Масштаб влияния заболеваний сетчатки на жизнь человека сложно переоценить. На текущий момент именно поражения этой структуры глаза различного генеза занимают лидирующие позиции в качестве причин снижения зрения и слепоты населения во всем мире [1, 2]. Данный факт обусловливает острую необходимость в обсуждении этой проблемы на самых высоких уровнях, поиске путей ее решения и проведении научных исследований в соответствующей области. Согласно имеющейся статистике по публикациям за последние десятилетия, подавляющее большинство рандомизированных клинических исследований (РКИ) в офтальмологии проводятся именно в области патологий сетчатки, что отражает стремительное накопление знаний о данной проблеме. На 15 мая 2019 г. зарегистрировано 2915 РКИ, посвященных заболеваниям сетчатки, что превышает количество РКИ по глаукоме (n=2118) и поражениям конъюнктивы (n=1230) [3]. Наряду с проведением РКИ происходит активнейшее накопление опыта применения терапевтических подходов в рамках соответствующих регистров пациентов и исследований реальной клинической практики (РКП), что обусловливает пикообразный рост публикаций по этим научно-практическим направлениям [2, 4]. Согласно библиографическому исследованию E. Nov и E. Moisseiev [4], за период с 1995 по 2019 г. вышло 5486 публикаций на тему интравитреальных инъекций (ИВИ) — манипуляций, получивших широчайшее распространение в лечении ряда патологий сетчатки глаза.

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является одной из лидирующих в развитых странах причин необратимого снижения зрения и возникновения слепоты [1]. В структуре заболеваемости ВМД около 10% всех случаев приходится на ее неоваскулярную форму, при этом именно она является причиной развития слепоты в 80—90% случаев ВМД [5]. Основной вектор терапии пациентов с неоваскулярной ВМД (нВМД) давно известен — это ИВИ анти-VEGF-препаратов. Антивазопролиферативная терапия — единственный метод, характеризующийся патогенетической направленностью действия [6]. При использовании препаратов этой группы возможно достижение не только стабилизации патологического процесса, но и улучшения функциональных и анатомических параметров сетчатки [2, 7, 8]. При этом до сих пор сохраняется ряд дискуссионных моментов и ограничений, определяющих сложность ведения пациентов и реализации этого вида терапии на практике.

Принципы декомпенсации и возврата активности хориоидальной неоваскуляризации

Определение роли эндотелиального фактора роста новообразованных сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) в качестве основного в развитии хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) обусловило проведение исследований с последующим внедрением в клиническую практику препаратов, блокирующих VEGF, а также послужило стимулом для более глубокого изучения каскадов патологических процессов, лежащих в основе нВМД [6]. Особенности течения данного заболевания диктуют необходимость не только раннего начала его лечения с трех ежемесячных загрузочных инъекций, но и регулярности проводимых ИВИ анти-VEGF-препаратов в дальнейшем из-за наличия закономерных периодов возврата активности патологического процесса [9, 10].

