Восстановление сперматогенеза, подавленного применением тестостерона, терапией антиэстрогеном у мужчин с сахарным диабетом 2-го типа

Для пациентов с сахарным диабетом характерно развитие синдрома гипогонадизма [1]. Для лечения этого синдрома применяется тестостерон-заместительная терапия [2]. Препараты тестостерона по принципу отрицательной обратной связи подавляют выработку гонадотропинов гипофизом, что приводит к угнетению сперматогенеза [3]. Это угнетение при отмене препаратов тестостерона является потенциально обратимым, однако у ряда пациентов оно сохраняется [4—6]. В связи с этим нами проведено исследование оценки использования антиэстрогена кломифена цитрата в качестве средства, способствующего восстановлению гонадотропной функции гипофиза и устранению олигозооспермии.

Цель исследования — оценить динамику показателей подавленной тестостерон-заместительной терапией гонадотропной функции гипофиза и сперматогенеза при сахарном диабете 2-го типа на фоне применения антиэстрогена кломифена цитрата.

Пилотное рандомизированное интервенционное сравнительное с отсутствием вмешательства проспективное исследование.

Критерии включения: мужской пол, сахарный диабет 2-го типа, проведение терапии препаратами тестостерона по поводу гипогонадизма в анамнезе, срок не менее 6 мес с момента ее отмены, персистирующая олигозооспермия, желание пациента провести репродуктивную реабилитацию.

Критерии невключения: объем любого из яичек менее 15 мл (по орхидометру), нарушения кариотипа, задержка полового развития, наличие в анамнезе крипторхизма, варикоцеле, воспалительных заболеваний, опухолей, травм или хирургических вмешательств на половых органах и в области головного мозга, включая гипофиз, урогенитальные инфекции, носительство антиспермальных антител.

Критерии исключения: невыполнение программы исследования.

Медицинские данные собирали в БУЗ ВО «Воронежский областной клинический центр специализированных видов медицинской помощи».

Период сбора материала — с октября 2021 г. по август 2022 г. Данные собирали двукратно.

Осуществляли забор крови в пробирки типа вакутейнер в утреннее время натощак из локтевой вены, а также эякулята в стерильные контейнеры путем мастурбации (половое воздержание 3—5 сут) исходно и через 6 мес. Назначали прием препарата кломифена цитрат перорально в дозе 50 мг утром каждый день в течение 6 мес. Данный препарат является антиэстрогеном.

Основным исходом исследования является получение данных о динамике показателей гонадотропинов и качества эякулята на фоне терапии кломифена цитратом.

Не предусмотрены.

Проведен анализ данных обследования пациентов, включенных в группы с приемом исследуемого препарата и отсутствием вмешательства.

Уровни общего тестостерона и гонадотропинов определяли на анализаторе Architect i2000 (Abbott Laboratories, США) методом хемилюминесцентного иммуноанализа на микрочастицах. Оценка спермограмм осуществлялась в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (2010) путем световой микроскопии с помощью микроскопа CX41 (Olympus Corporation, Япония) и камеры Маклера того же производителя [7].

Этическим комитетом ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко» Минздрава России одобрено проведение исследования «Репродуктивная реабилитация мужчин с сахарным диабетом 2-го типа» (протокол №7 от 22.10.2020). Представляемая работа является фрагментом этого исследования.

Расчет размера выборки: исследование пилотное, объем выборки предварительно не рассчитывался.

Рандомизация: методом подбора пары, выбор наличия или отсутствия вмешательства случайный.

Методы статистического анализа данных. Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием пакета прикладных программ Statistica v. 8.0 (StatSoft Inc., США). Количественные данные представлены в виде медиан и границ интерквартильного отрезка; сравнение групп осуществлялось непараметрическими методами с использованием теста Уилкоксона, U-критерия Манна—Уитни, точного критерия Фишера. Статистически значимыми различия считали при p<0,05.

В исследование включены 34 мужчины с сахарным диабетом 2-го типа в возрасте 55 [51; 58] лет с персистирующей олигозооспермией, получавших в анамнезе терапию препаратами тестостерона длительностью 4 [3; 5] года, со сроком отмены этой терапии не менее 6 мес.

Пациенты обеих групп на момент включения в исследование не различались по возрасту (p=0,743), длительности предшествующей терапии тестостероном (p=0,890), количеству сперматозоидов в 1 мл эякулята (p=0,581), подвижности A+B (p=0,408), содержанию нормальных форм сперматозоидов (p=0,836), уровням общего тестостерона (p=0,173), лютеинизирующего гормона (ЛГ) (p=0,986) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) (p=0,863). При этом результаты динамического обследования пациентов, получавших или не получавших кломифена цитрат, различались (табл. 1, 2).

