=0,173), лютеинизирующего гормона (ЛГ) (p=0,986) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) (p=0,863). При этом результаты динамического обследования пациентов, получавших или не получавших кломифена цитрат, различались (табл. 1, 2).
Таблица 1. Динамика показателей у пациентов группы кломифена цитрата
| Показатель | Исходно (n=17) | Через 6 мес (n=17) | p* |
| Возраст, годы | 55 [52; 57] | — | — |
| Длительность предшествующей терапии тестостероном, годы | 4 [4; 5] | — | — |
| Количество сперматозоидов, млн/мл | 6 [2; 8] | 16 [9; 19] | <0,001 |
| Подвижность A+B, % | 3 [1; 4] | 3 [2; 4] | 0,610 |
| Нормальные формы, % | 1 [0; 4] | 2 [1; 3] | 0,637 |
| Общий тестостерон, нмоль/л | 4,6 [3,0; 5,3] | 7,3 [6,6; 7,9] | <0,001 |
| ЛГ, Ед/л | 0,7 [0,5; 0,9] | 2,1 [1,1; 3,1] | <0,001 |
| ФСГ, Ед/л | 0,9 [0,6; 1,0] | 2,4 [1,2; 3,4] | <0,001 |
Примечание. * — метод Уилкоксона; данные представлены в виде медианы и границ интерквартильного отрезка. ЛГ — лютеинизирующий гормон; ФСГ— фолликулостимулирующий гормон.
Таблица 2. Динамика показателей у пациентов группы отсутствия вмешательства
| Показатель | Исходно (n=17) | Через 6 мес (n=17) | p* |
| Возраст, годы | 55 [49; 58] | — | — |
| Длительность предшествующей терапии тестостероном, годы | 4 [3; 5] | — | — |
| Количество сперматозоидов, млн/мл | 5 [4; 8] | 8 [5; 14] | 0,059 |
| Подвижность A+B, % | 3 [2; 6] | 5 [1; 9] | 0,147 |
| Нормальные формы, % | 2 [1; 3] | 2 [1; 4] | 0,284 |
| Общий тестостерон, нмоль/л | 5,7 [3,9; 6,7] | 6,9 [4,4; 8,0] | 0,063 |
| ЛГ, Ед/л | 0,7 [0,5; 1,0] | 0,9 [0,4; 2,6] | 0,076 |
| ФСГ, Ед/л | 0,9 [0,8; 1,1] | 2,2 [0,9; 2,7] | 0,013 |
Примечание. * — метод Уилкоксона; данные представлены в виде медианы и границ интерквартильного отрезка. ЛГ — лютеинизирующий гормон; ФСГ— фолликулостимулирующий гормон.
У пациентов, получавших кломифена цитрат, выявлены статистически значимые различия в уровнях тестостерона, гонадотропинов и количестве сперматозоидов в 1 мл эякулята до и после лечения. У 12 (71%) пациентов этой группы олигозооспермия устранена.
У пациентов, не получавших кломифена цитрат, выявлено статистически значимое различие только в уровнях ФСГ; уровни тестостерона, ЛГ и количество сперматозоидов в 1 мл эякулята увеличились, но статистической значимости различий не было. У 4 (24%) пациентов этой группы олигозооспермия устранена. Различия между группами по этому показателю были статистически значимы (p=0,015, точный критерий Фишера). Улучшение показателей подвижности и числа морфологически нормальных форм сперматозоидов не отмечено ни в одной из групп.
Не отмечались.
При использовании кломифена цитрата результаты динамики восстановления гонадотропной функции гипофиза и устранения олигозооспермии лучше таковых, чем при отсутствии данного вида лечения.
Полученные выводы совпадают с результатами, полученными другими учеными в ходе исследований. Применение кломифена цитрата при лечении олигоастенотератозооспермии является одним из распространенных методов лечения, так как антиэстрогены восстанавливают отрицательную обратную связь половых гормонов на уровне гипофиза, повышая эндогенную секрецию ФСГ и ЛГ [8]. S.S. Patankar и соавт. (2007) исследовали, как кломифена цитрат влияет на концентрацию сперматозоидов у партнеров, имеющих выраженную или умеренную олигозооспермию, из пар с бесплодием. Исследование позволило ученым заключить, что кломифена цитрат способствует увеличению количества сперматозоидов, улучшению их подвижности и морфологии [9]. В обзоре A.E. Willets и соавт. (2013) по эффективности и безопасности применения кломифена цитрата при мужском бесплодии также продемонстрировано увеличение концентрации сперматозоидов на фоне лечения [10]. В метаанализе, проведенном N. Bridges и соавт. (2015), доказано, что применение кломифена цитрата статистически значимо приводит к значительному увеличению концентрации сперматозоидов по сравнению с лицами контрольной группы [11]. Исследования других авторов, использовавших антиэстрогены для стимуляции сперматогенеза, рассмотрены в метаанализе, проведенном в 2013 г. Данный метаанализ включает в себя 11 рандомизированных клинических исследований с высоким качеством выполнения. Отмечено существенное увеличение числа и активности сперматозоидов. Эти изменения сопровождались повышением уровня ФСГ и тестостерона в крови [12].
В нашем исследовании мы не выявили улучшения подвижности и морфологии сперматозоидов, и это может объясняться несколькими причинами. Исходные показатели сперматогенеза у мужчин были недоступны, так как пациенты включены в исследование уже после назначенной в прошлом андрогенной терапии, подавляющей сперматогенез. Кроме того, исследование зарубежных авторов проводилось на общей популяции, а в наше исследование включены мужчины с сахарным диабетом 2-го типа.
Формирование выборки проведено из пациентов, наблюдавшихся в региональном медицинском центре, следовательно, результаты в общей популяции могут отличаться. Ограничениями также являются малый размер выборки, отсутствие данных об исходных показателях гонадотропной функции гипофиза и о сперматогенезе у пациентов до назначения тестостерон-заместительной терапии.
Использование антиэстрогена после отмены тестостерон-заместительной терапии способствует восстановлению гонадотропной функции гипофиза и нормализации сперматогенеза.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Роживанов Р.В.
Сбор и обработка материала — Есауленко Д.И., Роживанова Е.Р.
Статистический анализ данных — Роживанов Р.В.
Написание текста — Есауленко Д.И., Шишкина В.В.
Редактирование — Роживанов Р.В.
Финансирование. Исследование выполнено при поддержке ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко» Минздрава России из внебюджетных средств.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература / References:
Подтверждение e-mail
На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.
Подтверждение e-mail
Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.