Анти-VEGF-препараты демонстрируют различную продолжительность ингибирования внутриглазного VEGF, которая определяется свойствами препарата и характеристиками заболевания [11—13]. Динамика морфологических и функциональных параметров ретинальной ткани при декомпенсации и возврате активности ХНВ определяет необходимость в определении межинъекционных интервалов (МИ) в каждом конкретном случае [14, 15]. Так, начальный этап декомпенсации включает увеличение выработки цитокинов, вовлеченных в патологический процесс (в том числе факторов VEGF; рис. 1) [6, 11, 16]. Важно понимать, что на этом этапе у пациента могут отсутствовать морфофункциональные изменения центрального отдела сетчатки и, как следствие, симптоматика. Основной возможностью верификации патологического процесса на данной стадии является лабораторная диагностика с определением молекулярных маркеров патологического процесса. При этом главными ограничениями являются инвазивность таких подходов и их отсутствие в широкой повседневной диагностике [11, 16]. Современные неинвазивные диагностические подходы могут быть реализованы лишь при прогрессировании процесса, в результате чего возникает изменение морфологии макулярной зоны, связанной с патологической неоваскуляризацией, ростом неполноценных новообразованных сосудов, разрушением гематоретинального барьера, появлением очагов просачивания [17]. Патологическая картина может быть верифицирована при использовании методов оптической когерентной томографии (ОКТ) с функцией ангиографии (ОКТА) [18]. В-сканы ОКТ демонстрируют патологические изменения сетчатки на стадии появления макулярного отека и развития ХНВ. Несмотря на выраженность изменений морфологии ретинальной ткани, функциональный аспект декомпенсируется в последнюю очередь [10]. Именно поэтому при первичном обращении пациента, когда он сам отмечает ухудшение зрения, патологические изменения на сетчатке значительно выражены и вопрос неотложного начала терапии с загрузочных инъекций не вызывает сомнений [10, 19, 20]. Аналогичные рекомендации по поводу целесообразности проведения повторного курса ежемесячных загрузочных ИВИ существуют и в отношении пациентов с выраженной декомпенсацией, произошедшей вследствие прекращения терапии или на фоне режима PRN (от лат. pro re nata — по мере необходимости) [19].

Рис. 1. Схематичное представление этапности развития патологического процесса и декомпенсации при нВМД, а также возможный подход для проактивного проведения анти-VEGF-терапии.

На основании этих данных возникает закономерный вопрос: на что следует ориентироваться при проведении терапии? Пристальное внимание офтальмологического сообщества к применяемым подходам к анти-VEGF-терапии позволило сформулировать принципы терапии, в основу которых на данный момент заложены не функциональные параметры сетчатки, а изменение морфологии [10, 19]. Анти-VEGF-терапия должна проводиться на основании данных ОКТ и ОКТА как наиболее ранних методов выявления маркеров активности заболевания [17, 20, 21]. Несомненно, если бы существовал простой неинвазивный способ измерения концентрации внутриглазного VEGF, то этот параметр был бы ключевым и позволил бы проводить еще более точную диагностику. В некоторых случаях наличие активности ХНВ сопровождается отсутствием изменения остроты зрения (ОЗ), что может быть обусловлено сохранностью фовеолярного участка или ранним этапом декомпенсации [22]. Однако инъекция все равно должна быть проведена, так как данный период является «окном эффективной терапии» [10]. На этом этапе важным моментом является работа с пациентом в плане его осведомленности, направленная на понимание важности проведения своевременной терапии даже при сохраненных функциональных параметрах [10, 23].

Как уже отмечалось, пациенты с нВМД демонстрируют наличие индивидуальных, но закономерных периодов, после которых происходит возврат активности ХНВ [14]. Именно такой факт обусловливает оправданность подхода регулярного проактивного проведения инъекций, предупреждающего развитие декомпенсации любой степени выраженности, что находит свое отражение в одном из ключевых принципов анти-VEGF-терапии, в котором сформулирована цель проводимого лечения нВМД: «Стремитесь к достижению максимальной остроты зрения и ее поддержанию у всех пациентов с такими хроническим заболеванием сетчатки» [10].

Первичные конечные точки исследований как цель анти-VEGF-терапии

Эволюция режимов дозирования анти-VEGF-препаратов, накопление научных данных и развитие диагностических возможностей привели к переоценке определяемых параметров сетчатки как критериев для назначения инъекций анти-VEGF-препаратов и определения прогноза лечения [24]. Наибольший интерес представляют произошедший переход от количественного анализа ОКТ-изображений к качественному и смена парадигмы в отношении жидкости как маркера активности заболевания. Если на заре анти-VEGF-терапии количественный параметр толщины центральной зоны сетчатки (ТЦЗС) выступал в качестве основного для назначения инъекций и оценки эффективности проводимого лечения, то на текущий момент углубленный качественный анализ изображений расширяет наши представления о патологических процессах, происходящих в сетчатке [21, 22]. Под качественным анализом понимаются определение всех морфологических ОКТ-маркеров и дифференцированная трактовка их влияния на различные стороны терапевтического континуума [24].

