Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) является основной причиной необратимой слепоты во всем мире, и, согласно прогнозам, к 2040 г. количество больных возрастет до 112 млн [1]. Процесс нейродегенерации при ПОУГ распространяется за пределы сетчатки и зрительного нерва по зрительному пути [2]. Известно, что окислительный стресс (ОС) в патогенезе ПОУГ запускает такие механизмы как воспаление [3], апоптоз [4], эксайтотоксичность [5], сосудистые нарушения [6] и глиальную дисфункцию [7]. Влияние данных факторов является причиной неуклонного прогрессирования ПОУГ, наблюдаемого даже при эффективном контроле уровня внутриглазного давления (ВГД) с помощью гипотензивных средств [8, 9]. В современной концепции развития ОС при ПОУГ ведущая роль отводится процессам ишемии—реперфузии, как основным причинам образования активных форм кислорода (АФК). Повышение уровня ВГД провоцирует спазм ретинальных кровеносных сосудов, приводя к нарушению кровообращения сетчатки. Последующая естественная реперфузия также способствует развитию ОС. Возобновление подачи кислорода в ткани сопровождается более высокой концентрацией АФК, что вызывает образование свободных радикалов и массивное повреждение клеточных структур [3, 10].

ОС является результатом дисбаланса между образованием АФК/активных форм азота (АФА) и противодействующей активностью антиоксидантной защиты [11]. Результаты крупных исследований последних трех десятилетий пролили свет на механизмы, с помощью которых ОС, дисбаланс в окислительно-восстановительном статусе прооксидантных/антиоксидантных клеточных реакций может вызывать повреждение клеток путем перекисного окисления липидов, белков, углеводов, нуклеиновых кислот и оснований. Однако достаточного количества сведений о сигнальных путях, регулируемых АФК, пока нет. Существуют как эндогенные, так и экзогенные источники АФК. В дополнение к АФК, АФА могут также вызывать повреждение и апоптоз клеток [12]. АФА синтезируются из оксида азота путем взаимодействия с супероксидным анионом, продуцируя пероксинитрит и другие высокореактивные молекулы. При изучении действия нитрозативных соединений при глаукоме показано, что на ранних стадиях глаукомы имеется гиперсекреция оксида азота и накопление его метаболитов (нитрит-иона) в водянистой влаге [13]. При биохимическом анализе водянистой влаги у пациентов после трабекулэктомии по поводу прогрессирующей ПОУГ выявлено существенное повышение уровня АФА и малонилальдегида (МДА), а также снижение общего антиоксидантного статуса по сравнению с пациентами после лечения неосложненной факоэмульсификации катаракты, что позволяет судить об информативности данных маркеров в диагностике глаукомы. V. Zanón-Moreno и соавторы провели анализ водянистой влаги пациентов с ПОУГ и сравнительной группы лиц с катарактой, выявив значительно повышенную концентрацию оксида азота у пациентов с глаукомой [14]. Аналогичные результаты получили Ю.Ю. Опенкова и соавторы выявив увеличение уровня оксида азота и его метаболитов в сыворотке крови и слезной жидкости пациентов с ПОУГ [15]. A. Luthra и соавторы пришли к выводу, что нитротирозин может считаться маркером пероксинитрит-опосредованного окислительного повреждения при глаукоме [16]. Эти данные подтверждают, что на определенных стадиях заболевания метаболиты оксида азота могут быть биомаркерами глаукомного процесса.

Кроме того, указанные эндогенные процессы могут усугубляться взаимодействием с различными экзогенными факторами, такими как ультрафиолетовое излучение, никотин, токсичные субстанции и поллютанты [17]. Белки, уровень которых повышен в водянистой влаге в результате данных процессов, являются биомаркерами повреждения трабекулярной сети [12]. Их диффузия от переднего к заднему сегменту глаза может иметь решающее значение в каскаде событий, запускающих апоптоз во внутренних слоях сетчатки. Установлено, что протеомика водянистой влаги значительно изменяется при ПОУГ в результате вызванного окислительным стрессом повреждения трабекулярной сети [18].