Таблица 1. Динамика показателей у пациентов группы кломифена цитрата

Примечание. * — метод Уилкоксона; данные представлены в виде медианы и границ интерквартильного отрезка. ЛГ — лютеинизирующий гормон; ФСГ— фолликулостимулирующий гормон.

Таблица 2. Динамика показателей у пациентов группы отсутствия вмешательства

Примечание. * — метод Уилкоксона; данные представлены в виде медианы и границ интерквартильного отрезка. ЛГ — лютеинизирующий гормон; ФСГ— фолликулостимулирующий гормон.

У пациентов, получавших кломифена цитрат, выявлены статистически значимые различия в уровнях тестостерона, гонадотропинов и количестве сперматозоидов в 1 мл эякулята до и после лечения. У 12 (71%) пациентов этой группы олигозооспермия устранена.

У пациентов, не получавших кломифена цитрат, выявлено статистически значимое различие только в уровнях ФСГ; уровни тестостерона, ЛГ и количество сперматозоидов в 1 мл эякулята увеличились, но статистической значимости различий не было. У 4 (24%) пациентов этой группы олигозооспермия устранена. Различия между группами по этому показателю были статистически значимы (p=0,015, точный критерий Фишера). Улучшение показателей подвижности и числа морфологически нормальных форм сперматозоидов не отмечено ни в одной из групп.

Не отмечались.

При использовании кломифена цитрата результаты динамики восстановления гонадотропной функции гипофиза и устранения олигозооспермии лучше таковых, чем при отсутствии данного вида лечения.

Полученные выводы совпадают с результатами, полученными другими учеными в ходе исследований. Применение кломифена цитрата при лечении олигоастенотератозооспермии является одним из распространенных методов лечения, так как антиэстрогены восстанавливают отрицательную обратную связь половых гормонов на уровне гипофиза, повышая эндогенную секрецию ФСГ и ЛГ [8]. S.S. Patankar и соавт. (2007) исследовали, как кломифена цитрат влияет на концентрацию сперматозоидов у партнеров, имеющих выраженную или умеренную олигозооспермию, из пар с бесплодием. Исследование позволило ученым заключить, что кломифена цитрат способствует увеличению количества сперматозоидов, улучшению их подвижности и морфологии [9]. В обзоре A.E. Willets и соавт. (2013) по эффективности и безопасности применения кломифена цитрата при мужском бесплодии также продемонстрировано увеличение концентрации сперматозоидов на фоне лечения [10]. В метаанализе, проведенном N. Bridges и соавт. (2015), доказано, что применение кломифена цитрата статистически значимо приводит к значительному увеличению концентрации сперматозоидов по сравнению с лицами контрольной группы [11]. Исследования других авторов, использовавших антиэстрогены для стимуляции сперматогенеза, рассмотрены в метаанализе, проведенном в 2013 г. Данный метаанализ включает в себя 11 рандомизированных клинических исследований с высоким качеством выполнения. Отмечено существенное увеличение числа и активности сперматозоидов. Эти изменения сопровождались повышением уровня ФСГ и тестостерона в крови [12].

В нашем исследовании мы не выявили улучшения подвижности и морфологии сперматозоидов, и это может объясняться несколькими причинами. Исходные показатели сперматогенеза у мужчин были недоступны, так как пациенты включены в исследование уже после назначенной в прошлом андрогенной терапии, подавляющей сперматогенез. Кроме того, исследование зарубежных авторов проводилось на общей популяции, а в наше исследование включены мужчины с сахарным диабетом 2-го типа.

Формирование выборки проведено из пациентов, наблюдавшихся в региональном медицинском центре, следовательно, результаты в общей популяции могут отличаться. Ограничениями также являются малый размер выборки, отсутствие данных об исходных показателях гонадотропной функции гипофиза и о сперматогенезе у пациентов до назначения тестостерон-заместительной терапии.

Использование антиэстрогена после отмены тестостерон-заместительной терапии способствует восстановлению гонадотропной функции гипофиза и нормализации сперматогенеза.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Роживанов Р.В.

Сбор и обработка материала — Есауленко Д.И., Роживанова Е.Р.

Статистический анализ данных — Роживанов Р.В.

Написание текста — Есауленко Д.И., Шишкина В.В.

Редактирование — Роживанов Р.В.

Финансирование. Исследование выполнено при поддержке ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко» Минздрава России из внебюджетных средств.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.