Среди наиболее часто фигурирующих в научной литературе биомаркеров можно выделить следующие: тип ХНВ и ее размер, жидкость и ее локализация в сетчатке, кисты и их природа (дегенеративные или экссудативные), эллипсоидная зона, гиперрефлективные точки, тубуляции, субретинальный гиперрефлективный материал, макулярная атрофия, отслойка пигментного эпителия сетчатки и ее характер, особенности витреомакулярного интерфейса [22]. Бесспорным является тот факт, что патологические процессы в сетчатке, проявляющиеся в виде тех или иных ОКТ-маркеров, будут определяющими в отношении исходов проводимого лечения. Таким образом, тщательная диагностика и определение данных признаков позволяют корректировать ожидания и формировать прогноз проводимого лечения. Перечисленные выше признаки также дают возможность корректировать терапевтическую тактику и подстраивать реализуемый режим дозирования анти-VEGF- препаратов под нужды каждого конкретного пациента [19, 22, 25].

С появлением томографов для ОКТ в клинической практике одним из первых определяемых с их помощью маркеров стала ТЦЗС. Этот факт был обусловлен техническими ограничениями аппаратов того времени, а также простотой и стандартизованностью измерения данного ОКТ-параметра [24]. Однако во множестве исследований последних лет наглядно продемонстрированы ограничения прогностических возможностей параметра ТЦЗС и тот факт, что его определение не может считаться достаточным ни для оценки морфологических проявлений ВМД, ни для контроля проводимого лечения. Дело в том, что ТЦЗС не учитывает характер изменений в различных компартментах сетчатки, а оценивает их все вместе, что снижает чувствительность и специфичность этого параметра [22, 24]. Этот факт обусловливает нелинейную связь ТЦЗС с функциональными параметрами и ОЗ. Сниженная ОЗ может потенциально определяться в обоих случаях как у пациентов с утолщенной сетчаткой, так и при нормальных значениях ТЦЗС. Таким образом, возрастает значимость маркеров, характеризующих морфологические изменения, релевантные для ОЗ, исходов лечения и применяемых режимов дозирования [22, 26].

Достижение максимальной ОЗ и ее поддержание являются главной целью анти-VEGF-терапии [10]. При этом стремление добиться лучших функциональных результатов за счет максимального высушивания сетчатки и достижения наименьшего значения ТЦЗС не всегда приводит к ожидаемым исходам [27, 28]. Это связано с тем, что интраретинальная жидкость характеризуется отрицательным влиянием на зрительные функции, а наличие субретинальной жидкости может обусловливать позитивный прогноз [22, 29, 30]. При этом наличие и интра-, и субретинальной жидкости одинаково увеличивает параметр ТЦЗС, хотя их эффект в отношении ОЗ может быть разнонаправленным. Этот факт послужил толчком к формированию дифференцированного подхода к интерпретации параметра жидкости в сетчатке и оценке ее динамики на фоне проводимой терапии в зависимости от расположения на различных уровнях [19, 22, 25].

Таким образом, данный аспект в диагностической интерпретации экссудативных биомаркеров определяет необходимость индивидуализации подходов к реализации анти-VEGF-терапии. Если в рекомендациях 2014 г. полное «высушивание» сетчатки у пациентов с нВМД считалось неотъемлемым критерием эффективности терапии, проводимой в режиме PRN, то на текущий момент пересмотру подверглись как рекомендуемые режимы дозирования, так и оправданность использования данного показателя для оценки анатомической эффективности [19, 21, 25]. Так, в недавно опубликованных зарубежных рекомендациях экспертов и обществ офтальмологов предпочтение отдается режиму treat-and-extend (T&E), а наличие персистирующей субретинальной жидкости не является показателем недостаточной эффективности терапии, и при наличии исключительно жидкости данной локализации увеличение интервала между ИВИ также возможно. В случае персистенции субретинальной жидкости только увеличение ее количества может считаться клинически значимым и служить критерием для уменьшения МИ [19, 25].