МДА является наиболее изученным продуктом перекисного окисления липидов у человека и животных. Многие исследования показали значительно более высокие уровни МДА у пациентов с глаукомой по сравнению с таковыми в группе контроля. C. Benoist d’Azy и соавторы провели метаанализ, сообщающий о более высоких уровнях МДА в сыворотке крови и водянистой влаге у пациентов с ПОУГ [19]. C. Nucci и соавторы [20] и D. Chang и соавт. [21] также обнаружили повышенные уровни МДА в сыворотке и/или водянистой влаге у пациентов с ПОУГ по сравнению с показателями пациентов контрольной группы. Рядом исследователей доложено о наличии более высокой концентрации МДА в водянистой влаге у пациентов с глаукомой, чем у пациентов, оперированных по поводу катаракты [22, 23].

Среди других АФК, выявленных в глаукомных глазах, выделены токсичный альдегид 4-гидроксиноненал (4-HNE) и 8-гидрокси-2’-дезоксигуанозин (8-оксо-dG). 4-HNE играет ключевую роль в клеточной сигнальной трансдукции. 8-оксо-dG является одной из наиболее распространенных форм свободнорадикального повреждения как ядерной, так и митохондриальной ДНК, широко используется в качестве биомаркера ОС в диагностике ряда патологий. Относительно роли этих метаболитов при глаукоме, P. Malone и соавторы изучали влияние 4-HNE на жизнеспособность культур астроцитов диска зрительного нерва человека, заключив, что 4-HNE является нейротоксичным, и астроциты могут противодействовать этим эффектам, защищая диск зрительного нерва от глаукоматозного повреждения [24]. D. Chang и соавт. оценивали сывороточную концентрацию 4-HNE у пациентов с ПОУГ, в результате выявив заметно более высокий уровень в образцах больных с глаукомой по сравнению со здоровыми людьми [21]. Концентрация 8-оксо-dG увеличивается с возрастом в различных тканях млекопитающих [25]. Результаты недавних исследований показали значительно более высокие уровни 8-OHdG у пациентов с ПОУГ по сравнению с контролем [26, 27].

В поисках новых стратегий терапии ПОУГ, направленных на усиление антиоксидантной защиты структур глаза, рядом исследователей обнаружено, что некоторые препараты, используемые в местной гипотензивной терапии ПОУГ, оказывает протективное действие на ДНК митохондрий клеток трабекулярного эндотелия. В частности, такими свойствами обладают аналоги простагландина, а также фиксированные комбинации препаратов, содержащие ингибиторы карбоангидразы [28, 29]. Выдвинуто предположение о том, что антиоксидантные нутрицевтики с витаминами и микроэлементами могут быть ценным дополнением в терапии глаукомы [30]. В научной литературе оценена эффективность различных антиоксидантов для перорального приема при глаукоме, однако данные суммарного анализа экспериментов и клинических исследований весьма противоречивы.

Антиоксидантное «семейство» включает в себя ряд ферментов (например, супероксиддисмутазу, каталазу, пероксидазу и тиоредоксины) и экзогенные соединения (витамины и витаминоподобные антиоксидантные соединения, такие как полифенолы, олигоэлементы и т.д.), которые выполняют репаративные и адаптивные функции. Эти вещества равномерно распределены в живом организме, как на внеклеточном, так и на внутриклеточном уровне [31]. Во внеклеточном компартменте и, в частности, в плазме крови, все соединения, потенциально способные противодействовать свободнорадикальному повреждению, составляют антиоксидантный барьер плазмы. Этот барьер состоит из белков плазмы (альбумин), билирубина, мочевой кислоты, холестерина и экзогенных, диетических или фармакологических антиоксидантов (аскорбат, токоферол, полифенолы и т.д.). Внутриклеточная система антиоксидантной защиты распределена на несколько уровней. Поскольку большинство свободных радикалов образуются в липидном слое, липофильные антиоксиданты (т.е. убихинол, витамин Е и бета-каротин) составляют первую линию защиты от АФК; вторая линия включает в себя водорастворимый витамин С, несколько витаминов группы В и прочее [32].

Учитывая ключевую роль ОС в повреждении ганглиозных клеток сетчатки (ГКС), предложено использование ряда витаминов в терапии глаукомы в качестве потенциальных нейропротекторных агентов. Когда нейрональные клетки подвергаются апоптозу, вторичному по отношению к ишемии и реперфузии, они выделяют глутамат, кальций, оксид азота и свободные радикалы во внеклеточную среду. Накопление этих соединений вызывает токсическую дегенерацию близлежащих здоровых тканей [13]. ОС оказывает повреждающее действие через хроническое нарушение ауторегуляции глазного кровотока, что приводит к апоптозу ГКС при глаукомной оптической нейропатии. Следовательно, антиоксидантная терапия может способствовать улучшению ретинальной микроциркуляции, оказывая нейропротективное действие за счет поддержания оксигенации и увеличения выведения токсичных побочных продуктов [10].