При всей важности тщательного анализа анатомических параметров они являются лишь инструментом для достижения цели проводимого лечения — улучшения и сохранения функции зрения [10, 22]. Таким образом, целевым показателем эффективности любой терапии в офтальмологии является ОЗ, ее актуальность обосновывается дизайном РКИ и исследований РКП, в которых функциональные параметры чаще всего выступают в качестве основных переменных интереса — первичных конечных точек [31, 32]. Что такое первичная конечная точка? Это параметр, являющийся клинически значимым исходом терапевтического вмешательства, его целью, которую можно измерить [31]. Первичные конечные точки в РКИ и исследованиях РКП должны соответствовать следующим критериям [31, 33]:

— иметь прямое клиническое значение (отражать самочувствие пациентов, качество жизни, какую-либо функцию и т.д.);

— быть чувствительными к лечебному эффекту/исходам;

— подлежать измерению и правильной интерпретации.

Оценка функциональных исходов в клинических офтальмологических исследованиях, будучи первичной конечной точкой, может быть представлена по-разному: как среднее изменение ОЗ, доля пациентов с определенной прибавкой ОЗ (к примеру, доля пациентов с прибавкой ОЗ 15 букв и более), дихотомические данные в процентном соотношении в определенный момент времени (к примеру, доля пациентов с ОЗ 20/40 и более), площадь под кривой изменения ОЗ (area under curve, AUC) за определенный период времени или время до наступления события (time-to-event, кумулятивная вероятность события к определенному моменту) [32]. При этом основной смысл остается неизменным: функция органа зрения является первичной целевой переменной интереса в лечении заболеваний сетчатки [34, 35].

Таким образом, в качестве первичных конечных точек чаще всего оценивают клинически значимые исходы [31, 33, 36]. Анатомические параметры в офтальмологических исследованиях оцениваются в основном в качестве вторичных конечных точек, за исключением, к примеру, ряда РКИ по географической атрофии, исследований, нацеленных на изучение безопасности препарата и т.д. Это происходит из-за того, что на данный момент не существует анатомических параметров, которые обладали бы достаточно высокой чувствительностью, чтобы претендовать на использование в качестве первичной конечной точки (для оценки или сравнения эффективности терапевтического подхода) [26, 34]. В ряде случаев возможна оценка параметров, которые напрямую связаны в данном случае с ОЗ в качестве суррогатной конечной точки. Суррогатная конечная точка — это косвенный критерий, который, по сути, не является желаемым, но при этом он напрямую обусловливает клинически значимые исходы. В РКИ следует использовать лишь те суррогатные конечные точки, которые являются надежным маркером клинически важных терапевтических исходов. В частности, Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (Food and Drug Administration, FDA) одобрило оценку параметра изменения площади географической атрофии при сухой ВМД в качестве суррогатной конечной точки, поскольку данный параметр напрямую влияет/коррелирует с клинически важным исходом — ОЗ [33].

Таким образом, несмотря на прицельный анализ данных ОКТ, измерение ТЦЗС не является основным параметром при оценке/сравнении эффективности анти-VEGF-препаратов в РКИ [34]. Это связано с тем, что положительная динамика параметра ТЦЗС на фоне терапии не всегда сопровождается улучшением ОЗ [22]. Post-hoc анализ результатов исследования EXCITE [Efficacy and Safety of Ranibizumab in Patients with Subfoveal Choroidal Neovascularization (CNV) Secondary to Age-related Macular Degeneration] продемонстрировал, что ОЗ и ТЦЗС коррелировали лишь на исходном уровне, теряя значимую связь уже на 3, 6, 9 и 12-м месяцах терапии [37]. Наряду с этим именно анатомические параметры как наиболее ранние маркеры декомпенсации должны лежать в основе принятия решения о проведении инъекций в рамках реализуемого режима дозирования, согласно принципам возврата активности ХНВ. Этот факт определяет важность дифференцированной оценки каждого из известных ОКТ-маркеров с его предполагаемым эффектом в отношении зрительных функций для индивидуального определения МИ [22, 25, 27].

Вопросы комплаентности пациентов с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией

Насколько оцениваемые в РКИ первичные конечные точки, характеризующие ОЗ, актуальны для пациентов? Для ответа на данный вопрос необходимо понять степень влияния снижения зрительных функций на качество жизни пациентов с ВМД, которая зачастую может недооцениваться. Прогрессирующая потеря центрального зрения при ВМД и ее влияние на качество жизни сопоставимы с отмечаемыми при таких серьезных системных заболеваниях, как ишемическая болезнь сердца, онкологические заболевания и инсульт (рис. 2) [38].

Рис. 2. Влияние наличия ВМД на качество жизни (представлено в виде индекса полезности) по сравнению с рядом других заболеваний; ОЗ у пациентов с ВМД оценивалась на лучше видящем глазу (адаптировано из [38]).

ИМ — инфаркт миокарда, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ХСН — хроническая сердечная недостаточность.

При ОЗ лучше видящего глаза менее 5 букв у пациента с ВМД его качество жизни сравнимо с таковым тяжело больного человека [38]. Именно поэтому действия доктора и пациента должны быть направлены на повышение результативности анти-VEGF-терапии с повышением функциональных показателей, что может достигаться при суммировании таких факторов (со стороны здравоохранения), как ранняя диагностика заболевания и инициация терапии, регулярный мониторинг и проведение поддерживающей терапии, предупреждающей возврат активности ХНВ [20]. Со стороны организационных моментов важными являются поддержание диалога с пациентом, повышение его осведомленности, ориентация на результат [23, 39].

Несмотря на эволюцию подходов интравитреального введения анти-VEGF-препаратов, в настоящее время на практике все равно наблюдаются элементы стагнации терапии, формирующие глобальную проблему недолеченности. Причины такого явления кроются в снижении активности со стороны пациентов, а также в значительной экономической нагрузке [2, 40]. На сегодняшний день выделяют следующие барьеры со стороны пациентов: низкий уровень осведомленности о своем заболевании, неудовлетворенность результатами (и, следовательно, снижение мотивации), трипанофобия, экономическая, транспортная и временна́я нагрузка [23, 41]. Для преодоления низкой комплаентности в ряде исследований были выявлены различные мотивационные подходы [39]. Так, в публикации D. Bhagat и соавт. [42] было отмечено, что приверженность анти-VEGF-терапии скорее определяется ее эффективностью; пациенты могут быть готовы принять обременяющие атрибуты лечения, такие как высокая стоимость и/или частота инъекций, дабы достичь лучших исходов по зрению. При анализе основных мотивационных точек в исследовании T. Joko и соавт. [39] нацеленности пациента на результат и разговора об увеличении вероятности улучшения ОЗ с 25 до 40% на первом году было достаточно для принятия пациентом необходимости проведения большего количества ИВИ (восемь вместо трех). Проведение беседы о повышении вероятности сохранения функции зрения с 80 до 96% (всего на 16%) после 2 лет также явилось достаточной мотивационной точкой для пациентов, чтобы придерживаться активной инъекционной терапии. Таким образом, авторы публикации пришли к следующему выводу: пациенты готовы более тщательно следовать рекомендациям и придерживаться регулярности в лечении, если они ориентированы на лучший функциональный результат.

Преодолению барьеров, стоящих на пути эффективной терапии нВМД, помимо проведения открытого диалога лечащего врача с пациентами и их родственниками, может помочь прозрачность и «понятность» организации проводимого лечения [43]. Режимы дозирования анти-VEGF-препаратов широко обсуждаются в научной литературе с позиции анализа уровня достигаемого терапевтического эффекта; при этом «понятность» режима дозирования способна также повысить приверженность лечению и обусловить ту самую выраженную прибавку ОЗ, значимую для пациентов. На текущий момент режим T&E наиболее полно соответствует перечисленным критериям понятности и эффективности, при этом он также позволяет снижать экономическую нагрузку, обусловленную количеством проводимых ИВИ [19, 43, 44]. Получая терапию в режиме T&E, пациенты ощущают повышение качества жизни и стабильность функциональных параметров, что уменьшает их страх перед заболеванием/рецидивами [39].