Несмотря на повышенный исследовательский интерес к данной проблеме, вопрос связи между уровнем некоторых витаминов в сыворотке крови и распространенностью глаукомы у людей остается спорным.

В 2003 г. масштабное исследование «Nurses’ Health Study and Health Professionals Follow-up Study» не выявило выраженной связи между риском ПОУГ и потреблением витамина С, витамина Е и витамина А [33]. Аналогично недавний метаанализ, проведенный J. Li и соавторы, показал, что риск развития глаукомы нормального давления (ГНД) не связан с уровнем витаминов В6, В12 или фолиевой кислоты в сыворотке крови [34]. При ГНД причиной ОС является сосудистая дисрегуляция, которая приводит к нестабильному кровотоку и эпизодам ишемии—реперфузии. Уровень венозного давления в ретинальных сосудах в среднем выше, чем при глаукоме с высоким уровнем ВГД, чаще обнаруживаются штрихообразные кровоизлияния, а также наиболее выражены процессы активации астроцитов сетчатки и ОС [35, 36].

Другой метаанализ, выполненный этой же группой исследователей, выявил отсутствие связи между уровнем витаминов B6, B12 или витамина D в сыворотке крови и различными типами глаукомы [37]. Напротив, Роттердамское проспективное когортное исследование с участием 3500 пациентов с глаукомой показало связь между низким потреблением антиоксидантных веществ, включая эквиваленты ретинола и витамин B1, и более высоким риском ПОУГ [38]. K. Yuki и соавторы исследовали показатели витаминов A, C, E, фолиевой кислоты в сыворотке крови японских пациентов с ГНД по сравнению с пациентами контрольной группы. В результате обнаружены более низкие сывороточные уровни витамина C у пациентов с ГНД [39].

Более того, B. Turgut и соавторы сообщили, что уровень витамина B6 в плазме повышается у пациентов с ГНД и ПОУГ. И, напротив, не наблюдалось статистически значимых различий между сывороточным уровнем витамина B12 и фолиевой кислоты среди контрольных субъектов и пациентов с глаукомой. Обнаружено также, что уровень гомоцистеина в плазме повышается только у пациентов с псевдоэксфолиативной глаукомой (ПЭГ) [40]. В исследовании J. Kang и соавторы проанализирована связь между потреблением витаминов группы B (фолат, витамин В6 и витамин В12) и ПЭГ. Обнаружено, что более высокое потребление фолиевой кислоты, но не витаминов В6 и В12, связано с низким риском развития ПЭГ [33]. S. Wang и соавторы в своем исследовании, включавшем 2912 участников, выявили потенциальную связь между распространенностью глаукомы и сывороточным уровнем витаминов A, C и E. Исследователями отмечено, что дополнительное потребление витамина С связано с уменьшением вероятности возникновения и прогрессирования глаукомы [41]. J. Li и соавторы также отметили дозозависимый эффект витамина С в противодействии окислительному повреждению клеток, вызванному путем модуляции гомеостаза железа, образования внутриклеточных АФК и активации лизосомального пути аутофагии в клетках трабекулярной сети [34]. Кроме того, P. Lee и соавторы сообщили об отрицательной корреляции концентрации аскорбата натрия в водянистой влаге с уровнем ВГД, а также с увеличением оттока внутриглазной жидкости у кроликов с буфтальмом, но не обнаружили такой корреляции у пациентов с ПОУГ [42]. Витамин C in vitro стимулирует синтез гиалуроновой кислоты в трабекулярной сети глаукоматозных глаз и снижает вязкость гиалуроновой кислоты, повышая отток через трабекулу [43].