Паттерны реализации анти-VEGF-терапии

Обсуждение подходов к проведению анти-VEGF-терапии и выбор соответствующего режима дозирования невозможны без четкого понимания их фундаментального разделения на две группы: проактивные и реактивные. Наиболее известными представителями проактивных режимов дозирования являются фиксированный (fixed regimen, FR) и T&E, а реактивных — PRN [9]. Чтобы сделать выбор в пользу реализации в клинической практике того или иного режима дозирования, необходимо оценить ключевые паттерны данных режимов на предмет их соответствия известным закономерностям течения патологического процесса, индивидуальным морфологическим особенностям поражения, а также основополагающей цели лечения [2, 10].

Режим PRN получил широкое распространение в клинической практике благодаря индивидуальному подходу к терапии и потенциалу для снижения бремени лечения [2]. Однако возможные паттерны реализации этого режима в фазу поддерживающей терапии обладают явными недостатками (рис. 3). Так, проведение ИВИ «по потребности» только в ответ на определяемую с помощью ОКТ декомпенсацию (см. рис. 3, а) может не позволить контролировать течение хронического заболевания и все равно будет запаздывать (в соответствии с этапностью возврата активности ХНВ, которую мы обсуждали в начале данной статьи) [10]. При этом ежемесячный ОКТ-мониторинг создает дополнительные нагрузки (в том числе в плане затрат) на ЛПУ и пациента, в связи с чем его часто не удается реализовать в реальной практике [2, 9]. В рамках РКП режим PRN зачастую может базироваться на функциональных критериях ретритмента, т.е. ИВИ могут проводиться только в тот момент, когда пациент сам отмечает снижение зрения и приходит на прием (см. рис. 3, б) [2]. Поскольку снижение ОЗ является финальным этапом декомпенсации, для него уже в большей степени характерны деструктивные изменения сетчатки и фоторецепторного слоя, а значит после проведения ИВИ функция органа зрения может не восстановиться до прежних значений [10, 20]. При этом еще одним негативным паттерном анти-VEGF-терапии в РКП является «непроведение» ИВИ в рамках того же визита в ЛПУ, на котором была установлена реактивация ХНВ, с откладыванием инъекции на следующий визит вследствие организационных причин (см. рис. 3, в) [20, 45]. Давно известно, что в случае с нВМД отмечаются стремительные темпы снижения ОЗ и счет может идти даже не на месяцы, а на дни [5]. Поэтому неудивительно, что ОЗ успевает снизиться даже за те несколько дней, которые проходят после выявления необходимости проведения ИВИ. P. Muether и соавт. [45] отметили, что снижение ОЗ, вызванное задержкой между назначением и проведением анти-VEGF-терапии, было значимо более выраженным, чем ее повышение во время последующего лечения; это указывает на необратимость изменений, произошедших в этот период времени. Таким образом, при оценке режима PRN на основании имеющихся данных о цикличности процессов декомпенсации хронического заболевания и с позиции эффективности для пациентов можно заключить, что проведение ИВИ «по потребности» не позволяет сохранять функцию органа зрения.

Рис. 3. Паттерны организации анти-VEGF-терапии в фазу поддержки (после трех ежемесячных загрузочных ИВИ), присущие режиму PRN и отрицательно влияющие на анатомо-функциональные исходы лечения.

а — классический вариант режима PRN, базирующийся на обязательных ежемесячных визитах пациента в клинику для ОКТ-мониторинга независимо от изменения ОЗ; инъекции проводятся после реактивации ХНВ и определения соответствующих маркеров активности на ОКТ; б — вариант режима PRN, в рамках которого пациент приходит в клинику после того, как сам отметит ухудшение зрения; в — вариант организации анти-VEGF-терапии в рамках режима PRN, при котором пациент приходит в клинику после того, как сам отметит ухудшение функции; однако во время данного визита устанавливается факт декомпенсации и назначается (но не проводится) ИВИ.

Из проактивных режимов дозирования на текущий момент наибольший интерес для научно-медицинского сообщества представляет T&E [9]. Данный режим дозирования предпочтителен для анти-VEGF-терапии нВМД вследствие того, что он не только позволяет сохранять достигнутые анатомо-функциональные результаты, но и обладает потенциалом к снижению инъекционной нагрузки [44, 46]. В основе режима T&E лежат три ежемесячные загрузочные ИВИ, нацеленные на максимизацию терапевтического эффекта, с последующим пошаговым увеличением МИ для определения максимального терапевтического окна/интервала между инъекциями [9, 46]. Так, в исследовании ALTAIR (Japanese Treat and Extend Study of Aflibercept in Neovascular Age-related Macular Degeneration) был продемонстрирован максимальный изученный на текущий момент интервал между ИВИ для афлиберцепта — 16 нед. По итогу 2 лет РКИ ALTAIR продемонстрировало возможность увеличения интервала между ИВИ афлиберцепта до 16 нед у 41,5 и 46,3% пациентов в группах с шагом увеличения интервала на 2 и 4 нед соответственно (рис. 4). При этом интервала между инъекциями в 12 нед и больше удалось достичь в 56,9 и 60,2% случаев в соответствующих группах. На любом из этапов реализации режима T&E увеличение интервала может быть остановлено или МИ может быть уменьшен в зависимости от потребностей пациента и критериев активности нВМД, что обусловливает персонализированность такого подхода [15]. Режим T&E афлиберцепта в данном РКИ, а также во многих других исследованиях РКП продемонстрировал стабильность анатомо-функциональных параметров, что согласуется с фундаментальным принципом анти-VEGF-терапии, заключающемся в достижении максимальной ОЗ и ее поддержании [10, 15, 47, 48]. Стабильность определяемых показателей в фазу поддерживающей терапии обусловлена проактивностью проведения ИВИ во время каждого визита пациента в клинику и недопущением декомпенсации (см. рис. 4) [9, 46].

Рис. 4. Паттерны организации анти-VEGF-терапии в режиме T&E для препарата афлиберцепт, реализованные в исследовании ALTAIR.

На этой схеме указаны варианты увеличения МИ до максимально изученного (16 нед). На практике интервалы также могут быть сохранены или уменьшены на основании критериев активности заболевания индивидуально у каждого пациента.

Высокая инъекционная нагрузка также является одним из ключевых барьеров для эффективного проведения анти-VEGF-терапии [23]. Применение режима PRN в реальной практике отчасти обусловлено желанием уменьшить число проводимых ИВИ, однако этой цели удается достигнуть не всегда, при этом нерегулярность (реактивность) проводимого лечения негативно сказывается на функциональных исходах терапии [9, 49]. В рамках post-hoc анализа исследования PERSEUS нерегулярное (PRN) проведение даже большого количества ИВИ афлиберцепта (≥7 в год) не позволило достичь стабильных высоких функциональных результатов (+2,5 против +6,1 буквы ETDRS; p=0,0514) и при этом характеризовалось значимо большим количеством проведенных инъекций (8,1 против 7,5; p=0,0001) в сравнении с группой пациентов, получавших лечение регулярно в течение 1 года [49].

Применение подхода T&E позволяет снижать инъекционную нагрузку без компрометирования зрительных функций [9, 46]. По данным недавно опубликованного сетевого метаанализа РКИ, афлиберцепт, применяемый в режиме T&E, продемонстрировал преимущество по сравнению с ранибизумабом T&E в плане снижения бремени лечения. Терапия афлиберцептом в режиме T&E характеризовалась значимо меньшим, по сравнению с ранибизумабом, количеством требуемых инъекций: разница в числе проведенных ИВИ за 2 года составила в среднем примерно 6 инъекций [50].