A. Goncalves и соавторы сообщили, что недостаточность витамина D связана с ПОУГ. Следует отметить, что местное введение 1α, 25-дигидроксивитамина D (3) или его аналога, 2-метилен-19-нор- (20S) -1α, 25-дигидроксивитамина D (3) (2MD), заметно снижало уровень ВГД у приматов [44]. Однако E. Krefting и соавторы доложили о том, что введение витамина D3 здоровым добровольцам с низким уровнем 25 (OH) D не влияет на ВГД [45]. В исследовании M. Ko и соавторов на животной модели обнаружено, что при дефиците витамина E в сочетании с повышенным ВГД на протяжении пяти недель увеличивается уровень продуктов перекисного окисления липидов сетчатки и значительно возрастает апоптоз ГКС. При дефиците витамина E после повышения ВГД не менялась активность супероксиддисмутазы и каталазы в сетчатке крыс [46].

Кроме того, A. Yu и соавторы продемонстрировали, что витамин Е способен противостоять изменениям, индуцированным трансформирующим фактором роста бета 2 (TGF-β2) в культивируемых клетках трабекулярной сети человека, предполагая, что увеличение антиоксидантной активности может помочь снизить частоту возникновения характерных глаукоматозных изменений трабекулярной сети [47]. Результаты недавнего исследования, проведенного P. Williams и соавторами, свидетельствуют о том, что пероральное введение витамина B3 снижает уязвимость митохондрий к дегенеративным процессам у мышей с глаукомой и предотвращает развитие глаукомы у возрастных мышей [48].

Омега-3 (ω-3) и омега-6 (ω-6) являются полиненасыщенными незаменимыми жирными кислотами (ПНЖК). Обе жирные кислоты сосредоточены в фосфолипидах клеточных мембран. ПНЖК омега-3 и омега-6 представляют особый интерес благодаря их противовоспалительным, антитромботическим, гиполипидемическим и сосудорасширяющим свойствам. Недавние исследования указывают на превентивную роль ПНЖК при нейродегенерации и психоневрологических заболеваниях. Дефицит ω-3 ПНЖК в рационе влияет на функцию сетчатки, включая активность ГКС, тогда как диета, богатая ω-3, помогает снизить уязвимость ГКС к дисфункции, вызванной стрессом из-за повышения уровня ВГД. C. Nguyen и соавторы обнаружили, что повышенное потребление омега-3 приводит к снижению уровня ВГД посредством увеличения оттока внутриглазной жидкости за счет повышения концентрации простагландинов [49]. Фактически простагландины являются метаболитами омега-3 ПНЖК и способствуют снижению уровня ВГД за счет усиления увеосклерального и трабекулярного оттока путем прямого воздействия на цилиарные мышцы и ремоделирование внеклеточного матрикса. В некоторых научных работах сообщалось, что омега-3 жирные кислоты предотвращают структурную деградацию клеток сетчатки и противодействуют активации глиальных клеток, вызванной повышением ВГД [50]. C. Nguyen и соавторы сообщили, что дефицит ω-3 в диете и повторные острые приступы глаукомы являются аддитивными факторами риска апоптоза ГКС [49]. Диета с повышенным содержанием омега-3 и пониженным содержанием омега-6 может способствовать увеличению ВГД, уменьшая синтез простагландинов F2, что приводит к снижению увеосклерального оттока [46, 49, 50].

И напротив, диета с высоким содержанием омега-6 и низким содержанием омега-3 может быть связана со снижением частоты развития ПОУГ. M. Pérez de Arcelus и соавторы в своем проспективном когортном исследовании обнаружили, что диета с высоким содержанием омега-3 и низким содержанием омега-6 связана с высокой частотой возникновения глаукомы [51]. T. Tourtas и соавторы выявили, что ω-6 ПНЖК эффективна в предотвращении опосредованного пероксидом водорода антипролиферативного эффекта, но также отмечено супрессивное действие на митохондриальную активность и пролиферацию культивируемых клеткок трабекулярной сети человека [52]. В отношении ω-3 авторы не обнаружили отрицательных эффектов, напротив, описан потенциал в сдерживании антипролиферативных эффектов, опосредованных пероксидом водорода. Тем не менее C. Schnebelen и соавторы продемонстрировали, что прием добавок с комбинацией омега-3 и омега-6 ПНЖК в течение шести месяцев показали лучший эффект, чем однокомпонентные добавки, так как данная комбинация снижала степень глиальной активации клеток, вызванной повышением ВГД у крыс [50].