Снижение суммарного количества проводимых ИВИ является следствием увеличения интервалов между инъекциями. Проактивная составляющая T&E позволяет осуществлять пошаговое увеличение интервалов между ИВИ до максимально возможного, в отличие от режима PRN [9, 46]. В случае с последним оценивать и сравнивать величину МИ некорректно, потому что паттерны реализации данного режима на практике (см. рис. 3) не позволяют добиться контроля заболевания, в результате чего ИВИ проводятся с высокой степенью вариабельности; дисперсия значений величин интервалов в режиме PRN может быть существенна даже в случае одного пациента, так как эпизоды декомпенсации могут требовать более частого проведения ИВИ, в том числе и повторного курса ежемесячных загрузочных инъекций [19, 49].

С целью снижения социально-экономической нагрузки помимо внедрения подходов, позволяющих уменьшать число ИВИ, также широко обсуждается вопрос о возможности прекращения проведения инъекций у пациентов с неактивной ХНВ. Высокая вероятность декомпенсации после прекращения регулярной анти-VEGF-терапии и необратимость последующих анатомо-функциональных изменений определяют неоднозначность подобного решения даже у пациентов со стабильной сетчаткой [19, 20, 51].

Возврат активности ХНВ в течение первого года после прекращения терапии, по данным исследования V. Nguyen и соавт. [52], наблюдался в 41% случаев, а в исследовании S. Adrean и соавт. [53] — у 54,8% пациентов. При этом доля пациентов с реактивацией патологического процесса, по данным A. Vaze соавт. [54], может достигать 91% в течение 18 мес. Анализ случаев декомпенсации вследствие остановки терапии, проведенный T. Wakazono и соавт. [55], показал, что в 55,4% случаев активность ХНВ выявлялась уже в первые 5 мес, а в 44,6% — в последующие 9 мес после последней ИВИ, несмотря на длительный предшествующий период ремиссии на фоне проактивного лечения. Из описанного наблюдения авторы делают вывод о том, что проведение ИВИ с большими интервалами было бы более подходящей тактикой у этих пациентов.

В настоящий момент в научно-медицинском сообществе также обсуждается стратегия терапии, получившая название «T&E-stop» [19, 53]. По сути, это подход, в рамках которого допускается осуществление попытки прекращения терапии у пациентов, получивших две-три ИВИ с максимальным МИ, равным 16 нед, в рамках стандартного режима T&E без признаков активности. Однако даже в таком случае решение о прекращении терапии представляется спорным и должно быть согласовано с пациентом исходя из имеющихся рисков [19].

Следует предупредить, что, хотя режим T&E-stop и базируется на проактивном режиме дозирования, он при этом все равно не соответствует фундаментальным принципам анти-VEGF-терапии, подразумевающим нацеленность не столько на лечение активной ХНВ, сколько на предотвращение развития декомпенсации в принципе [19, 20]. Таким образом, вследствие того что название «T&E-stop» может вводить практикующих специалистов в заблуждение, ряд авторов предложили термин «T&E-continue» [51]. Такое название демонстрирует отсутствие возможности полного прекращения терапии, что определяется хронизацией формирования ХНВ, а следовательно, необходимостью постоянного наблюдения за пациентами этой категории [19, 51].

В заключение хотелось бы подчеркнуть, что на первом месте при проводимой антиангиогенной терапии нВМД всегда должен находиться пациент. Согласно имеющейся доказательной базе, анти-VEGF-терапия с нацеленностью на максимальное улучшение и поддержание качества жизни пациента, а не бессистемное проведение ограниченного количества инъекций, должна считаться стандартом лечения этой патологии сетчатки. При этом, несмотря на разработку новых методов лечения и препаратов, а также эволюцию режимов дозирования, остается большое количество факторов, напрямую или опосредованно влияющих на эффективность терапии, что требует поиска решений со стороны практикующих врачей и организаторов здравоохранения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Р.Ф.

Сбор и обработка материала: Р.Ф., В.В., А.С., Е.Ш.

Написание текста: Р.Ф., А.С., Е.Ш.

Редактирование: Р.Ф., В.В.

Конфликт интересов: опубликовано при поддержке АО «БАЙЕР»; В.Ю. Воропаев является сотрудником АО «БАЙЕР».

Conflict of interests: published with the support of BAYER JSC; V.Yu. Voropaev is an employee of BAYER JSC.