Флавоноиды представляют собой большое семейство фитонутриентов, содержащихся во фруктах и овощах, а также в шоколаде и красном вине. Обнаружено, что данные соединения демонстрируют противовоспалительные и нейропротекторные эффекты, способствующие защите от окислительного стресса. В некоторых исследованиях in vivo и in vitro сообщалось об успешном использовании флавоноидов в терапии офтальмопатологии. M. Nakayama и соавторы в эксперименте на крысах исследовали нейропротективный потенциал трех типов флавоноидных соединений: никофторина, рутина и кверцетина. ГКС культивировались при трех видах стрессовых состояний: гипоксия, повышенный уровень глутамата и ОС. Во всех вышеупомянутых условиях эти соединения значительно повышали выживаемость ГКС, но никотифлорин и рутин оказались более активными, чем кверцетин [53].

Рядом исследований доказано, что ресвератрол — полифенол, содержащийся в ягодах, орехах и красном вине, может усиливать стрессоустойчивость и оказывать противовоспалительное, антиоксидантное и антиапоптотическое действие [54]. В связи с этим исследовано влияние длительного употребления ресвератрола на экспрессию маркеров воспаления, окислительного повреждения и клеточного старения в клетках трабекулярной сети, подвергшихся хроническому ОС. Использование ресвератрола способствовало снижению экспрессии маркеров старения — ассоциированной со старением бета-галактозидазы (SA-β-Gal) и липофусцина — и накоплению карбонилированных белков. Кроме того, данное соединение оказывало антиапоптотический эффект, не связанный с уменьшением пролиферации клеток. В подтверждение данных выводов, J. Lindsey и соавторы, используя модель повреждения зрительного нерва, обнаружили, что длительная терапия ресвератролом сдерживает ремоделирование и потерю дендритов ГКС [55].

Некоторыми исследователями также изучались потенциальные эффекты галлата эпигаллокатехина (EGCG) — катехина, содержащегося в больших количествах в зеленом чае. Считается, что EGCG ослабляет негативное влияние ишемии на сетчатку и предотвращает апоптоз, вызванный пероксидом водорода в культивируемых ГКС. Нейропротективная способность EGCG, по-видимому, действует через сигнальные пути оксида азота, способствуя ингибированию апоптоза и выживанию клеток. Совсем недавно J. Jin и соавторы сообщили, что биологически активные соединения в листьях зеленого чая (EGCG, теанин и кофеин) предотвращают повреждение ГКС, вызванное пероксидом водорода и ультрафиолетовым излучением [56].

Гинкго билоба (ГБ) — древний вид дерева, подобный растениям, существовавшим около 270 миллионов лет назад. Листья ГБ содержат много различных флавоноидов, включая полифенольные флавоноиды, которые, как доказано, обладают антиоксидантными свойствами, связываясь со свободными радикалами. Некоторыми исследованиями подтвержден положительный эффект ГБ в лечении глаукомы. K. Ma и соавторы обнаружили, что внутрибрюшинные инъекции экстракта ГБ, проводимые до и ежедневно после экспериментального повреждения зрительного нерва у крыс, связаны с более высокой выживаемостью ГКС [57]. Тем не менее остается неясным, как экстракт ГБ может способствовать восстановлению ГКС после повреждения зрительного нерва. Кроме того, в противопоставление предыдущим исследованиям, X. Guo и соавторы сообщили об отсутствии улучшения показателей периметрии и контрастной чувствительности у китайских пациентов с ГНД после перорального применения экстракта ГБ в течение месяца [58]. И напротив, S. Shim и соавторы утверждают, что системное введение антоцианинов черники и экстракта ГБ улучшает зрительные функции у некоторых людей с ГНД [59].

Заключение

Несмотря на то что имеется достаточно доказательств роли окислительного стресса в патогенезе различных типов глаукомы, исследования уровня витаминов в крови у пациентов с глаукомой недостаточно убедительны и не всегда коррелируют с результатами влияния диетического потребления на развитие и клиническое течение данной патологии. Глаукоматозный процесс не всегда поддается полному контролю с помощью препаратов, снижающих уровень внутриглазного давления, по этой причине существует потребность во вспомогательных способах лечения, подразумевающих адекватную нейропротекцию. Нутрицевтики могут иметь некоторый терапевтический потенциал в этом контексте, однако их применение в настоящее время ограничивается недостаточным количеством хорошо спланированных крупных клинических испытаний эффективности и безопасности. Разработка оптимальных стратегий терапии с использованием антиоксидантных средств при наличии приемлемой доказательной базы позволит снизить необходимость и, следовательно, минимизировать побочные эффекты существующих методов лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.